2009年恩替卡韦临床应用专家共识

恩替卡韦（ETV)为鸟苷类似物，在细胞内可转化为三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争性抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制。2005年美国食品与药品监督管理局（FDA)与中国国家食品药品监督管理局（SFDA)相继批准ETV用于慢性乙型肝炎（CHB)治疗。自上市以来，ETV长期抗病毒疗效和耐药数据相继公布;ETV治疗不同慢性HBV感染人群中的数据不断积累；美国肝脏病学会（AASLD)、欧洲肝病学会（EASL)与亚太肝病学会（APASL)相继更新了其CHB指南中关于ETV的内容。为了规范与优化ETV的临床应用，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部、《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部与《肝脏》编辑部邀请部分感染病学与肝病学领域的知名专家召开了2009年ETV临床应用专家研讨会，形成共识，供临床医生参考。上海华山医院感染病科尹有宽

研讨会的数据来源包括：(1)Pubmed截止至2009年1月关于ETV(entecavir与BMS200475)的文献；（2)中文数据库中关于ETV的文献；（3)AASLD、EASL和APASL截止至2008年年会的会议摘要;（4)专家的个人经验与意见。不同数据类型对应的证据等级见表1。

表1数据类型相应的循证医学证据等级

证据等级	数据类型
I	随机对照试验
Ⅱ	非随机的病例对照研究与队列研究
Ⅲ	病例报道、病例随访研究或非完善设计的临床研究
Ⅳ	描述性研究或专家组的推荐意见

注:所引用的临床研究数据中的ETV均由百时美施贵宝公司生产

一、ETV的药代动力学

ETV在体内转化为三磷酸盐活性成分，从三个环节抑制HBV的复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBVDNA正链的合成⑷。ETV经口服后，可迅速吸收，约0.5~1.5h后达到血浆峰浓度，生物利用度>70%。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mgETV会导致药物吸收的轻微延迟，因此应空腹服用ETV(服药前后2h不应进食）[5]。

ETV经肾脏排泄。药代动力学研究表明，ETV清除率随肌酐清除率（Ccr)的降低而下降。因此，CcrV50ml/min的患者需调整给药剂量或用药间隔，具体方案见表2;另外，ETV在肝功能失代偿患者与健康对照人群的药代动力学相似，因此在肝功能失代偿患者中无需因药代动力学原因调整ETV的用药方案。

要点1:ETV需空腹给药，可以建议患者睡前空腹服用。肝功能失代偿患者无需调整给药方案。肾功能不全患者可以根据Ccr调整给药间隔。

表2肾功能不全患者ETV用药间隔调整的推荐方案

Ccr ( ml/min )	用药间隔调整
Ccr大于等于50	常规剂量，每日一次
30 大于等于Ccr 小于50	常规剂量，每2日一次
10 大于等于Ccr 小于30	常规剂量，每3日一次
Ccr 小于10或血液透析*或持续性不卧床腹膜透析患者	常规剂量，每5~7日一次
注：*需在血液透析后给药

二、ETV用于各种慢性HBV感染患者的治疗

(一）ETV治疗核苷（酸)类似物初治的CHB患者

ETV治疗乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg)阳性的核苷 (酸）类似物初治的CHB患者的全球注册临床研究结果：① ETV治疗48周结果[6]: HBV DNA 小于300拷贝/ml比率、丙 氨酸氨基转移酶（ALT)复常率、肝组织学改善率与HBeAg血 清学转换率分别为67%、68%、72%与21% ;②ETV治疗96 周累计HBV DNA V小于300拷贝/ml比率、ALT复常率与 HBeAg血清学转换率分别为80%、87%与31%;ETV 治疗144周累计HBV DNA 小于 300拷贝/ml的比率、ALT复 常率与HBeAg血清学转换率分别为82%、90%与39%[8]；④ 146例HBeAg阳性患者纳入长期随访研究，治疗192周显示 HBV DNA 小于300拷贝/ml比率为91%，ALT复常率为 86% [8]；⑤长期随访研究队列146例患者240周随访研究 结果显示HBV DNA 小于300拷贝/ml比率为94%[9]。

ETV治疗HBeAg阴性的核苷（酸）类似物初治的CHB患者的全球注册临床研究结果：①ETV治疗48周结果。 HBV DNA 小于 300拷贝/ml比率、ALT复常率与肝组 织学改善率分别为90%、78%与70% ETV治疗96周累 计HBV DNA 小于300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为 94%与89%[11];③停药后复发而再次接受ETV治疗的患者 再次接受ETV治疗3年，HBV DNA 小于 300拷贝/ml比率为 95%[12]。

