-
- 尹有宽主任医师 教授
-
医院:
复旦大学附属华山医院
科室:
感染病科
- 卧床休息是肝衰竭治疗的关键!
- 药物性肝硬化
- 乙型丙型肝炎、EB病毒双重感染...
- 肝硬化,时时警惕 救治一位年轻...
- 慢性乙肝防治指南(2010版)...
- 慢性乙肝患者,你会看病吗?《新...
- 乙肝父母也能孕育健康宝宝《大众...
- 如何实现“安全停药”(幻灯)
- 干扰素治疗乙肝全方位介绍(幻灯...
- 不同患者如何选择适合治疗方案(...
- 口服抗病毒药物耐药管理(幻灯)
- 抗病毒治疗和药物选择(幻灯)
- 乙肝患者心理减压指导(幻灯)
- 乙肝病毒感染者自我管理(幻灯)
- 乙肝病毒携带者母亲母乳喂养安全...
- APASL丙型肝炎管理指南解读
- 2012EASL指南解读--万...
- 2012EASL?EORTC肝...
- 《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识...
- 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型...
- 核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝路...
- 乙肝患者--要经得住诱惑 《大...
- 新书推荐-《乙肝丙肝不可怕》上...
- 终结脂肪肝--小心肝变肥肝
- 脂肪肝要内吃外补
- 脂肪肝患者更要防肠癌
- 脂肪肝患者吃菜不适合多放油
- 脂肪肝患者不得不做的7件事
- 脂肪肝的药膳食疗
- 脂肪肝的食疗保健
- 深圳市成人脂肪肝与代谢综合征的...
- 认识了解脂肪肝坚决拒绝脂肪肝
- 多吃枸杞有助于治疗脂肪肝
- 单纯运动并不适合所有脂肪肝患者
- 脂肪肝--"管住嘴"和"迈开腿...
- 对亚太地区慢性乙型肝炎(CHB...
- 头孢硫脒治疗急性细菌感染27例...
- 原因不明长期发热的病因诊断
- 慢性乙型肝炎患者对疾病和抗病毒...
- 干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗...
- 关于影响疗效和预后的机体免疫学...
- 散发性成人急性乙型肝炎的流行特...
- 肝细胞癌早期诊断与治疗对策新进...
- 肝硬化并发症研究进展
- 隐匿性乙型肝炎免疫组织化学和s...
- 应用PCR-RFLP技术检测乙...
- 拉米夫定耐药HBV毒株的RT区...
- 恩替卡韦耐药乙型肝炎病毒株的出...
- 扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝...
- 慢性乙肝患者春节须知
- 乙肝及乙肝的传播途径
- 乙肝患者的饮食
- 丙型肝炎与乙型肝炎有何异同之处...
- 西方国家慢性乙肝治疗的策略
- 丙型肝炎防治指南
- 丙肝的诊断与治疗
- 慢乙肝抗病毒治疗注意事项 (...
- 乙型肝炎治疗实话实说
- 乙肝患者诊治的注意事项
- 病毒性肝炎休息注意事项
- 长效干扰素的运用
- 防止丙肝暗下毒手
- 乙型肝炎患者的饮食原则
- 年轻、初治乙肝的治疗策略
- 认识乙肝的本质,了解免疫治疗
- 漫漫乙肝路,何处是终点?
- 慢性乙肝患者的生育问题
- 丙肝可治愈,规范治疗是关键
- 关于慢性肝炎的标准诊疗
- 丙型肝炎防治指南
- 慢性乙型肝炎防治指南
- 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南
- 慢性乙型肝炎治疗流程修订
- 肝衰竭诊疗指南
- 美国07年慢性乙型肝炎防治指南...
- 美国07年慢性乙型肝炎防治指南...
- 美国07年慢性乙型肝炎防治指南...
- 美国肝病研究协会2007年版慢...
- 美国慢性乙型肝炎病毒感染治疗规...
- 亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指...
- 亚太地区慢性乙型肝炎处理共识:...
- 优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎
- 原发性肝癌规范化诊治的专家共识
- 2009年恩替卡韦临床应用专家...
- 2009EASL慢性乙型肝炎临...
- 美国国家卫生研究院对慢性乙型肝...
- 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识
- 《慢性乙肝防治指南》(2010...
- 欧洲肝病学会2011年丙型肝炎...
- 慢性乙肝治疗的关键
- 干扰素在病毒性肝炎治疗中的地位...
- 乙肝大三阳肝功能正常需要抗病毒...
- 慢性乙肝防治指南(2010版)...
- 用基因芯片技术检测拉米夫定相关...
- 应用复方甘酸苷治疗瘀胆型肝炎3...
- 血卟淋病误诊分析一例
- 上海地区145 例慢性乙型肝炎...
- 乙肝病毒DNA (FQ?PCR...
- 医院内深部真菌感染的前瞻性调查
- 一起由屎肠球菌引起的人、猪败血...
- 苦参素胶囊治疗慢性乙型肝炎29...
- 抗乙型肝炎胎盘转移因子联合拉米...
- 聚乙二醇干扰素治疗丙型肝炎的新...
- 基于丙型肝炎病毒NS5基因序列...
- 国产注射用两性霉素B脂质体治疗...
- 肝豆状核变性并发急性溶血及暴发...
- 干扰素 一2a序贯或联合拉米夫...
- 乙肝抗病毒治疗发生耐药怎么办?...
- 单核细胞增多性李斯特菌感染临床...
- 乙型肝炎病毒再活跃复制的危险因...
- RNA干扰的抗病毒作用:阻止乙...
- HBsAg 阴性慢性肝炎患者肝...
- 聚乙二醇化干扰素仪一2a治疗慢...
- 1 6份缓症链球菌中毒性休克综...
- 丙型肝炎病毒基因分型及其临床意...
- 丙型肝炎病毒感染与糖尿病
- RNA干扰抑制丙型肝炎病毒复制...
- 乙型肝炎肝硬化门静脉高压患者诊...
- 丙型肝炎病毒耐药性的研究进展
- 乳胶凝集试验对新型隐球菌性脑膜...
- 国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药...
- 氧化苦参碱对大鼠肝星状细胞旁分...
- 乙型丙型肝炎、EB病毒双重感染...
- 替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病...
- 隐匿性乙型肝炎
- 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性...
- 原发性胆汁性肝硬化诊治教训
- 乙肝抗病毒治疗必须持之以恒
- 中国Ⅲ期临床研究结果显示替比夫...
- 提高干扰素治疗慢性乙肝的疗效
- 替比夫定??慢性乙型肝炎患者治...
- 替比夫定??慢性乙型肝炎患者治...
- 替比夫定??慢性乙型肝炎患者治...
- 丙肝的预后
- 聚乙二醇干扰素治疗丙肝疗效佳
- 亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)...
- 亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)...
- 亚太地区慢性乙型肝炎(CHB)...
