长效干扰素的运用

    用于治疗慢性病毒性肝炎的α干扰素有2种：一种是普通α干扰素，国内有很多品牌；另一种是进口的聚乙二醇α干扰素，俗称长效干扰素，每周注射1支，要1000元出头。这么贵，用的人还不少，究竟有什么好处呢？上海华山医院感染病科尹有宽

长效干扰素为什么能长效？

    如果你今天从血液中检出1000万个乙肝病毒，在一天多一点的时间里，有半数被你的免疫系统清除掉，同时有相近数量的病毒从肝脏产生，这样才能保持相对稳定的病毒水平。普通干扰素注射1次只能维持血液浓度6～7个小时，能抑制病毒复制的时间很短。一个星期打3针，相当于打了3 拳，在没有打针的那几天，病毒会恢复复制而赢得对药物的一定耐受性，可能是限制其抗病毒效应的重要原因。

    在普通干扰素上联接一些没有生物活性的聚乙二醇大分子，分子量就大大增加了。大分子的干扰素联结物皮下注射后吸收显著延缓，全身组织间隙分布减少，肾脏清除率降低，使在肝脏和血液中的时间延长。

    现在有2种长效干扰素：一种叫派罗欣的分子量有40千道，肾清除率只有普通干扰素的1/100，一次皮下注射180微克后，可维持血液浓度1周，每周注射1次，能保持稳定的血液水平；另一种叫佩乐能的分子量12千道，每周成人注射80微克，小儿50微克，刚批准用于慢性乙型肝炎，现在经验还很少。

长效干扰素有什么优点？

当前治疗慢性乙肝有两种药物可供选择：干扰素或核苷类药。两者的作用机制不同，核苷类药有直接抑制乙肝病毒复制的作用，控制症状较快，但长期不能停药，停药后多数会复发；干扰素也有直接抗病毒作用，但主要是免疫调节，激发对病毒的免疫清除作用，对e抗原的清除率较高，停药后能持续抑制病毒复制，使炎症持续缓解，复发较少，治疗有效的病人有些表面抗原也能转阴，因为激发免疫清除，故在治疗期间血清转氨酶多不下降，但治疗后效果比较持久，不易复发。当然每个病人对激发免疫的反应不一样，不是每个病人都有效。

    长效干扰素相对普通干扰素来说，能保持稳定的血液浓度，对病毒复制能发挥稳定的抑制压力，故能增强抗病毒效应。

    普通干扰素作为药物抗原对免疫系统进行间歇性刺激，这样可能会产生对干扰素的中和抗体，使其丧失抗病毒作用；长效干扰素能保持稳定的血液浓度，可防止产生中和抗体。

普通干扰素隔日注射，过周末要隔2日注射，有些病人就有感冒样反应；长效干扰素每周注射1次，就能保持稳定的血液浓度，所以一般自我感觉较好。

长效干扰素的治疗效果如何？

    一项国际大规模的临床试验，"大三阳"慢性乙型肝炎814例（我国病人占43.5%），用派罗欣180微克每周1次，治疗48周。以肝功能恢复正常、病毒降至不活动水平、"大三阳"转为"小三阳"算作有效。治疗有效的病例停药后会有复发，效应不全的病例停药后也会有延迟效应，故以停药半年时计算持续效应，持续效应率为32%，比治疗结束时的效应率高5个百分点。

    派罗欣临床试验是在美国药检局的严格监视下完成，有苛刻的条件；试验过程是由另一家公司来操办的，病人分组、药物使用等都是由独立的计算机中心指派的，这样就保证了临床试验的客观性。

32%的有效率与临床应用中的体验有距离。这有一些缘故：按一种叫ITT的规定，只要打了1针，因故退出试验的也算无效；在试验病例中，治疗前HBV DNA 9.7～10.1次方、谷丙酶<80的病人分别占32%和35%，病毒水平很高、转氨酶太低的较难治疗的病人占了1／3，如果除去这些较难治疗的病人，有效率就能提高20个百分点。

长效干扰素有什么缺点？

    长效干扰素贵了些，但效果较好，主要因为在血液中能长时存在。也正因如此，不良反应要多一些、重一些。如白细胞、血小板减少，甲状腺炎症，诱发糖尿病等，现在用得多了，医生有了经验，只要严密观察，治疗是安全的。

哪些病人适合用长效干扰素？

    年轻病人首选长效干扰素，核苷类药物（拉米扶定，恩替卡韦，阿德福韦）治疗效果不好的病人可改用长效干扰素。当然普通干扰素治疗效果不好的病人，改用长效的有相当一部分也能获得疗效。

    年轻的育龄妇女希望早些治好了能要孩子，长效干扰素的把握要大一点。

    "小三阳"的慢性乙型肝炎因为病毒变异，用普通干扰素复发率很高，用长效干扰素激发免疫较高，复发率相对较低。

    经济宽裕、对疗效追求较高的病人，可选择长效干扰素。长效干扰素是新一代的干扰素，将来可能会取代普通干扰素。

工作繁忙，为简化治疗。使用长效干扰素可以不去医院，一切都准备妥当，针头很细，你自己可以在大腿或腹部皮下注射。

取得更好长效干扰素疗效的基本影响因素

    干扰素是激发了人体的免疫才起作用的，每个人的反应很不一样。干扰素治疗"大三阳"的慢性乙肝，近期疗效要达到3条：1）血清转氨酶正常；2）HBV DNA检测不出；3)e抗原（HbeAg转阴，最好出现e抗体）。一般"大三阳"的患者需要治疗12个月，若出现e抗原滴度下降或转阴，则要延长疗程，以期望更好的治疗目标S抗原转阴。干扰素治疗"小三阳"的慢性乙肝要达到：1）血清转氨酶正常；2）HBV DNA 检测不出。 "小三阳"患者很容易复发，至少要治疗12个月以上。目前派罗欣的国际临床已证实其治疗"小三阳"慢性乙肝，四年长期随访，有近11%的S 抗原的转换率。

