亚太地区慢性乙型肝炎处理共识：2008年更新版

Hepatology International 2008;2(3):263-283

亚太肝病学会慢性乙型肝炎共识工作组：Yun-Fan Liaw ? Nancy Leung ? Jia-Horng Kao ? Teerha Piratvisuth ?Edward Gane ? Kwang-Hyub Han ? Richard Guan ? George K. K. Lau ?Stephen Locarnini执笔上海华山医院感染病科尹有宽

24 January 2008收稿，9 April 2008接受

参与工作组的其他成员：Rong-Nan Chien, Anuchit Chutaputti, Graham Cooksley, S. M. Wasim Jafri, Laurentius A. Lesmana, Seng-Gee Lim, Rosmawati Mohamed, Masao Omata, Pham Hoang Phiet, Shiv Kumar Sarin, Jose Sollano, Dong-Jin Suh, Guang-Bi Yao（姚光弼）, Osamu Yokosuka.

通讯作者：Y.-F. Liaw（廖运范）, 中国台湾台北长庚医院肝病研究所，E-mail: [e-mail]

 

摘要  2005年以来，关于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的自然史和治疗大量新资料不断发表，包括大规模社区为基础的队列研究或无症状慢性HBV感染者的长期随访研究，HBV基因型/HBV自然变异作用的进一步研究，耐药性处理和新疗法等。聚乙二醇化干扰素α-2a、恩替卡韦和替比夫定在全球相继批准上市。亚太地区专家对相关新资料进行了回顾和评估，对所报道的结果的意义进行了讨论，以更新HBV感染的处理共识。对先前的“亚太地区慢性乙型肝炎处理共识”进行相应修订，对共识中所采用的关键术语进行定义。新修订的共识包括一般处理、持续丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常患者肝活检的特殊指征、药物治疗开始或停止的时机、初始治疗的药物选择、在药物治疗期间及结束后何时以及如何对患者进行监测；对特殊情况人群，包括育龄妇女、耐药患者、合并其他病毒感染、肝功能失代偿、接受免疫抑制剂治疗或化疗的患者以及肝移植患者的治疗也提出了建议。

关键词  慢性乙型肝炎；肝硬化；肝细胞癌；乙型肝炎病毒（HBV）；α干扰素；聚乙二醇化干扰素；拉米夫定；阿德福韦；恩替卡韦；替比夫定

 

引 言

自第3版“亚洲太平洋地区（亚太地区）慢性乙型肝炎(以下简称：慢乙肝)处理共识”于2005年6月发表后^[1]，聚乙二醇化干扰素α-2a（PegIFNα-2a）、恩替卡韦和替比夫定在全球相继批准，其他地区的更新版慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染诊治指南也相继发表^[2-4]。很多有关慢性HBV感染自然史和治疗的新资料，包括大规模的以社区为基础的队列研究或无症状慢性HBV感染者的长期随访研究、HBV基因型和HBV自然变异作用的进一步研究以及耐药处理等也相继发表。此外，对患者进行更有效处理的“路线图”概念以及抗病毒治疗的药物经济学等新问题也颇受关注。亚太地区肝病学会（APASL）慢乙肝工作组密切关注着这些进展，并于2007年11月邀请亚太地区专家在泰国Pattaya进行了为期2天的讨论，对2005年版共识进行了修订^[1]，并对本共识中应用的关键专业术语进行了定义（见表1）。修改的内容再以电子邮件方式请各专家审评，并于2008年3月在韩国首尔举行的APASL年会上进行了报告和讨论。本版为最终审定的慢乙肝处理共识和建议。

 