- 太地区慢性乙型肝炎(CHB)治...
- 丙型肝炎更应引起重视
- 免疫控制治疗策略和追求HBsA...
- 派罗欣或佩乐能联合利巴韦林治疗...
- 如何使接受派罗欣治疗的HBeA...
- 乙肝病毒感染的育龄妇女抗病毒药...
- 隐匿性乙肝病毒感染
- 防治丙型病毒性肝炎应切实提高患...
- HBV 耐药相关变异的诊断与监...
- HBV感染孕妇相关临床难题答疑
- 肝活检:是诊断肝硬化最好标准,...
- 药物性肝硬化
- ALT峰值变化与长期预后有关
- 肝病恶化,谁之过?
- 乙肝抗病毒:选好时机和药物《大...
- 乙肝失代偿期肝硬化一例
- 派罗欣治愈HBeAg阳性慢性乙...
- 每年复查一次肝功能,肝硬化到来...
- 抗病毒耐药问答
- 原发性胆汁性肝硬化(PBC)相...
- 原发性胆汁性肝硬化(PBC)相...
- 抗病毒治疗5年,HBV DNA...
- 典型案例
- 《中国慢性乙型肝炎防治指南》发...
- 冬春季谨防戊肝
- 未婚妻“大三阳”能不能结婚 《...
- 肝炎健康热线问题答 《大众医学...
- 正视乙肝危害 认真随访治疗
- 丙型肝炎的传播与治疗
- 孕期女子勿养猫
- 乙肝父母也能孕育健康宝宝
- 地摊羊肉串带来的戊肝
- 肝病患者勿踩十大雷区
- 专家门诊 肝病驿站 乙肝抗病毒...
- 乙肝治愈标准是什么 《大众医学...
- 乙肝防治的科学目标
- 耐药变异 乙肝长期治疗的障碍
- 肝硬化饮酒与死神握手
- 得乙肝后如何保护自己和家人
- 如何保证乙肝治疗长期有效
- 乙肝患者,请从阴影中走出来
- HBsAg阳性,育龄男女好担心
- 科普问题
- 聚乙二醇干扰素干扰素的运用
- 内科医师关心的5个HCV感染问...
- 干扰素常见不良反应及其处理
- 影响丙肝治疗的因素
- 测一测,你是不是聪明的乙肝患者...
- 我国丙肝发病率高警隐匿性丙肝演...
- 熊去氧胆酸(UDCA)是治疗原...
- 实时PCR在慢性乙肝和原因不明...
- 乙肝三抗体阳性,是否有传染性?...
- 抗病毒经治慢性乙型肝炎患者的再...
- 《2009 EASL慢性乙型肝...
- 测一测,你是不是聪明的乙肝患者...
- 丙肝能够治愈用药不可间断 《...
- 我国丙肝发病率较高,警隐匿性丙...
- 疑似乙肝 实为丙肝 《大...
- 正视乙肝危害 认真随访治疗 ...
- 重视医患沟通,选对乙肝治疗策略...
- 长期肝炎原因不明-警惕隐匿性乙...
- 积极面对和治疗乙肝 构筑幸福家...
- “乙肝作弊药”骗局 《大众医学...
- 治疗乙肝别跟广告走 《大众医...
- 面对丙肝“零忐忑” 《新闻晨报...
- 2010版《慢性乙型肝炎防治指...
- 慢性乙肝患者,你会看病吗?《新...
- 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议
- 作者:尹有宽|发布时间:2013-06-21|浏览量:1508次
万谟彬 翁心华
2007年《中华传染病杂志》发布《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》[1](《专家建议》)以来,编辑部收到包括来自基层在内的各级临床医师的多方面反馈信息,其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识,为科学、合理地应用干扰素起了积极指导和帮助作用,并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。为此,《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展,复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2-引,对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改,最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。上海华山医院感染病科尹有宽
一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题
1.对干扰素作用的基本认识:慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染hbv后能在短时期内有效清除病毒,基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对hbv免疫耐受,难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化,甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前,对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物,具有增强清除doi;10.3760/ema.j.issn.1000-6680.2010.04.001
?专家建议?
病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史,干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程,积累了丰富的经验。以往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和hbeag消失率或血清学转换率较高,停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后,减少肝硬化和肝细胞癌的发生率,提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足,如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示,聚乙二醇干扰素a-2a治疗hbeag阳性患者比普通干扰素具有更高的hbeag血清学转换率[4]。聚乙二醇干扰素a一2a单药或联合拉米夫定治疗hbeag阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率,接受聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗的hbeag阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现hbsag消失或血清学转换[5-63。另一项欧洲的研究中,266例hbeag阳性患者接受聚乙二醇干扰素a一2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的hbeag阴转率相同,hbsa阴转率为7%比7%,患者的持久应答率相等[7]。这些研究结果提示,聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高,即有望在相对确定的疗程内达到hbv dna明显下降或抑制病毒的“基本”目标,更有望争取实现hbeag血清学转换的“满意”目标,甚至hbsag消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物,两种治疗方法具有互补性,如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗万方数据方法仍可有效。因此,对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者,经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗;无应答者改变治疗方法,如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此,干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法,干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择,见建议1。2.干扰素应用中的个体化治疗:我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除hbv,减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间[8]。抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等,是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同,如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等,患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同,按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此,在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要,尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比,患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂,根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同,更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗,见建议2。
3.治疗对象选择:关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证,已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素a一2a作为优先选择的药物之一。一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示,聚乙二醇干扰素a一2a治疗hbeag阳性患者48周后随访24周时,alt>5×正常值上限(uln)患者的hbeag血清学转换率达41%,hbv dna≤9.07 lg拷贝/ml患者达53%。hbeag血清学转换患者随访1年仍继续维持hbeag血清学转换者达86%,hbvdna'(1×105拷贝/ml的患者达80%l9j。聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗hbeag阴性患者48周后停药随访3年,hbsag消失者达8%[10]。hbeag血清学转换、hbsag消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点,是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象,见建议3。
4.治疗时机把握:已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者alt水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死,血清hbv dna水平比免疫耐受患者降低。根据患者alt水平来把握干扰素治疗时机非常重要。alt水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的alt水平随免疫反应状态不同,呈现“升高、下降、复常”动态变化。alt水平较高的患者免疫反应较强,alt较低患者免疫反应较弱,alt正常时免疫反应更弱。alt较高水平(如2×uln,甚至5×u『ln以上)、血清hbv dna较低水平(如1×106拷贝/ml以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如g2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为alt水平升高(2~10)×uln是干扰素治疗的适合时机,是有效和安全的。换言之,alt水平正常或轻度升高(<2×uln)患者经干扰素治疗的应答率较低;alt明显升高(>10×uln)患者免疫反应较强,治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题,也是指南中尚未重点涉及到的问题。关于alt(1~2)×uln或alt>lo×uln患者的干扰素治疗问题,见建议4。
5.基本剂量和疗程及个体化调整:我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素ct-2a治疗hbeag阳性或hbeag阴性患者的推荐剂量都是180 j上g,每周1次皮下注射,推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同,针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者个体化剂量调整时,主要根据患者对药物的耐受情况,特别是根据全身不良反应或外周血wbc总数和中性粒细胞计数、plt计数下降情况短时间下调剂量,或者适当延长注射间隔时间,包括暂停用药,同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复,再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关,对已发生应答的患者,维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素a-2a的推荐疗程是1年,这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果示,适当延长治疗时间可提高应答率;对于已发生治疗应答的患者,适当延长巩固治疗有助于提高持续应率,减少复发机会;对于部分应答患者,如hbv dna明显下降、甚至降低到检测水平之下,但hbeag不消失或未出现抗-hbe血清转换的患者,延长疗程有助于提高hbeag血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者,经过继续观察治疗后仍无应答,可在未完成1年基本疗程时,改变治疗方案,如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时,应全面综合评价,包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素a一2a的基本剂量和疗程的个体化调整,见建议5。