选用长效干扰素，怎么使其更好的应答效果呢？目前临床经验表明，对于ALT在2-5×ULN，HBV DNA 10^5-9拷贝/ml的病人有较好的免疫应答；对于ALT≤2×ULN 的病人，HBV DNA >10³_, 应建议做肝穿刺，如果有炎症，也适合用干扰素治疗。

使用长效干扰素可能产生哪些副作用，如何处理？

 

   使用干扰素出现不良反应后最好在医生指导下处理。
   无论是使用普通干扰素还是长效干扰素，在使用过程中都会出现一定的不良反应。但是临床上对这些不良反应都是有办法处理的，有的不良反应甚至不需要处理。随着治疗的延续会减轻或消失，或者停药后可恢复正常。

　　普通干扰素与长效干扰素不良反应种类相似，主要区别是普通干扰素感冒样症状持续时间较长，白细胞和血小板变化不明显；长效干扰素感冒样症状持续时间短，存在白细胞和血小板降低的现象。下面详细介绍长效干扰素常见的不良反应。
　　第一，感冒样症状（发生率：70%～80%）
　　发烧症状通常在注射第1针后的24小时内出现发烧症状，体温可达38℃～39℃；1周后打第2针时已有所减轻：再过1周打第3针时发烧症状已经减轻或者消失了。如果存在发热症状，可对症治疗，服用解热镇痛药即可。全身肌肉酸痛打第1针后的24小时内出现全身肌肉酸痛症状，直到第3针后症状减轻。可服用止痛片来缓解不适。
　　临床上将"发热症状"和"全身肌肉酸痛"共同称为感冒样症状。产生感冒样症状的原因，医学研究人员认为是干扰素调动了人体的免疫系统参与对乙肝病毒的"战斗"，身体反应激烈所致。

　　第二，白细胞、血小板减少（发生率：70%～80%）
　　白细胞和血小板减少，通常在第3针后所做的血常规检查中可发现。患者大多数无自觉症状，少数人会出现牙龈出血、头晕、乏力等症状。针对白细胞和血小板减少，医生会给予升白细胞药物和升血小板药物。严重者可用促白细胞生长的药物。
　　导致白细胞和血小板减少的原因还不明，专家分析可能与使用干扰素后血液成分在主要脏器和外周血中分布不一有关。有一个现象也许可以证明这一假设。因为其他原因的白细胞和血小板减少症者，其发生细菌感染的概率比常人要大，而使用干扰素导致的血小板和白细胞减少者，治疗期间很少发生细菌性感染，说明这些患者体内白细胞总数可能没有减少。

　　第三，稀疏性脱发（发生率：20%～30%）
　　使用长效干扰素1个月到半年期间，患者会有稀疏性脱发现象。随着治疗时间的延长，脱发现象可慢慢减少，并且有新生头发逐渐长出。这是一种原因不明的脱发现象，且不需治疗，停药后头发就可重新长出。顾及个人形象者，可以戴假发来度过这段治疗期。

　　警惕治疗中的两个疑惑
　　1、部分患者治疗过程中ALT升高
　　在治疗过程的早期，丙氨酸转氨酶（ALT）在原有基础上不降反升，可视为干扰素提高人体免疫力，个体免疫功能增强的表现，这种情况下，乙肝病毒被清除得更好，这时不用做什么处理。不过，极个别人如果同时出现黄疸，则需停1～2针进一步观察。

　　2、部分患者治疗结束后反而ALT升高
　　这种现象的出现可以视为长效干扰素在体内作用力的延续，它继续激发人体免疫系统。通常不用做处理ALT会恢复。
　　但如果存在以下情况，则应区别对待。患者本身有脂肪肝或者合并感染了其他类型的病毒性肝炎，也会导致ALT升高。对症处理后，ALT也可恢复正常。

不良反应多为何还要用干扰素？

　　乙肝抗病毒治疗分三个阶段目标：第一阶段是达到HBV-DNA转阴、肝功能恢复正常；第二个阶段是使代表病毒复制活跃程度的e抗原出现血清转换（相当于e抗原转阴，e抗体出现），当出现e抗原血清转换后，意味着可以考虑停药了：第三个阶段是表面抗原（HBsAg）转阴。

　　在抗病毒药物中，长效干扰素e抗原血清转换率最高（40%左右），停药后复发率低，且有10%左右的表面抗原转阴的概率（指长效干扰素派罗欣），这是目前抗病毒药物中比例最高的。如果医生选择了适应症准确的患者使用长效干扰素，那么更容易达到第二甚至第三阶段目标。

　　由于长效干扰素在治疗效果上有突出表现，相对于其治疗过程中发生的可逆转的不良反应，其治疗收益显然更大，所以应该坚持下去。