中国的n期临床研究结果[13]:%  ETV治疗48周： HBV DNA <300拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性 患者HBeAg血清学转换率分别为76%、90%与18% ;②ETV 治疗96周累计HBV DNA 小于300拷贝/ml比率、ALT复常率 以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为79%、 96%与21%[14]"部分疗效欠佳患者共160例纳入长期随 访研究，随访144周HBV DNA小于 300拷贝/ml比率与ALT 复常率分别为89%与86% [15]。

日本的临床研究结果[16]:    ETV 0.5 mg/d治疗3年 HBV DNA 小于400拷贝/ml比率为87%，ALT复常率为91%， 组织学评分中炎症坏死改善率与纤维化率分别为100%与63%。23%的HBeAg阳性患者出现HBeAg血清学转换。

ETV治疗核苷（酸）类似物初治患者的耐药：ETV耐药相关的HBV逆转录酶（RT)区变异为rtM204V/I、rtL180M变异基础上再联合rtT184、rtS202或rtM250等3个位点中至少1个位点的氨基酸改变。ETV治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者第1、2、3、4与5年的累计基因型耐药发生率分别为0.2%,0.5%、1.2%、1.2%与1.2%[3]。日本进行的ETV0.5mg/d治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者连续3年的研究显示累计基因型耐药发生率为1.7%[16]。

基于以上研究™，ETV0.5mg/d治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者可强效、迅速抑制HBV且耐药发生率低。国内外CHB相关指南均将其列入核苷（酸)类似物初治CHB患者的一线治疗药物。参照国内外CHB指南，HBVPNA定量大于等于5log10拷贝/ml,ALT大于等于2X正常值上限（ULN)者，或ALT<2XULN但肝组织学显示KnodellHAI!4，或大于等于G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。ETV治疗HBeAg阳性CHB患者如出现HBVPNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，HBeAg血清学转换，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可考虑停药，停药后约80%患者可维持应答。HBeAg阴性CHB患者，ETV的治疗指征为HBVPNA定量大于等于4log10拷贝/ml,ALT大于等于2XULN者，或ALT<2XULN但肝组织学检查显示KnodellHAI大于等于4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。ETV治疗HBeAg阴性CHB患者确切疗程不清，但治疗达到连续监测3次（每次至少间隔6个月）HBVPNA检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时可以考虑停药。

要点2:ETV可以作为符合抗病毒治疗指征的CHB核苷（酸）类似物初治患者的一线治疗药物之一。HBeAg阳性患者，如治疗实现ALT复常、HBVPNA低于检测下限，HBeAg血清学转化后，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药。停药后需定期监测肝脏生化学和病毒学指标。HBeAg阴性患者，如治疗达到监测3次(每次至少间隔6个月）HBVPNA检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时可以停药，患者停药后如出现复发，还可继续应用etv治疗。

(二）ETV治疗LAM失效的CHB患者

ETV1.0mg/d治疗LAM失效的HBeAg阳性CHB患者的全球注册临床研究显示[19]:治疗48周，组织学改善率、HBVDNA<300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为55%、19%、61%与8%。

在中国进行的ETV1.0mg治疗LAM失效的CHB患者的临床研究表明:ETV治疗48周，HBVPNA<300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为27%、5%与6%。治疗144周，HBVPNA<300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为55%与65%。ETV用于LAM失效的CHB患者第1~5年累计基因型耐药发生率分别为6%、15%、36%、46%与51%。5年累计病毒学突破发生率为43%[21]。日本的临床研究结果也表明，3年累计基因型耐药发生率为36%[22]。

基于以上研究，ETV1.0mg/d用于LAM失效CHB患者的挽救治疗万方以数据低HBVPNA水平并使ALT复常，但耐药发生率显著增高。另外基于我国药物经济的现状，ETV1.0mg/d显著增加患者负担。因此应慎重选择ETV作为LAM失效患者的挽救治疗。如果选择ETV作为挽救治疗，应在患者出现病毒学突破或发现LAM基因型耐药时立即换用ETV。治疗疗程根据患者HBeAg情况参照核苷（酸）类似物初治患者。

要点3:LAM失效的CHB患者，应慎重选择换用ETV1.0mg/d作为挽救治疗方案;如患者选择ETV治疗，应在出现病毒学突破或发现LAM基因型耐药时立即换用ETV，治疗疗程参照核苷（酸）类似物初治患者。