6.治疗过程中的监测、随访和处理:慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题,有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同,在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况,值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中hbv dna或hbeag检测的动态变化来认识和处理alt的变化等。在实施干扰素治疗前,应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估,要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测,治疗初期以监测不良反应为主,治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间,最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括alt、hbv dna、hbeag或hbsag定量或半定量检测,应特别关注动态变化。alt水平明显升高时应密切观察,基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的alt水平升高,应正确认识,要结合hbv dna水平的变化来分析,要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的alt升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗,以免影响观察疗效。一般来说,发生应答的患者最先出现hbv dna下降,同时伴有alt升高。因此hbv dna和alt是疗效监测中的重要指标,应密切监测,明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同,早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月,甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过中更加密切观察,关注hbv dna的动态变化,关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中hbv dna下降,继续治疗时又再次上升1个lg以上,应及时复查,排除检测误差者可能提示治疗失败,应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者,应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素ct-2a治疗中的监测、随访和处理,见建议6。
7.疗效预测指标及时间节点:目前已经公认,慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗,但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此,在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要,是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展,为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物,预测指标主要是治疗早期hbv dna水平变化、hbeag定量或半定量变化、hbsag定量变化。预测时间节点主要是治疗后3~6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明,治疗早期的hbv dna下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用,预测时间节点以治疗后6个月较适合,但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期hbeag或hbsag定量变化与治疗结束后持续应答的关系,但总体上来说,慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高,特别是对于持续应答的阳性预测率不够高;在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早,所以进行疗效预测时应重视hbeag或hbsag定量或半定量变化,并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测,见建议7。
8.hbeag或hbsag定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题:抗病毒治疗过程中hbeag或hbsag水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道,聚乙二醇干扰素a-2a治疗271例hbeag阳性患者48周,同时连续检测hbeag效价[paulehrlich institute units(peiu)/ml],结果显示12周或24周的hbeag效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续hbeag血清学转换发生率[1“。hbeag效价持续下降患者的持续hbeag血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的hbeag效价如仍≥100 peiu/ml,则持续hbeag血清学转换率仅为4%,24周阴性预测值为96%,超过了同期hbv dna水平大于9 lg的阴性预测值(86%)。治疗24周时患者的hbeag效价≤10 peiu/ml,有52%可获得持续hbeag
血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示,聚乙二醇干扰素a一2a或联合拉米夫定治疗hbeag阳性患者过程中,hbsag定量变化也与治疗结束后的持续hbeag血清学转换率及hbsag消失发生率有关1-12]。治疗24周时,hbsag为1500 iu/ml的患者在结束治疗后随访1年的持续hbeag血清学转换率为51%,hbsag消失率为12%。hbeag阴性患者在抗病毒治疗过程中血清hbsag定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为,hbeag阴性患者预测hbsag消失更有临床价值,尽管hbeag阴性患者的治疗终点尚未确定,但有认为是hbsag消失。有几项临床试验观察了血清hbsag定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素a-2a治疗48例hbeng阴性患者,仅在持续病毒学应答
(svr)患者中有hbsag定量下降e133。治疗12周、24周、48周患者hbsag定量分别下降(0.84-0.5)、
(1.54-0.6)、(2.1士1.2)lg iu/ml。治疗12周和24周时血清hbsag定量分别下降0.5和1 lgiu/ml的患者有较高的svr预测率。12周阴性预测率为90%、阳性预测率为89%,24周阴性预测率为97%、阳性预测率为92%。另一项对386例hbeag阴性患者研究中,于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清hbsag定量e14]。聚乙二醇干扰素d一2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的hbsag定量明显下降,治疗结束时分别下降0.71和0.67 lg iu/ml,此时的hbsag水平对治疗结束后6个月的hbv dna小于400拷贝/ml有预测作用。治疗结束时hbsag定量小于10 iu/ml或治疗期间hbsag定量下降大于1 lg iu/ml,与治疗后随访3年的持久hbsag消失显著相关。但治疗结束时hbvdna水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示,根据不同患者在治疗过程中的hbeag效价或hrjsag水平变化可以预测持续应答率发生情况,并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者根据治疗期间hbeag效价或hbsag水平变化来调整治疗方案,见建议8。
9.根据治疗应答指导治疗(rgt)及联合治疗问题:根据治疗rgt是当前备受关注的热点话题,是实施优化治疗的措施之一。根据rgt原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比,在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出,对于获褥完全早期病毒学应答(complete evr)的患者治疗48周,获得部分早期病毒学应答(partial evr)的患者延长治疗至72周,无早期病毒学应答(no evr)的患者停药,改用其他治疗方法。这实质上是根据rgt调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答,并根据早期治疗应答调整治疗方案,实际上也是运用rgt的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是rgt的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用,但并没有在临床研究中得到广泛证实,也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因,其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示,聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗hbeag阳性患者52周,治疗结束时的hbeag血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此,当干扰素治疗一段时间,如24周仍无明显的hbeag或hbsag水平下降或仍无明显病毒学应答,在考虑调整治疗方案时,联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究,如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗hbeag阳性或hbeag阴性患者,未证实能提高持续应答率;聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中
断研究;聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示,可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccdna)水平,提高hbsag消失率,为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗hbeag阳性慢性乙型肝炎的研究,尚未公布相关研究结果。因此,根据rgt的原则,当干扰素治疗12周至24周,仍未获得病毒学应答或血清学指标应答,可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据rgt原则的联合治疗,见建议9。
? 10.主要不良反应及认识、预防和处理:干扰素的不良反应较常见,发生率较高。有些患者不良反应较严重,是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理,我国《指南》中有明确阐述,对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状,诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应,医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期,持续时间较短,可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理,很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血wbc(中性粒细胞)和plt减少现象,临床医师会更多关注和担忧,是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关,应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或plt的下降幅度和速度,对于plt下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍,并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高,但可能引起较严重后果,应密切关注,谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等,有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述,临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施,对于意外发生又不愿终止妊娠的患者,妊娠期间应停用干扰素,可改用拉米夫定继续抗病毒治疗[15]。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,见建议10。