表1  常用专业术语的定义

专业术语	定 义
丙氨酸氨基转移酶（ALT）
正常高值	血清ALT水平在0.5～1 ULN（正常值高限）之间
正常低值	血清ALT≤ 0.5 ULN
轻微增高	血清ALT水平在1～2 ULN之间
生化应答	血清ALT水平正常
慢性HBV感染	HBsAg阳性≥6个月
临床突破	病毒学突破伴ALT水平增高或病理学加重
耐药性
基因型耐药	检测出已知与耐药相关的HBV基因组变异
表型耐药	体外试验确认与基因型耐药相关的、对抗病毒药物抑制效应的敏感性下降
交叉耐药	一种抗病毒药物选择出的变异也对另一种抗病毒药物耐药
肝脏失代偿	肝功能显著异常，以血清胆红素水平升高和凝血酶原时间延长或出现腹水等并发症为标志
肝炎发作	血清ALT水平增高≥5倍ULN
非活动慢性HBV感染	HBsAg（+），抗-HBe（+），血清ALT持续正常，且HBV DNA＜2 000 IU/ml（104拷贝/ml）
血清HBV DNA检测不出	血清HBV DNA水平低于PCR检测下限
病毒学应答
维持病毒学应答	治疗过程中血清HBV DNA检测不出和HBeAg血清学转换
原发治疗失败	依从性良好的患者口服抗病毒药物治疗12周时血清HBV DNA降低＜1 log IU/ml
病毒学突破	治疗期间血清HBV DNA较初始应答最低值增加＞1 log IU/ml并在 1个月后再次证实
继发治疗失败	依从性良好的患者（由于耐药）发生病毒学突破
持续病毒学应答	停药至少6个月或以上，血清HBV DNA＜2 000 IU/ml（104拷贝/ml）和HBeAg血清学转换
完全应答	持续病毒学应答伴HBsAg血清学清除

 

背 景

一、HBV、发病机制和自然病程

慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良结局的严重临床问题。在亚太地区，慢性HBV感染因流行率高而显得尤为重要，该地区绝大多数HBV感染者是在围生期和婴幼儿期获得感染，部分患者可重叠其他病毒感染而影响临床结局。

既往研究表明，HBV有游离型和整合型两种复制途径及逆转录复制过程^[5]。已认识到共价闭合环状DNA（cccDNA）在维持HBV慢性感染中起关键作用^[6]。HBV本身一般无直接细胞毒作用，慢性HBV感染是病毒、肝细胞和宿主免疫系统之间相互作用的动态过程。亚太地区慢性HBV感染的自然病程可分为：（?）免疫耐受期，（?）免疫清除期，（?）残余期或非活动期。

免疫耐受期患者通常较年轻，血清乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性，病毒载量高（＞2×10⁶～2×10⁷ IU/ml 或＞10⁷～10⁸拷贝/ml），但ALT正常，无或仅有轻微临床病理改变。新近一项为期5年的随访研究证实，处于免疫耐受期的成人患者可表现为轻微的疾病进展^[7]；然而，年龄大于40岁、持续ALT“正常高值”的HBeAg阳性者可有显著肝脏坏死性炎症或纤维化^[8]。在免疫清除期，有肝炎活动甚至急性发作，表现为血清ALT＞5 ULN，有时可并发肝功能失代偿。ALT升高和肝炎发作是宿主抗HBV免疫应答的结果，例如HLA-I限制性细胞毒性T细胞（CTL）介导的、针对表达于肝细胞的HBV抗原的免疫应答可导致肝细胞凋亡和坏死。因此，更高的ALT水平通常反映对HBV更强大的免疫应答和更广泛的肝细胞损伤^[9]；最终可出现HBeAg向抗-HBe的血清学转换和（或）HBV DNA检测不出。估计每年自发性HBeAg血清学转换率为2%～15%，这取决于年龄、ALT水平和HBV基因型等因素的影响^[9,10]。一些患者在HBeAg血清学转换前可出现血清ALT水平短暂和轻度升高^[11]。血清学转换后绝大多数患者伴随临床缓解（非活动慢性HBV感染）。然而，由于HBeAg的血清学转换（seroreversion）或HBeAg阴性肝炎的发生，活动性肝炎可复发。估计每年的肝炎复发率为 2.2%～3.3%^{[11, 12]} ，男性、HBV C基因型感染和40岁以后发生HBeAg血清学转换者复发率较高^[13]。新近一项对1 241例偶然发现的非活动慢性HBV感染者的长期（平均12.3年）随访研究显示，其肝炎年复发率较低（1.5%），在年轻患者（尤其是小于30岁者）显著更低^[11]。所有这些结果均提示，早期出现HBeAg血清学转换或HBeAg阳性期较短者，持续缓解的概率较高。HBV DNA＞2 000 IU/ml的无症状HBeAg阴性患者也可能与HBeAg阳性患者一样有肝炎发作和疾病进展^[10-15]。由于HBeAg阴性肝炎的免疫发病机制与HBeAg阳性肝炎相似，此阶段可看作是免疫清除期的一种变异。