(三）ETV用于其他慢性HBV感染人群的治疗

ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者:有抗HBV治疗指征的肝硬化患者，尤其是失代偿期肝硬化患者，可能需要长疗程甚至终生治疗。因此，相关指南均建议选择耐药发生率低的核苷（酸)类似物进行抗病毒治疗。多项ETV临床研究均报道ETV治疗可改善患者肝脏纤维化[6，10，16，19]。对ETV的全球注册Ⅲ期临床研究中基线存在重度纤维化/肝硬化的亚组人群进行分析表明[23]:ETV在这些患者中耐受性良好，同时其组织学、病毒学、生化学与血清学应答情况与此3项研究中总体治疗人群的疗效相当。ETV的长期组织学队列研究表明[24],ETV平均治疗240周，96%患者Knodell炎性坏死评分降低，平均减低6.37分;88%患者Ishak纤维化评分减低，平均减低1.53分;其中4例肝硬化患者Ishak纤维化积分平均减低3分，提示ETV治疗持续抑制病毒复制可缓解/逆转肝纤维化/肝硬化。参照国内外指南，ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者的适应证为HBVDNA阳性。患者治疗需达到HBsAg消失方可考虑停药，对于多数患者来说需终生服药。

要点4:HBVPNA阳性的乙型肝炎肝硬化患者，如未经LAM治疗，可选择ETV0.5mg/d作为长期抗病毒治疗方案之一，患者需维持治疗直至HBsAg消失方可考虑停药。

ETV用于接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗的慢性HBV感染者:慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗时常导致HBV复制的再活动。因此，目前认为，HBsAg阳性患者，无论HBVPNA与ALT水平如何，均应在免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗前应用核苷（酸)类似物进行预防治疗。现有相关的临床资料多来自于LAM。有研究显示[25]ETV可有效预防淋巴瘤患者化疗时HBV复制的再活动。此类患者，AASLD、EASL与APASL指南均建议ETV作为预防用药方案之一，尤其是对HBVPNA水平较高、需要较长时间用药的患者可优先考虑ETV。ETV应于免疫抑制治疗或化疗前至少1周给药，并继续用药至免疫抑制治疗或化疗结束至少12周，再根据患者病情考虑停药。

要点5:需接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗的HBsAg阳性患者，尤其是基线HBVPNA水平较高、需用药疗程较长患者，可以选择ETV0.5mg/d来预防HBV再活动。ETV需于免疫抑制治疗或化疗前至少1周给药，并继续用药至免疫抑制治疗或化疗结束后至少12周，再根据患者病情考虑停药。

ETV在HBsAg阳性的肝移植手术前后的应用：HBV感染相关的肝衰竭与肝细胞癌患者如需肝移植，应在移植前应用抗病毒药物将HBVDNA降至最低水平，一方面可以降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可以使部分失代偿期肝硬化患者病情得到缓解，从而减少等待移植期间死亡，甚至使一些患者不再需要移植。在移植后还需要长期应用抗病毒药物来预防HBV的复发。目前肝移植前后用于抗HBV的药物主要为乙肝免疫球蛋白（HBIG)、LAM和ADV。有研究表明[26]ETV用于肝移植前LAM耐药患者，治疗24周可有效抑制HBVDNA并降低ALT水平，疗效优于ADV单药治疗与ADV+LAM联合治疗的方案。也有报道[27]表明肝移植后感染HBV患者，在对LAM或ADV耐药后应用ETV治疗可以显著降低HBVDNA水平，并有良好的安全性。2005年AASLD肝移植指南与2009年EASL指南[3]均建议，在肝移植手术前后的抗HBV治疗，应考虑使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的药物，如ETV与替诺福韦酯(TDF)。在LAM失效患者中应用ETV具有较高耐药发生率，因此应慎重选择ETV用于LAM失效的HBV相关肝移植患者。未经LAM治疗的HBsAg阳性肝移植患者，ETV术前应用指征为HBVDNA阳性；术前HBVDNA阴性患者，应自肝移植开始时应用ETV。此类患者，ETV治疗无固定疗程，需长期维持治疗。

要点6:未经LAM治疗的HBsAg阳性肝移植患者，如术前HBVDNA阳性，应考虑选择ETV0.5mg/d进行治疗；如术前HBVDNA阴性，可以考虑应用ETV0.5mg/d自肝移植开始时进行治疗。治疗无固定疗程，需长期维持治疗。

ETV用于HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV)感染者的治疗：有研究[29]表明在未应用高效抗逆转录病毒治疗(HARRT)的HBV/HIV感染患者中，ETV单药抗HBV治疗可筛选出HIV-1的M184V变异，导致HIV-1对于ETV、LAM与恩曲他滨（FTC)的敏感性降低。因此HIV/HBV合并感染而未同时接受HARRT治疗的患者，不推荐应用ETV抗HBV治疗。