二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议
《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范,《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则,是对《指南》的细化和补充,目的是为了提高临床医师的可操作性。
建议1:对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗,对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。
建议2:在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案,根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等,在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程,必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。
建议3:在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、alt水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等,应优先推荐干扰素治疗,对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。
建议4:关于alt为(1~2)×uln或alt>10×uln的患者考虑干扰素治疗时,①对于反复出现轻度alt水平升高[(1~2)×uln]或alt正常的患者,如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、hbeag阴性、b型超声或ct检查提示肝脏有慢性病变,建议行肝组织活检。对g2或以上患者,建议实施抗病毒治疗(包括干扰素);②对于alt水平明显升高(>10×uln)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化,同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦alt水平开始下降。或已下降至<10×uln,不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始;③对于alt水平明显升高(>10×uln)的患者考虑干扰素治疗时,应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化,必要时可考虑调整治疗方案。
建议5:关于聚乙二醇干扰素ct-2a的基本剂量和疗程及个体化调整,①治疗后患者外周血wbc总数≤1.5×109/l或中性粒细胞计数≤0.75×109/l或plt计数≤50×109/l,应下调剂量至135 gg继续治疗,并加强监测;如外周血wbc总数≤1.0x109/l或中性粒细胞计数≤o.5×109/l或plt计≤25×109/l,应暂停使用1次,1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或plt计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(g--csf)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm?csf)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患
者,至少维持巩固治疗6个月,必要时可适当延长疗程;对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗,直至达到完全应答,并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于hbv dna或hbeag定量有一定程度下降,且配合良好的患者,可以继续观察治疗1"--3个月,再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。
建议6:关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理,①治疗前作重要指标的基线水平测定,包括hbv dna定量、hbeag和hbsag定量或半定量、alt和ast、tbil和dbil、血常规等,应进行肝脏超声或ct检查,检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(tsh)、游离三碘甲状腺原氨酸(ft3)、游离甲状腺素(ft4)、甲状腺球蛋白抗体(tgab)、甲状腺过氧化物酶抗体('rpoag)3等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理),指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间,直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月,应每月1次监测alt和hbv dna,明显下降后或复常后可延长监测问隔时间,直至每3个月1次。hbeag阳性患者应同时监测hbeag和抗一hbe的定量或半定量变化,同时还可检测hbsag和抗一hbs的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3~6个月随访1次。
建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时,观察时间不宜过短,应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者hbeag或hbsag定量或半定量检测的动态变化,结合hbv dna变化,进行综合判断。
建议8:聚乙二醇干扰素治疗中,①hbeag阳性患者24周时,如hbeag效价下降至≤lopeiu/ml,继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生hbeag血清学转换,但hbeag效价仍稳定下降的患者可继延长治疗至72周;如24周时患者hbeag效价下降至10~100 peiu/ml,可继续延长治疗至72周;如24周时患者hbeag效价≥100 peiu/ml,且hbv dna≥5.0 lg拷贝/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②hbeag阳性患者治疗24周时,如hbsag定量下降至≤1500 iu/ml,继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生hbeag血清学转换的患者继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者bsag定量下降至1500~20 000 iu/ml,可继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者hbsag定量≥20 000 iu/ml,且hbv dna≥5.0 lg拷贝/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③hbeag阴性患者治疗24周时,hbsag定量下降>1 ig iu/ml,继续治疗至48周。对其中治疗48周hbsag定量仍>10 iu/ml、但hbsag定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如治疗24周患者hbsag效价下降<1 lgiu/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。
建议9:关于干扰素治疗过程中根据rgt原则联合治疗,①hbeag阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如hbeag效价≥100 peiu/ml或hbsag定量≥20 000 iu/ml,且hbv dna≥5.0 lg拷贝/ml,建议联合核苷(酸)类似物治疗。②hbeag阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如hbsag定量下降≤1 lg iu/ml,建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后,根据患者hbeag或hbsag水平的动态变化,决定是继续联合治疗,还是改用某一种单药继续治疗。如果hbv dna下降至检测水平以下,且hbeag出现血清学转换或hbsag定量接近消失,则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治
疗至72周;如果hbv dna下降至检测水平以下,但hbeag或hbsag水平下降不明显,则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。
建议10:关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,①应密切监测外周血常规变化,对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者,可适当对症处理;对症状明显患者应与精神科医师共同诊治;对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(tsh、ft3、ft4、tgabtpoab)及与甲状腺疾病相关症状。对于tsh正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于tsh正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于tsh异常患者应查明原因,及时处理。一般而言,对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,对于grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治,必要时可停止干扰素治疗。
参加研讨会和审稿的专家(按姓氏笔画为序):
万谟彬、王宇明、王贵强、王豪、韦嘉、牛俊奇、丛书英、甘建争、任红、成军、李兰娟、李用国、李军、李欣、李树臣、庄辉、刘克洲、江家骥,朱理珉、陆志檬、巫善明、张鸿飞、张树林、陈小苹、陈永平、陈新月、陈士俊、尚佳、罗邦尧、罗端德、赵伟、赵连三、侯金林、施光峰、翁心华、徐道振、贾继东、贾辅忠、高志良、唐小平、斯崇文、谢尧、谢青、窦晓光、缪晓辉、魏采
参考文献
[1]干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议组.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华传染病杂志 2007,25:577?583.
[2]european association for the study of thelivereaslclinicalpracticeguidelines,managementofchronichepatitis
b.j hepatol,2009,50:227-242.
[3]lok as。mcmahon bj.chronic hepatitis bl update 2009.hepatology,2009。50:661?662.
[4]cooksley wg,piratvisuth t。lee sd,et a1.peginterferonalpha-2a(40 kda);an advance in the treatment of hepatitisb e antigen-positive chronic hepatitis 13.j viral hepat,2003,10:298-305.
[5]lau gk,piratvisuth t。luo kx,et a1.peginterferon alfa-2a,lamivudine。and the combination for hbeag-positivechronic hepatitis b.n en91 j med,2005.352:2682-2695.
[6]mareellin p,lau gk,bonino f,et a1.peginterferon alfa-2aalone,lamivudine alone,and the two in combination inpatients with hbeag-negative chronic hepatitis b.n engl jmed,2004,351:1206-1217.
[7]janssen hl。van zonneveld m,senturk h,et a1.pegylatedinterferon alfa-2b alone or in combination with lamivudinefor hbeag-positive chronic hepatitis b:a randomised trial.lancet,2005,365 l 123?129.