对684例慢性HBV感染者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发生率约为2.1%；患者的年龄，肝炎发作的程度、严重性及频率，肝小叶结构改变的持续时间等均是影响疾病后果和HBV清除的因素^[16]。持续HBeAg阳性的慢性HBV感染者肝硬化发生率更高（每年3.5%）^[17]。对HBeAg阴性肝炎患者为期9年（1～18.4年）的随访研究显示，23%的患者进展为肝硬化^[12]。新近韩国一项对188例患者（其中52例为HBeAg阴性）的长期（平均120个月）随访研究显示，年龄和持续ALT升高是发展为肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的独立危险因素。肝硬化患者HCC的年发生率为3%～6%，非肝硬化患者HCC的发生率则远低于此数^[12,19,20]。HBeAg阳性和（或）HBV DNA＞2 000 IU/ml是发展为肝硬化和HCC的显著危险因素，即使是在无症状慢性HBV感染者^[21-25]。

自发性血清HBsAg阴转可在HBeAg血清学转换后发生。新近一项对1 965例无症状抗-HBe阳性、平均年龄为34岁（16～76岁）的患者为期11年的随访研究显示，年HBsAg血清学清除率为1.2%，第10年累积HBsAg清除率为8%，第20年则增至25%，随访第25年为45%^[26]。HBsAg血清学清除通常提示预后良好^[27]。然而，若在HBsAg血清学清除前已发展为肝硬化，尽管发生率很低，但HCC仍可发生 ^[27,28]。

HBV至少可分为8种基因型，各型之间HBV全基因组核苷酸序列差异≥8%。在某些基因型内又鉴定出若干亚型，但其临床意义有待明确。每种基因型在全世界以及亚太地区均有特定的地域和种族分布。基因型B和C流行于东亚和东南亚、太平洋群岛和巴基斯坦，而基因型D和A流行于印度，基因型A还流行于菲律宾；基因型D也可见于太平洋岛屿。基因型B和C流行于以围生期或垂直传播为主要传播途径的高流行地区，而基因型A、D、E、F和G常见于以水平传播为主的地区。HBV各基因型的临床意义和病毒学特点仅在基因型B和C或基因型A和D之间得到较可靠的比较。一般而言，基因型B比基因型C较少发生进展性肝病，基因型D比基因型A预后差^[29]。新近一项对1 536例慢性HBV感染在美国阿拉斯加州原住民的研究显示，基因型A 、B、D和F的HBeAg阴转的平均年龄在20岁以下，而在基因型C则超过40岁，且基因型C和F感染者HBeAg再现率显著为高，发生HCC的风险也增加^[30]。数项研究显示，与基因型C相比，基因型B出现自发性HBeAg血清学转换的年龄较轻，活动性肝病较少，进展为肝硬化较慢，HCC发生率较低^{[10,22,29-34]}；基因型B可诱导相对较强的Th1型应答和相对较弱的Th2型应答，从而导致HBeAg的血清学转换率相对较高^[35]。印度一项研究表明，基因型D常伴有HBeAg阴性慢性HBV感染，病情更重，且可预测年轻患者HCC的发生^[36]。还有研究显示基因型重组体可导致更严重的疾病。

由于HBV的逆转录过程有一定的自发性错配率，因此在宿主免疫或特异治疗压力下，感染过程中可自然发生HBV变异。已报道一些HBV突变株，包括前核心区、核心启动子变异以及前S/S基因缺失变异与暴发性或进展性肝病（包括肝硬化和HCC）的发病机制相关^[29]。与HBV基因型B相比，基因型C感染患者HBV DNA水平较高，更易发生前S缺失、核心启动子A1762T和（或）G1768/A变异以及A1762T/G1764A双突变，且发展为HCC的机会显著增高^{[21, 25, 29, 34, 37, 38]}。新近研究表明，复杂变异较单一变异与疾病进展的相关性更大^[38]。这些自然发生的HBV变异在肝病进展机制中的作用有待进一步研究。

二、合并其他病毒感染

HBV、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）有相似的传播途径。因此，可能发生这些病毒的合并感染，并使慢性HBV感染的自然病程复杂化。一般地，合并感染常会导致更严重的进展性肝病，因此需要治疗^[39]。