HBV/HIV合并感染并接受HARRT治疗的患者，如需同时抗HBV治疗，目前多推荐在HAART治疗中加入LAM、TDF与FTC等同时具有抗HBV活性的药物。虽然有研究显示，经HAART治疗（治疗方案中包含LAM)的HBV/HIV合并感染者，应用ETV1.0mg/d治疗可显著降低患者HBVDNA水平，但考虑到我国药物经济学因素以及ETV治疗LAM治疗患者发生基因型耐药的可能性，建议慎重选择ETV用于此类患者的治疗。

要点7:HBV/HIV合并感染患者，如未同时应用HAART治疗，不建议应用ETV单药抗HBV治疗;同时应用HAART治疗的患者，选择ETV用于抗HBV治疗时需慎重。

三、ETV治疗的监测随访与耐药管理

(一）ETV治疗的监测与随访

ETV治疗期间的监测与随访:ETV治疗过程中应对相关指标定期监测和随访[13，8]:①生物化学指标：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等，应在治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBVDNA，每3~6个月检测一次HBsAg、HBeAg和抗-HBe;③治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整。

2.ETV停药后的随访:ETV治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素（必要时）、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。

(二）ETV治疗的耐药管理

ETV耐药的预防：首先应在开始治疗时合理把握各种类型慢性HBV感染者的治疗指征。免疫耐受期的CHB患者，尤其是年轻患者，除非需接受免疫抑制剂治疗或化疗等特殊情况，一般不建议治疗。而初次出现ALT升高的CHB患者，应充分分析其可能的诱因，慎重开始抗病毒治疗。LAM失效的患者，应慎重选择ETV。

其次在ETV治疗期间，应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行ETV基因型耐药检测，根据情况调整治疗方案，避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。

ETV耐药的治疗：目前关于ETV耐药患者治疗仅有少数病例报道。虽然相关指南对ETV耐药患者推荐的挽救治疗方案包括:换用普通干扰素a-2b或聚乙二醇化干扰素a-2a/2b、加用/换用TDF、加用/换用ADV等;但是由于核苷（酸）类似物序贯治疗会增加多耐药发生的风险，现多不主张换药的方案；另外，中国目前尚无TDF上市。因此只能考虑换用干扰素治疗或加用ADV治疗。体外试验已表明，ETV与ADV不存在交叉耐药。有报道[32]采用ADV联合ETV治疗4例ETV耐药患者，治疗12周，4例患者HBVDNA下降均>1log1D拷贝/ml,2例患者HBVDNA<500拷贝/ml。3例患者完成24周治疗，平均HBVDNA下降3.43log10拷贝/ml。ETV耐药患者治疗的资料尚需进一步积累。

要点8:应用ETV抗HBV治疗，应严格把握不同类型慢性HBV感染者的治疗指征;在治疗过程中应定期监测随访，增加患者依从性；治疗依从性好的患者如出现病毒学突破，应及时进行基因型耐药检测并给予挽救治疗。

要点9:ETV耐药患者，可以考虑换用干扰素治疗（包括普通干扰素a-2b或聚乙二醇化干扰素a-2a/2b)，也可考虑加用ADV10mg/d治疗。

四、ETV需进一步解决或说明的问题

虽然ETV临床研究以及临床应用已积累了大量的临床数据，但是ETV在治疗特殊人群（包括肝硬化患者、接受免疫抑制治疗或化疗患者与肝移植患者等）的临床证据、ETV耐药患者治疗的临床资料还需进一步完善，尤其需要积累基于中国患者的临床资料。本次研讨会形成的要点内容是基于现有资料以及与会专家的观点，随着临床证据的积累，我们还会对有关内容进行更新。

需要进一步完善ETV治疗ADV等其他核苷（酸）类似物耐药患者的临床资料，完善ETV与其他抗HBV药物联合治疗的证据。

需要建立基于中国国情与医疗体系下的药物经济学数据。

需要建立ETV用于抗HBV长期治疗的安全性资料。

(专家委员会：白雪帆、陈成伟、陈国凤、陈建杰、陈新月、 陈永平、成军、韩涛、江家骥、孟庆华、缪晓辉、施光峰、谭德

明、唐红、万谟彬、王凯、王磊、王宇明、乌云、谢青、邢卉春、于 岩岩、袁平戈、张树林、张文宏、张跃新、赵连三、朱理珉）

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(收稿日期：009-03-20) (本文编辑：温少芳）