[8]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志,2005,23:421-431.
e 9]lau gkk,piratvisuth t,luo kx,et a1.durability ofresponse and occurrence of late response to peginterferonalpha一2a(40kd)[pegasys]one year post-treatment inpatients with hbeag-positive chronic hepatitis b. jhepatology,2006。44(suppl 2):$23-24.
[10]marcellin p,bonino f。lau gk,et a1.sustained responseof hepatitis b e antigen-negative patients 3 years aftertreatment with peginterferon alpha一2a.gastroenterology,2009,136:2169?2179.el-e4.
[11]fried mw,piratvisuth t,hu gk,et a1.hbeag andhepatitis b virus dna as outcome predictors during therapywith peginterferon alfa-2a for hbeag-positive chronichepatitis b.hepatology,2008,47l 428?434.
[12]hu gkk,marcellin p。brunetto m,et a1.on-treatmentmonitoring of hbsag levels to predict response topeginterferon alfa-2a in patients with hbeag-positivechronic hepatitis b.j hepatol,2009,50(suppl 1):$333.
[13]moucari r,mackiewicz v,lada o,et a1.early serumhbsag drop:a strong predictor of sustained virologicalresponse to pegylated interferon alfa-2a in hbeag-negativepatients.hepatology,2009?49:1151?1157.
e14]brunetto mr。moriconi f,bonino f。et a1.hepatitis bvirus surface antigen levels:a guide tosustained response topeginterferon alfa一2a in hbeag-negative chronic hepatitis&hepatology,2009,49:1141?1150.
[15]hoofnagle jh,1300 e,liang tj,et a1.management ofhepatitis b:summary of a clinical research workshop.hepatology,2007,45:1056-1075.
(收稿日期:2010-02?20)
(本文编辑:李欣)
作者: 万谟彬, 翁心华
作者单位: 万谟彬(第二军医大学长海医院感染科,上海,200433), 翁心华(华山医院感染科)
刊名:
中华传染病杂志
英文刊名: chinese journal of infectious diseases
年,卷(期): 2010,28(4)
被引用次数: 4次
参考文献(15条)
1.brunetto mr;moriconi f;bonino f hepatitis b virus surface antigen levels,a guide to sustained
response to peginterferon alfa-2a in hbeag-negative chronic hepatitis b 2009
2.moucari r;mackiewicz v;lada o early serum hbsag drops a strong predictor of sustained virological
response to pegylated interferon alfa-2a in hbeag-negative patients 2009
3.lau gkk;piratvisuth t;luo kx durability of response and occurrence of late response to
peginterferon alpha-2a (40kd)[pegasys] one year post-treatment in patients with hbeag-positive
chronic hepatitis b 2006(suppl 2)
4.中华医学会肝病学分会;中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南[期刊论文]-中华传染病杂志 2005(6)
5.janssen hl;van zonneveld m;senturk h pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with
lamivudinefor hbeag-positive chronic hepatitis b:a randomised trial[外文期刊] 2005(9454)
6.marcellin p;lau gk;bonino f peginterferon alfa-2a alone,lamivudine alone,and the two in
combination in patients with hbeag-negative chronic hepatitis b 2004
7.lau gk;piratvisuth t;luo kx peginterferon alfa-2a,lamivudine,and the combination for hbeagpositive
chronic hepatitis b 2005
8.cooksley wg;piratvisuth t;lee sd peginterferon alpha-2a (40 kda):an advance in the treatment of
hepatitis b e antigen-positive chronic hepatitis b 2003
9.lok as;mcmahon bj chronic hepatitis b:update 2009 2009
10.european association for the study of the liver easl clinical practice guidelines;management of
chronic hepatitis b 2009
11.hoofnagle jh;doo e;liang tj management of hepatitis b:summary of a clinical research workshop[外
文期刊] 2007(4)
12.lau gkk;marcellin p;brunetto m on-treatment monitoring of hbsag levels to predict response to
peginterferon alfa-2a in patients with hbeag-positive chronic hepatitis b 2009(suppl 1)
13.fried mw;piratvisuth t;lau gk hbeag and hepatitis b virus dna as outcome predictors during
therapy with peginterferon alfa-2a for hbeag-positive chronic hepatitis b 2008
14.marcellin p;bonino f;lau gk sustained response of hepatitis b e antigen-negative patients 3 years
after treatment with peginterferon alpha-2a[外文期刊] 2009
15.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议组干扰索治疗慢性乙型肝炎专家建议 2007引证文献(4条)
1.陆志檬.谢青.张大志.庄辉.翁心华聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎研讨会纪要[期刊论文]-中华肝脏病杂志 2011(3)
2.慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识[期刊论文]-中华实验和临床感
染病杂志(电子版) 2011(2)
3.金瑞.郭新会.黄建峰.刘庄.李捍卫.王贞彪.张斌.谢玉民重组人干扰素α-1b单药及联合治疗e抗原阳性慢性乙型
肝炎的疗效[期刊论文]-中华肝脏病杂志 2011(1)
4.李兰娟.刘克洲《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》解读[期刊论文]-中华临床感染病杂志 2011(1)
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhcrbzz201004001.aspx
2007年《中华传染病杂志》发布《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》[1](《专家建议》)以来,编辑部收到包括来自基层在内的各级临床医师的多方面反馈信息,其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识,为科学、合理地应用干扰素起了积极指导和帮助作用,并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。为此,《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展,复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2-引,对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改,最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。上海华山医院感染病科尹有宽
一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题
1.对干扰素作用的基本认识:慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染hbv后能在短时期内有效清除病毒,基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对hbv免疫耐受,难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化,甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前,对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物,具有增强清除doi;10.3760/ema.j.issn.1000-6680.2010.04.001
?专家建议?