三、慢性HBV感染的治疗目标

现已明确活动性HBV复制是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素，故首要的是持续抑制病毒^[40]。治疗的关键是持续抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。因此，慢性HBV感染治疗的主要目标是持久抑制HBV复制，从而减低病毒的感染性和致病性，减轻肝脏坏死性炎症。临床治疗的短期目标是获得初始应答，即HBeAg血清学转换和（或）HBV DNA抑制、ALT正常和防止肝功能失代偿；在治疗期间和治疗后确保“维持/持续应答”以减轻肝脏坏死性炎症和纤维化。治疗的最终和长期目标是获得“持续应答”以防止肝功能失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和（或）HCC，延长生存期。

四、现有治疗

目前在全球批准的抗HBV药物有α干扰素（IFNα）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和PegIFNα-2a。克来夫定在韩国已获准应用，胸腺素α1仅在亚洲某些国家获准应用。

(一) 以干扰素为基础的治疗

1.常规IFNα

治疗慢性HBV感染已20余年，具有抗病毒和免疫调节双重作用。早期对照研究表明，常规IFNα每日5 MU，或10 MU每周3次，疗程4～6个月，约33%HBeAg阳性患者出现HBeAg消失，而对照组为12%。较小剂量（5～6 MU每周3次）用于亚洲患者有相似疗效。延长治疗时间至12个月或以上，可改善HBeAg血清学转换率，尤其是在那些治疗16周后HBV DNA下降至较低水平的患者。复发患者IFNα再治疗应答率为20%～40%，如达到HBeAg/抗-HBe血清学转换，则80%以上患者可获得持续应答^[41]。

慢性HBV感染伴高ALT水平的儿童患者对IFNα的应答与成人患者相似，但新近对意大利108例儿童患者的研究表明，IFNα治疗和不治疗长期结果没有显著差异，随访12年（5～23年）无一例患者进展至终末期肝病或HCC^[42]。

基线ALT水平较低的患者，其HBeAg血清学转换率较低。在治疗前采用皮质类固醇进行诱导可改善HBeAg血清转换率，撤除皮质类固醇后免疫功能恢复可引起ALT上升，从而提高IFNα的疗效。13项随机试验（790例患者）的荟萃分析表明，这种疗法伴有更多的HBeAg（P=0.03）和HBV DNA（P=0.008）消失，在较低ALT水平的亚洲患者中使用低剂量皮质类固醇尤为显著^[43]。但该疗法的严重不良反应已有报道，尤其在进展期肝病。

HBeAg阴性患者在IFNα治疗结束时的生化和病毒学应答可达到90%，然而持续应答率却令人失望，在4～6个月疗程者为10%～15%，在12个月疗程者为22%，在24个月疗程者为30%。台湾一项对HBeAg阴性患者为期6～10个月的IFNα治疗研究显示，治疗终点应答率为57%（对照组为18%），停药6个月后的持续应答率为30%（对照组为7%）。

长期随访研究表明，INFα导致的HBeAg转换有持久性，随时间的推移而增加，使肝硬化发生率减少^[17]，总生存率改善，患者生存而无肝功能失代偿^{[17, 44]}；同时HCC发病率降低，尤其是对INFα治疗产生应答者^{[17, 40, 45]}。在意大利患者中观察到INFα治疗后HBsAg消失率较高，但在亚洲患者中未观察到此现象^[17]。

7项1 505例肝硬化患者的荟萃分析支持IFNα治疗可使HCC发病率下降，尽管由于试验的明显异质性而使结论较差。但研究显示，INFα治疗代偿性肝硬化患者是安全的，其疗效甚至优于无肝硬化的患者^[20]。这些发现表明，随着随访时间的延长，INFα治疗在降低HCC发病风险方面的益处可能更加明显。新近一项长期随访研究的亚组分析表明，接受IFNα治疗的肝硬化患者HCC发病率显著降低^[17]。

INFα治疗的主要优点是有明确的疗程，部分HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性HBV感染者可获得持续的停药后应答。然而，INFα治疗常伴有不良反应，尤其是流感样症状、乏力、中性粒细胞减少、血小板减少和抑郁症。患者对这些不良反应常可耐受，但可能需要调整剂量或提前终止治疗^[41]。