病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史,干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程,积累了丰富的经验。以往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和hbeag消失率或血清学转换率较高,停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后,减少肝硬化和肝细胞癌的发生率,提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足,如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示,聚乙二醇干扰素a-2a治疗hbeag阳性患者比普通干扰素具有更高的hbeag血清学转换率[4]。聚乙二醇干扰素a一2a单药或联合拉米夫定治疗hbeag阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率,接受聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗的hbeag阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现hbsag消失或血清学转换[5-63。另一项欧洲的研究中,266例hbeag阳性患者接受聚乙二醇干扰素a一2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的hbeag阴转率相同,hbsa阴转率为7%比7%,患者的持久应答率相等[7]。这些研究结果提示,聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高,即有望在相对确定的疗程内达到hbv dna明显下降或抑制病毒的“基本”目标,更有望争取实现hbeag血清学转换的“满意”目标,甚至hbsag消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物,两种治疗方法具有互补性,如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗万方数据方法仍可有效。因此,对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者,经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗;无应答者改变治疗方法,如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此,干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法,干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择,见建议1。2.干扰素应用中的个体化治疗:我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除hbv,减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间[8]。抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等,是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同,如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等,患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同,按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此,在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要,尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比,患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂,根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同,更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗,见建议2。
3.治疗对象选择:关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证,已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素a一2a作为优先选择的药物之一。一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示,聚乙二醇干扰素a一2a治疗hbeag阳性患者48周后随访24周时,alt>5×正常值上限(uln)患者的hbeag血清学转换率达41%,hbv dna≤9.07 lg拷贝/ml患者达53%。hbeag血清学转换患者随访1年仍继续维持hbeag血清学转换者达86%,hbvdna'(1×105拷贝/ml的患者达80%l9j。聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗hbeag阴性患者48周后停药随访3年,hbsag消失者达8%[10]。hbeag血清学转换、hbsag消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点,是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象,见建议3。
4.治疗时机把握:已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者alt水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死,血清hbv dna水平比免疫耐受患者降低。根据患者alt水平来把握干扰素治疗时机非常重要。alt水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的alt水平随免疫反应状态不同,呈现“升高、下降、复常”动态变化。alt水平较高的患者免疫反应较强,alt较低患者免疫反应较弱,alt正常时免疫反应更弱。alt较高水平(如2×uln,甚至5×u『ln以上)、血清hbv dna较低水平(如1×106拷贝/ml以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如g2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为alt水平升高(2~10)×uln是干扰素治疗的适合时机,是有效和安全的。换言之,alt水平正常或轻度升高(<2×uln)患者经干扰素治疗的应答率较低;alt明显升高(>10×uln)患者免疫反应较强,治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题,也是指南中尚未重点涉及到的问题。关于alt(1~2)×uln或alt>lo×uln患者的干扰素治疗问题,见建议4。
5.基本剂量和疗程及个体化调整:我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素ct-2a治疗hbeag阳性或hbeag阴性患者的推荐剂量都是180 j上g,每周1次皮下注射,推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同,针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者个体化剂量调整时,主要根据患者对药物的耐受情况,特别是根据全身不良反应或外周血wbc总数和中性粒细胞计数、plt计数下降情况短时间下调剂量,或者适当延长注射间隔时间,包括暂停用药,同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复,再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关,对已发生应答的患者,维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素a-2a的推荐疗程是1年,这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果示,适当延长治疗时间可提高应答率;对于已发生治疗应答的患者,适当延长巩固治疗有助于提高持续应率,减少复发机会;对于部分应答患者,如hbv dna明显下降、甚至降低到检测水平之下,但hbeag不消失或未出现抗-hbe血清转换的患者,延长疗程有助于提高hbeag血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者,经过继续观察治疗后仍无应答,可在未完成1年基本疗程时,改变治疗方案,如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时,应全面综合评价,包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素a一2a的基本剂量和疗程的个体化调整,见建议5。
6.治疗过程中的监测、随访和处理:慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题,有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同,在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况,值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中hbv dna或hbeag检测的动态变化来认识和处理alt的变化等。在实施干扰素治疗前,应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估,要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测,治疗初期以监测不良反应为主,治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间,最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括alt、hbv dna、hbeag或hbsag定量或半定量检测,应特别关注动态变化。alt水平明显升高时应密切观察,基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的alt水平升高,应正确认识,要结合hbv dna水平的变化来分析,要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的alt升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗,以免影响观察疗效。一般来说,发生应答的患者最先出现hbv dna下降,同时伴有alt升高。因此hbv dna和alt是疗效监测中的重要指标,应密切监测,明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同,早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月,甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过中更加密切观察,关注hbv dna的动态变化,关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中hbv dna下降,继续治疗时又再次上升1个lg以上,应及时复查,排除检测误差者可能提示治疗失败,应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者,应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素ct-2a治疗中的监测、随访和处理,见建议6。
7.疗效预测指标及时间节点:目前已经公认,慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗,但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此,在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要,是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展,为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物,预测指标主要是治疗早期hbv dna水平变化、hbeag定量或半定量变化、hbsag定量变化。预测时间节点主要是治疗后3~6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明,治疗早期的hbv dna下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用,预测时间节点以治疗后6个月较适合,但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期hbeag或hbsag定量变化与治疗结束后持续应答的关系,但总体上来说,慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高,特别是对于持续应答的阳性预测率不够高;在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早,所以进行疗效预测时应重视hbeag或hbsag定量或半定量变化,并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测,见建议7。
8.hbeag或hbsag定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题:抗病毒治疗过程中hbeag或hbsag水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道,聚乙二醇干扰素a-2a治疗271例hbeag阳性患者48周,同时连续检测hbeag效价[paulehrlich institute units(peiu)/ml],结果显示12周或24周的hbeag效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续hbeag血清学转换发生率[1“。hbeag效价持续下降患者的持续hbeag血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的hbeag效价如仍≥100 peiu/ml,则持续hbeag血清学转换率仅为4%,24周阴性预测值为96%,超过了同期hbv dna水平大于9 lg的阴性预测值(86%)。治疗24周时患者的hbeag效价≤10 peiu/ml,有52%可获得持续hbeag
血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示,聚乙二醇干扰素a一2a或联合拉米夫定治疗hbeag阳性患者过程中,hbsag定量变化也与治疗结束后的持续hbeag血清学转换率及hbsag消失发生率有关1-12]。治疗24周时,hbsag为1500 iu/ml的患者在结束治疗后随访1年的持续hbeag血清学转换率为51%,hbsag消失率为12%。hbeag阴性患者在抗病毒治疗过程中血清hbsag定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为,hbeag阴性患者预测hbsag消失更有临床价值,尽管hbeag阴性患者的治疗终点尚未确定,但有认为是hbsag消失。有几项临床试验观察了血清hbsag定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素a-2a治疗48例hbeng阴性患者,仅在持续病毒学应答
(svr)患者中有hbsag定量下降e133。治疗12周、24周、48周患者hbsag定量分别下降(0.84-0.5)、