2. PegIFNα

亚洲的研究显示，PegIFNα-2a（40 KD）每周1次、疗程24周，在治疗结束后6个月时的HBeAg血清学转换率（33% 对25%，P＞0.05）和联合应答（HBeAg消失、HBV DNA＜5×10⁵ 拷贝/ml、ALT正常）率（24% 对12%，P＝0.036）均高于常规IFNα。这种获益甚至在常规干扰素低应答的患者中也能观察到^[46]。在一项大规模国际多中心Ⅲ期研究中，814例HBeAg阳性患者（85%以上为亚洲人）和564例HBeAg阴性患者（60%以上为亚洲人）单用PegIFNα-2a 180 µg、每周1次、疗程48周，结果ALT复常率分别达41%和59%，HBV DNA＜80 IU/ml（400拷贝/ml）的患者比率分别达14%和19%，血清HBsAg转阴率分别达3%和3%。治疗停止后6个月评估，在HBeAg阳性患者，HBeAg血清学转换率为32%，HBV DNA＜20 000 IU/ml（10⁵拷贝/ml）的比率为32%；在HBeAg阴性患者， HBV DNA水平低于4 000 IU/ml（2×10⁴拷贝/ml）的比率为43%。在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中均发现PegIFNα-2a在持续HBeAg血清学转换和HBV DNA抑制方面优于拉米夫定^{[47, 48]}。治疗结束后3年评估，90%患者的应答仍持续^[49]。6个月的持续HBeAg血清学转换率与早先某Ⅱ期临床试验的结果相似。使用90µg和180 µg PegIFNα-2a，疗程6个月或12个月的4组头对头随机对照研究正在进行中。

应用PegIFNα-2b的几个研究显示相似的疗效^[41]。一个研究表明PegIFNα-2b用于晚期肝纤维化或肝硬化患者是安全有效的，与治疗早期肝纤维化患者的结果相似^[50]。拉米夫定耐药和拉米夫定初治患者对PegIFNα-2b的应答相似^[51]。

基线高ALT、低HBV DNA和HBeAg水平、高炎症坏死活动度是IFNα和PegIFNα治疗应答的预测指标^[41]。在PegIFNα治疗期间，ALT突然升高伴HBV DNA和HBeAg水平下降是随访结束时应答的预测指标^{[52, 53]}。HBeAg阴性的慢性HBV感染者无论是否合用拉米夫定，基线ALT水平、HBV DNA水平和HBV分型均影响PegIFNα-2a治疗48周后第24周的联合应答[ALT正常、HBV DNA＜4×10³ IU/ml(＜2×10⁴拷贝/ml)]率^[54]。

常规干扰素治疗研究表明，HBV 基因型A和B感染者分别比基因型C和D感染者具有更高的HBeAg血清学转换率^[29]。近年PegIFN治疗研究也证实了这些发现，HBeAg血清学转换率在HBV基因型A（40%～47%）和基因型B（30%～40%）比基因型C（28%～30%）和基因型D（20%～25%）更常见^{[46, 55]}。在早先6个月疗程的PegIFNα-2a治疗试验中观察到基因型B感染者的应答明显好于基因型C感染者（31% 对17%，P＜0.05）^[46]，但在新近12个月疗程的试验中未观察到这种差异^[47]。这表明难治性患者如基因型C和D感染者可能需要更长疗程的PegIFN治疗以增加应答率。

3. 干扰素联合其他药物

对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者采用IFNα或PegIFNα联合拉米夫定治疗，并与单用IFNα或PegIFNα、拉米夫定治疗进行比较，结果显示联合治疗具有更强的治疗中（on-treatment）病毒抑制效果。联合治疗比单用拉米夫定具有更高的持续应答率；但与单用IFNα或PegIFNα治疗相比，停药后的持续应答并无差异^{[47, 48]}。迄今尚无大型临床试验证实PegIFNα联合核苷（酸）类似物的疗效超过单用PegIFNα^[41]。

在HBeAg阳性慢性HBV感染者中的研究显示，以拉米夫定100 mg/d治疗4周、随后以每周PegIFNα-2b 1.0 µg/kg治疗24周（n＝36例），与PegIFNα-2b单药治疗24周（n＝27例）相比，治疗结束后6个月的HBV DNA检测不到（＜4 700拷贝/ml ）率显著提高（50% 对14.8%），HBeAg的清除率也较高（38.9% 对14.8%）^[56]。

有一项随机对照试验显示，96例HBeAg阳性患者采用类淋巴母细胞干扰素5 MU联合胸腺素α1 1.6 mg每周3次共24周，与单用干扰素相比，治疗结束后1年的HBeAg消失率有所提高（45.8% 对28%，P=0.067）^[57]。