(1.54-0.6)、(2.1士1.2)lg iu/ml。治疗12周和24周时血清hbsag定量分别下降0.5和1 lgiu/ml的患者有较高的svr预测率。12周阴性预测率为90%、阳性预测率为89%,24周阴性预测率为97%、阳性预测率为92%。另一项对386例hbeag阴性患者研究中,于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清hbsag定量e14]。聚乙二醇干扰素d一2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的hbsag定量明显下降,治疗结束时分别下降0.71和0.67 lg iu/ml,此时的hbsag水平对治疗结束后6个月的hbv dna小于400拷贝/ml有预测作用。治疗结束时hbsag定量小于10 iu/ml或治疗期间hbsag定量下降大于1 lg iu/ml,与治疗后随访3年的持久hbsag消失显著相关。但治疗结束时hbvdna水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示,根据不同患者在治疗过程中的hbeag效价或hrjsag水平变化可以预测持续应答率发生情况,并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者根据治疗期间hbeag效价或hbsag水平变化来调整治疗方案,见建议8。
9.根据治疗应答指导治疗(rgt)及联合治疗问题:根据治疗rgt是当前备受关注的热点话题,是实施优化治疗的措施之一。根据rgt原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比,在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出,对于获褥完全早期病毒学应答(complete evr)的患者治疗48周,获得部分早期病毒学应答(partial evr)的患者延长治疗至72周,无早期病毒学应答(no evr)的患者停药,改用其他治疗方法。这实质上是根据rgt调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答,并根据早期治疗应答调整治疗方案,实际上也是运用rgt的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是rgt的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用,但并没有在临床研究中得到广泛证实,也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因,其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示,聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗hbeag阳性患者52周,治疗结束时的hbeag血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此,当干扰素治疗一段时间,如24周仍无明显的hbeag或hbsag水平下降或仍无明显病毒学应答,在考虑调整治疗方案时,联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究,如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗hbeag阳性或hbeag阴性患者,未证实能提高持续应答率;聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中
断研究;聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示,可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccdna)水平,提高hbsag消失率,为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗hbeag阳性慢性乙型肝炎的研究,尚未公布相关研究结果。因此,根据rgt的原则,当干扰素治疗12周至24周,仍未获得病毒学应答或血清学指标应答,可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据rgt原则的联合治疗,见建议9。
? 10.主要不良反应及认识、预防和处理:干扰素的不良反应较常见,发生率较高。有些患者不良反应较严重,是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理,我国《指南》中有明确阐述,对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状,诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应,医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期,持续时间较短,可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理,很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血wbc(中性粒细胞)和plt减少现象,临床医师会更多关注和担忧,是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关,应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或plt的下降幅度和速度,对于plt下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍,并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高,但可能引起较严重后果,应密切关注,谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等,有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述,临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施,对于意外发生又不愿终止妊娠的患者,妊娠期间应停用干扰素,可改用拉米夫定继续抗病毒治疗[15]。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,见建议10。
二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议
《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范,《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则,是对《指南》的细化和补充,目的是为了提高临床医师的可操作性。
建议1:对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标,优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗,对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。
建议2:在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案,根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等,在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程,必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。
建议3:在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、alt水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等,应优先推荐干扰素治疗,对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。
建议4:关于alt为(1~2)×uln或alt>10×uln的患者考虑干扰素治疗时,①对于反复出现轻度alt水平升高[(1~2)×uln]或alt正常的患者,如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、hbeag阴性、b型超声或ct检查提示肝脏有慢性病变,建议行肝组织活检。对g2或以上患者,建议实施抗病毒治疗(包括干扰素);②对于alt水平明显升高(>10×uln)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化,同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦alt水平开始下降。或已下降至<10×uln,不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始;③对于alt水平明显升高(>10×uln)的患者考虑干扰素治疗时,应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化,必要时可考虑调整治疗方案。
建议5:关于聚乙二醇干扰素ct-2a的基本剂量和疗程及个体化调整,①治疗后患者外周血wbc总数≤1.5×109/l或中性粒细胞计数≤0.75×109/l或plt计数≤50×109/l,应下调剂量至135 gg继续治疗,并加强监测;如外周血wbc总数≤1.0x109/l或中性粒细胞计数≤o.5×109/l或plt计≤25×109/l,应暂停使用1次,1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或plt计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(g--csf)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm?csf)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患
者,至少维持巩固治疗6个月,必要时可适当延长疗程;对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗,直至达到完全应答,并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于hbv dna或hbeag定量有一定程度下降,且配合良好的患者,可以继续观察治疗1"--3个月,再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。
建议6:关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理,①治疗前作重要指标的基线水平测定,包括hbv dna定量、hbeag和hbsag定量或半定量、alt和ast、tbil和dbil、血常规等,应进行肝脏超声或ct检查,检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(tsh)、游离三碘甲状腺原氨酸(ft3)、游离甲状腺素(ft4)、甲状腺球蛋白抗体(tgab)、甲状腺过氧化物酶抗体('rpoag)3等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理),指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间,直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月,应每月1次监测alt和hbv dna,明显下降后或复常后可延长监测问隔时间,直至每3个月1次。hbeag阳性患者应同时监测hbeag和抗一hbe的定量或半定量变化,同时还可检测hbsag和抗一hbs的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3~6个月随访1次。
建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时,观察时间不宜过短,应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者hbeag或hbsag定量或半定量检测的动态变化,结合hbv dna变化,进行综合判断。
建议8:聚乙二醇干扰素治疗中,①hbeag阳性患者24周时,如hbeag效价下降至≤lopeiu/ml,继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生hbeag血清学转换,但hbeag效价仍稳定下降的患者可继延长治疗至72周;如24周时患者hbeag效价下降至10~100 peiu/ml,可继续延长治疗至72周;如24周时患者hbeag效价≥100 peiu/ml,且hbv dna≥5.0 lg拷贝/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②hbeag阳性患者治疗24周时,如hbsag定量下降至≤1500 iu/ml,继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生hbeag血清学转换的患者继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者bsag定量下降至1500~20 000 iu/ml,可继续延长治疗至72周;如治疗24周时患者hbsag定量≥20 000 iu/ml,且hbv dna≥5.0 lg拷贝/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③hbeag阴性患者治疗24周时,hbsag定量下降>1 ig iu/ml,继续治疗至48周。对其中治疗48周hbsag定量仍>10 iu/ml、但hbsag定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周;如治疗24周患者hbsag效价下降<1 lgiu/ml,建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。
建议9:关于干扰素治疗过程中根据rgt原则联合治疗,①hbeag阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如hbeag效价≥100 peiu/ml或hbsag定量≥20 000 iu/ml,且hbv dna≥5.0 lg拷贝/ml,建议联合核苷(酸)类似物治疗。②hbeag阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时,如hbsag定量下降≤1 lg iu/ml,建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后,根据患者hbeag或hbsag水平的动态变化,决定是继续联合治疗,还是改用某一种单药继续治疗。如果hbv dna下降至检测水平以下,且hbeag出现血清学转换或hbsag定量接近消失,则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治
疗至72周;如果hbv dna下降至检测水平以下,但hbeag或hbsag水平下降不明显,则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。
建议10:关于干扰素的主要不良反应的认识和处理,①应密切监测外周血常规变化,对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者,可适当对症处理;对症状明显患者应与精神科医师共同诊治;对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(tsh、ft3、ft4、tgabtpoab)及与甲状腺疾病相关症状。对于tsh正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于tsh正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次,直至干扰素治疗结束;对于tsh异常患者应查明原因,及时处理。一般而言,对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,对于grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治,必要时可停止干扰素治疗。
参加研讨会和审稿的专家(按姓氏笔画为序):
万谟彬、王宇明、王贵强、王豪、韦嘉、牛俊奇、丛书英、甘建争、任红、成军、李兰娟、李用国、李军、李欣、李树臣、庄辉、刘克洲、江家骥,朱理珉、陆志檬、巫善明、张鸿飞、张树林、陈小苹、陈永平、陈新月、陈士俊、尚佳、罗邦尧、罗端德、赵伟、赵连三、侯金林、施光峰、翁心华、徐道振、贾继东、贾辅忠、高志良、唐小平、斯崇文、谢尧、谢青、窦晓光、缪晓辉、魏采
参考文献
[1]干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议组.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华传染病杂志 2007,25:577?583.