4. 干扰素治疗总结

干扰素治疗的优点包括疗程确定、应答适度、长期获益、没有耐药。PegIFNα治疗只需每周1次、使用方便、疗效更佳，因此最终可能取代常规IFN。PegIFN治疗HBeAg阳性患者的最佳疗程（6个月对12个月）试验正在进行。HBV基因型C或D感染者可能需要更长时间的治疗。

(二) 其他免疫调节剂

1. 胸腺肽α1

对胸腺肽α1（Tα1）抗HBV的效果仅有少数几个研究进行评估。Tα1是一种免疫调节剂，可提高Th1型细胞免疫应答，提高自然杀伤T细胞及CD8⁺ CTL的抗HBV活性。台湾的个项研究表明，皮下注射Tα1 1.6 mg每周2次，疗程6个月，治疗结束后12个月HBeAg血清学转换率较对照组显著提高（40% 对9%）^[58]。中国的一个研究显示，HBeAg阴性患者经6个月Tα1治疗后的应答率达42%（11/26）^[59]。HBV基因型B较基因型C感染者显示出较好的应答率（52% 对24%）^[60]。日本的一项研究显示，316例HBV（主要是基因型C）感染者对Tα1的应答率为22%^[61]。对5项临床试验的荟萃分析提示，353例患者在Tα1治疗终止时、治疗结束后6个月、12个月的病毒学应答率优势比（odds ratio）分别为0.56（0.2～1.52）、1.67（1.83～3.37）和 2.67（1.25～5.68）^[62]；病毒学应答在Tα1治疗终止后仍随时间延长而持续上升。Tα1试验的患者例数与近年PegIFN或核苷类似物试验相比较少。尚需更多设计良好的大规模研究来证实Tα1的有效性。Tα1的主要优点是疗程固定，不良反应很小。

2. 治疗性疫苗

多种治疗性疫苗试用以重建病毒特异性宿主免疫应答，但尚无任何一种疫苗能显示充分的临床效应。在近期一项开放性对照研究中，195例HBeAg阳性患者被随机分配接受12剂候选治疗性疫苗（含AS02佐剂的HBsAg）联合拉米夫定每日1次共52周，或每天单用拉米夫定治疗；尽管联合治疗组有强烈的HBsAg特异性淋巴组织增生反应、细胞因子产生和抗-HBs抗体，但并没有显示出优于单用拉米夫定的临床效应^[63]。

(三) 直接的抗病毒药物

拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定具有高度抑制HBV复制的作用，并已在全球批准用于治疗慢性HBV感染。这些制剂均为前体药物，需在细胞内进行活化后发挥治疗作用。这4种药物的疗效比较见表2。克利夫定仅在韩国批准应用。替诺福韦及其他新的核苷类似物均处于不同的评估阶段。

1. 拉米夫定

拉米夫定为L-核苷类似物，每天剂量100mg，无论对HBeAg阳性或阴性患者，均可有效抑制HBV DNA，使ALT复常，肝组织学病变改善^[64]。HBeAg阳性患者治疗5年后的HBeAg血清学转换率达到35%～65%；此血清学转换率与治疗前ALT水平相关，超过5 ULN者最高，提示患者对HBV的免疫应答越强，拉米夫定的直接抗病毒效果越好^[65]。HBV基因型B或C感染者的血清学转换率相似。儿童拉米夫定的治疗剂量依体重进行调整（3mg/kg），1年的疗效与成年人相似，3年连续治疗显示安全性良好^[66]。若患者未出现HBeAg血清学转换，停用拉米夫定可能会出现肝炎发作。HBeAg血清学转换后可停用拉米夫定，约80%的患者仍维持HBeAg血清学转换，抗-HBe阳性^[64]。

HBV基因型C感染、年老者以及HBeAg血清学转换后维持治疗少于4～8个月的患者，应答的持久性降低^[67]。HBeAg及HBV DNA再次转阳（HBeAg血清学逆转）的患者可出现肝炎急性发作。接受拉米夫定治疗52周和超过2年的儿童患者，持续HBeAg血清学转换率分别高达82%及90%以上^[66]。

 

 

 

 

表2  四种抗病毒药物对慢乙肝初治患者的疗效比较