[2]european association for the study of thelivereaslclinicalpracticeguidelines,managementofchronichepatitis
b.j hepatol,2009,50:227-242.
[3]lok as。mcmahon bj.chronic hepatitis bl update 2009.hepatology,2009。50:661?662.
[4]cooksley wg,piratvisuth t。lee sd,et a1.peginterferonalpha-2a(40 kda);an advance in the treatment of hepatitisb e antigen-positive chronic hepatitis 13.j viral hepat,2003,10:298-305.
[5]lau gk,piratvisuth t。luo kx,et a1.peginterferon alfa-2a,lamivudine。and the combination for hbeag-positivechronic hepatitis b.n en91 j med,2005.352:2682-2695.
[6]mareellin p,lau gk,bonino f,et a1.peginterferon alfa-2aalone,lamivudine alone,and the two in combination inpatients with hbeag-negative chronic hepatitis b.n engl jmed,2004,351:1206-1217.
[7]janssen hl。van zonneveld m,senturk h,et a1.pegylatedinterferon alfa-2b alone or in combination with lamivudinefor hbeag-positive chronic hepatitis b:a randomised trial.lancet,2005,365 l 123?129.
[8]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志,2005,23:421-431.
e 9]lau gkk,piratvisuth t,luo kx,et a1.durability ofresponse and occurrence of late response to peginterferonalpha一2a(40kd)[pegasys]one year post-treatment inpatients with hbeag-positive chronic hepatitis b. jhepatology,2006。44(suppl 2):$23-24.
[10]marcellin p,bonino f。lau gk,et a1.sustained responseof hepatitis b e antigen-negative patients 3 years aftertreatment with peginterferon alpha一2a.gastroenterology,2009,136:2169?2179.el-e4.
[11]fried mw,piratvisuth t,hu gk,et a1.hbeag andhepatitis b virus dna as outcome predictors during therapywith peginterferon alfa-2a for hbeag-positive chronichepatitis b.hepatology,2008,47l 428?434.
[12]hu gkk,marcellin p。brunetto m,et a1.on-treatmentmonitoring of hbsag levels to predict response topeginterferon alfa-2a in patients with hbeag-positivechronic hepatitis b.j hepatol,2009,50(suppl 1):$333.
[13]moucari r,mackiewicz v,lada o,et a1.early serumhbsag drop:a strong predictor of sustained virologicalresponse to pegylated interferon alfa-2a in hbeag-negativepatients.hepatology,2009?49:1151?1157.
e14]brunetto mr。moriconi f,bonino f。et a1.hepatitis bvirus surface antigen levels:a guide tosustained response topeginterferon alfa一2a in hbeag-negative chronic hepatitis&hepatology,2009,49:1141?1150.
[15]hoofnagle jh,1300 e,liang tj,et a1.management ofhepatitis b:summary of a clinical research workshop.hepatology,2007,45:1056-1075.
(收稿日期:2010-02?20)
(本文编辑:李欣)
作者: 万谟彬, 翁心华
作者单位: 万谟彬(第二军医大学长海医院感染科,上海,200433), 翁心华(华山医院感染科)
刊名:
中华传染病杂志
英文刊名: chinese journal of infectious diseases
年,卷(期): 2010,28(4)
被引用次数: 4次
参考文献(15条)
1.brunetto mr;moriconi f;bonino f hepatitis b virus surface antigen levels,a guide to sustained
response to peginterferon alfa-2a in hbeag-negative chronic hepatitis b 2009
2.moucari r;mackiewicz v;lada o early serum hbsag drops a strong predictor of sustained virological
response to pegylated interferon alfa-2a in hbeag-negative patients 2009
3.lau gkk;piratvisuth t;luo kx durability of response and occurrence of late response to
peginterferon alpha-2a (40kd)[pegasys] one year post-treatment in patients with hbeag-positive
chronic hepatitis b 2006(suppl 2)
4.中华医学会肝病学分会;中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南[期刊论文]-中华传染病杂志 2005(6)
5.janssen hl;van zonneveld m;senturk h pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with
lamivudinefor hbeag-positive chronic hepatitis b:a randomised trial[外文期刊] 2005(9454)
6.marcellin p;lau gk;bonino f peginterferon alfa-2a alone,lamivudine alone,and the two in
combination in patients with hbeag-negative chronic hepatitis b 2004
7.lau gk;piratvisuth t;luo kx peginterferon alfa-2a,lamivudine,and the combination for hbeagpositive
chronic hepatitis b 2005
8.cooksley wg;piratvisuth t;lee sd peginterferon alpha-2a (40 kda):an advance in the treatment of
hepatitis b e antigen-positive chronic hepatitis b 2003
9.lok as;mcmahon bj chronic hepatitis b:update 2009 2009
10.european association for the study of the liver easl clinical practice guidelines;management of
chronic hepatitis b 2009
11.hoofnagle jh;doo e;liang tj management of hepatitis b:summary of a clinical research workshop[外
文期刊] 2007(4)
12.lau gkk;marcellin p;brunetto m on-treatment monitoring of hbsag levels to predict response to
peginterferon alfa-2a in patients with hbeag-positive chronic hepatitis b 2009(suppl 1)
13.fried mw;piratvisuth t;lau gk hbeag and hepatitis b virus dna as outcome predictors during
therapy with peginterferon alfa-2a for hbeag-positive chronic hepatitis b 2008
14.marcellin p;bonino f;lau gk sustained response of hepatitis b e antigen-negative patients 3 years
after treatment with peginterferon alpha-2a[外文期刊] 2009
15.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议组干扰索治疗慢性乙型肝炎专家建议 2007引证文献(4条)
1.陆志檬.谢青.张大志.庄辉.翁心华聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎研讨会纪要[期刊论文]-中华肝脏病杂志 2011(3)
2.慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识[期刊论文]-中华实验和临床感
染病杂志(电子版) 2011(2)
3.金瑞.郭新会.黄建峰.刘庄.李捍卫.王贞彪.张斌.谢玉民重组人干扰素α-1b单药及联合治疗e抗原阳性慢性乙型
肝炎的疗效[期刊论文]-中华肝脏病杂志 2011(1)
4.李兰娟.刘克洲《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》解读[期刊论文]-中华临床感染病杂志 2011(1)
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhcrbzz201004001.aspx
TA的其他文章: