阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床研究

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                                           中华肝脏病杂志2006年11月第14卷第11期 上海华山医院感染病科尹有宽

 

                                    王宇明 陈耀凯 张大志 雷秉钧 陆志檬 尹有宽 俞云松

 

【搞要】 目的研究阿德福韦酯片对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法采用多中心、随机，双盲双模拟、拉米夫定对照的临床试验，选择拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者209例，按l：l的比例随机分为阿德福韦酯组105例，拉米夫定组104例。完成24周和48周治疗时，检测血清HBV DNA水平、乙型肝炎病毒血清学标志物及肝功能变化。结果治疗24周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．40 logm，病毒应答率为59．O％，丙氨酸氨基转移酶(ALlT)复常率为54．3％，均显著高于拉米夫定组；治疗48周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．71 loglo"病毒应答率为61．9％，ALT复常率为54．3％，显著优于拉米夫定组；阿德福韦酯组治疗后血清HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及不良事件发生率与拉米夫定组相比，差异无统计学意义。未发生与研究药物相关的严重不良反应 结论阿德福韦酯片治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，可在病毒学及生物化学方面取得较好疗效，且安全性良好。
【关键词】 肝炎，乙型，慢性； 临床试验； 拉米夫定； 抗药性； 阿德福韦酯  ? 病毒性肝炎。
【搞要】 目的研究阿德福韦酯片对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法采用多中心、随机，双盲双模拟、拉米夫定对照的临床试验，选择拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者209例，按l：l的比例随机分为阿德福韦酯组105例，拉米夫定组104例。完成24周和48周治疗时，检测血清HBV DNA水平、乙型肝炎病毒血清学标志物及肝功能变化。结果治疗24周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．40 logm，病毒应答率为59．O％，丙氨酸氨基转移酶(ALlT)复常率为54．3％，均显著高于拉米夫定组；治疗48周时阿德福韦酯组血清HBV DNA水平，平均下降2．71 loglo"病毒应答率为61．9％，ALT复常率为54．3％，显著优于拉米夫定组；阿德福韦酯组治疗后血清HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及不良事件发生率与拉米夫定组相比，差异无统计学意义。未发生与研究药物相关的严重不良反应 结论阿德福韦酯片治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，可在病毒学及生物化学方面取得较好疗效，且安全性良好。
【关键词】 肝炎，乙型，慢性； 临床试验； 拉米夫定； 抗药性； 阿德福韦酯
A double-blind，randomized， clinical trial of DAIDINGTM (adefovir dipivoxil)for lamivudine resistantpatients
、vith chronichepatitis B WANG Yu-ruing*,CHEN Yao-kai,ZHANGDa-zJl‘LEIBing-jun，LUZhi-meng,YIN
You-kuan,YU Yun-song．"Department ofInfectious Diseases,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 40003＆ China Email．"wym417@ mail．tmmu．corn．cn
[Abstract] 0bjective To investigate the eficacy and safety of adefovir dipivoxil(ADV,DAIDINGTM)for Chinese
chronic hepatitis B patients with lamivudine(LAM)resistance．Methods This study was a multicenter,double?blind clinical tria1．209 chronic hepatitis B patients with LAM resistance were ramdomly put in an ADV,DAIDINGTM or a LAM group．After 24 and 48一weeks of treatment，serum HBV DNA levels were measured by quantitative PCR and liver function tests；HBV serology an d safety assessments were also conducted．Results The mean reduction of HBV DNA from baseline at 24 and 48
weeks was significan tly greater in the ADV group compared with that in the LAM group f2．40 loglo VS 0．94 loglo,P < 0．01；2．71 lOglO VS 1．07 lOglO,P<0．01)．In the ADV group，the virological response and ALT normalization at 24 and 48 weeks were significan tly higher than those in the LAM group．There Was no significant difference betwe n the two groups in the portion of HBeAg reduction，HBeAg seroconversion an d incidence of adverse events．There was no severe adverse event related tO the
investigational product，DAIDINGTM，in this tria1．Conclusion DAIDINGTM (ADV)is efective and safe for the treatment of chronic hepatitis B patients with LAM resistance．
[Key wordsl Hepatitis B，chronic；Clinical trial；Lamivudine；Drug resistance； Adefovir dipivoxil
阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)是新一代核苷酸类似物，在体内代谢为阿德福韦而发挥抗乙型肝炎病毒(HBV)作用『l1。该药对HBV有较强的抑制作用，对发生YMDD变异的耐药病毒亦有良好作用.本项研究旨在评价天津药物研究院研制的ADV片对于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。
 资料与方法
一、试验设计
采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药(拉米夫定)平行对照的设计，将拉米夫定耐药的成年慢性乙型肝炎患者随机按1：1的比例分为ADV组和拉米夫定组，分别接受为期48周的治疗。治疗期间，ADV组受试者同时服用ADV片l0 mg，和拉米夫定片安慰剂，均为每日1次；拉米夫定组受试者同时服用拉米夫定片100 mg，和ADV片安慰剂，均为每日1次。
二、病例选择
1．入选标准：成年慢性乙型肝炎患者，诊断符合2000年 病毒性肝炎防治方案 中病毒性肝炎诊断标准l31，年龄18～65岁，HBeAg阳性大于6个月，筛选前连续服用拉米夫定至少6个月；筛选时血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，抗-HBs阴性，HBV DNA≥l0拷贝／inl；筛选前6个月内血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平2次超正常值上限(ULN)但≤l0×ULN，且至少有1次检测时间距首次给药不超过14 d；明确的YMDD变异或在拉米夫定治疗期间血清HBV DNA水平曾出现过下降后又升高2 log o拷贝／ml。6个中心共入组210例，受试者均签署知情同意书。其中1例从未回访，没有任何治疗后数据，故受试者人数为209例。ADV组105例，男85例，女20例，年龄(33．5±9．7)岁，HBV DNA水平(7．30±1．20)log10拷贝／ml，ALT (112．0±90．6)U／L，连续服用拉米夫定时间(25．2±11．6)月，HBV DNA下降后又升高2 log10的时间为(6．8±7．0)月，YMDD变异：未测75例，阳性29例，阴性l例。拉米夫定组104例，男94例，女10例，年龄(33．2±l0．6)岁，HBV DNA水平(7．28±1．21)log10拷贝／ml，ALT平均(116．3±92．3)U／L，连续服用拉米夫定时间(25．4±10．4)月，HBV DNA下降后又升高2 log10的时间为(8．4±8．7)月，YMDD变异：未测76例，阳性28例，阴性0例。两组受试者的人口学特征及临床特征，差异无统计学意义(p >0．05)。
2． 排除标准： 同时感染人类免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或戊型肝炎病毒者；同时存在酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者；有肝硬化证据者；疑有肝癌或甲胎蛋白水平超过100 ug／L者；6个月内接受过干扰素、免疫调节剂、细胞毒药物治疗，或在研究期问可能接受这些治疗者；妊娠或哺乳期妇女。
3． 知情同意： 在开始任何与临床试验相关的操作程序之前，研究者对每位受试者解释本次临床试验
的目的、方法、益处和潜在风险，并获得受试者签署的知情同意书。通过签署知情同意书，受试者同意允许临床研究监查员、稽查员、药品监督管理部门对临床研究原始数据资料进行核查，以确保临床研究数据的可靠性。
三、观察指标
1． 疗效判断：主要疗效判断指标为：治疗24周及48周时HBV DNA log⋯水平的下降值。次要疗效判断指标为：(1)治疗24周和48周时病毒应答率，即与基线相比血清HBV DNA水平下降≥2 log10或HBV DNA定量≤10 拷贝／ml的受试者比例；(2)治疗24周和48周时血清生物化学应答率，即血清ALT复常的受试者比例；(3)治疗24周和48周时HBeAg阴转率及血清转换率。
2．安全性：治疗终点时，比较两组不良事件的发生率。
3．实验室检查：中心实验室设在第三军医大学西南医院全军感染病研究所，HBV DNA定量检测采用
罗氏公司LightCycler荧光定量聚合酶链反应(PCR)仪及上海复星实业股份有限公司HBV荧光定量PCR
检测试剂盒。HBV血清学标志物(HBsAg、抗HBs、HBeAg及抗HBe)采用酶联免疫吸附法，试剂由上海实业科华生物技术有限公司提供。
四、统计学处理
用SAS软件分析数据。计量资料用方差分析。计数资料采用 检验。疗效和安全l生分析均基于意向性治
疗人群,HBV DNA定量在进行统计分析前取对数值。
结 果
1．治疗前后血清HBV DNA水平的变化：ADV组血清HBV DNA水平在治疗24周后即已明显下降，降幅为(2．40±2．217)log1o，48周治疗结束时进一步降低，均值达2．71 log10。拉米夫定组24周HBV DNA水平轻度下降，降幅为(0．94±2．056)log10，48周时仅为1．07 log10。治疗24周及48周时HBV DNA水平下降值两组相比， 喵分别为24．57和25．68，尸<0．0l，差异均具有统计学意义。
2．治疗后病毒应答率的比较：病毒应答率ADV组治疗24周时为59．0％(62／l 05)，拉米夫定组为
 29．8％(3l／l04)， = l8．09，尸<0．Ol，差异有统计学意义；治疗48周时ADV组为61．9％(65／lO5)，
拉米夫定组为29．8％(3l／l04)，两组比较， !=21．67，P<O．Ol，差异有统计学意义。
3． 治疗后血清生物化学应答率的比较：血清生物化学应答率ADV组治疗24周时为54．3％(57／105)，
拉米夫定组为34．6％(36／104)，两组比较， 一8．19，尸<0．0l，差异有统计学意义；治疗48周时ADV组为54．3％ (57／105)，拉米夫定组为33．6％ (35／104)，两组比较， =9．03，P<O．O1，差异有统计学意义。
4．治疗后HBeAg阴转率和血清转换率比较：治疗24周时，HBeAg阴转率ADV组为l3．3％(14／105)，拉米夫定组为l7．3％ (18／104)，两组比较差异无统计学意义；治疗48周时ADV组为27．6％ (29／105)，拉米夫定组为31．7％(33／104)，两组差异无统计学意义。nBeAg血清转换率治疗24周时ADV组为4.8％(5／105)，拉米夫定组为10．6％ (1 1／104)，两组差异无统计学意义；治疗48周时ADV组为l4．3％ (15／105)，拉米夫定组为l9．2％ (20／104)，两组差异无统计学意义。
5． 安全性评价：两组不良事件发生率均很低，ADV组为l 0．5％(1l／l O5)，拉米夫定组为2O．2％
(2l／l04)，两组差异无统计学意义。在ADV组未出现发生率高于2％的不良事件，除肝区不适和腹泻各发
生2例次外(分别占1．9％)，其余不良事件均各发生l例次，包括下肢酸痛、牙龈出血、失眠、胃区不适、白细胞减少、抵抗力下降、尿素升高、疼痛、脱发、性欲下降和血糖升高各l例。在研究过程中未发生与研究药物相关的不良事件和实验室异常，未发生严重不良事件。
讨 论
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎长期应用后易出现病毒变异和临床抗药性，治疗1年后发生临床耐药的比率可达32％，4年后可达7O％或更高，且某些拉米夫定耐药患者可发生重型肝炎和肝病进展【4，s-。ADV是活性成分阿德福韦的前体药物， 口服后在体内迅速转化为阿德福韦。体内外试验显示，阿德福韦可有效抑制H B V复制，不仅对野生株有良好的抑制作用，对YMDD变异株也有明显抑制作用。一项在59例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、对照试验中，48周拉米夫定单药治疗、ADV单药治疗或ADV联合拉米夫定治疗的结果显示，无论是ADV单药治疗还是ADV联合拉米夫定治疗，受试者血清HBV DNA水平下降值、ALT复常率、HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率都显著优于单用拉米夫定组，而拉米夫定单药治疗48周并未获得病毒学、生物化学或血清学的进一步改善 本研究中ADV 10 mg／d对拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗24周时病毒应答率为59．0％，ALT复常率为54．3％，使血清HBV DNA水平平均下降2．40 log-o，各参数均显著优于拉米夫定组。ADV治疗48周时病毒应答率为61．9％，ALT复常率仍为54．3％，使血清HBV DNA水平平均下降2．7l loglo，也显著优于拉米夫定组。本研究中ADV10 mg／d治疗48周时血清HBeAg阴转率和血清转换率与拉米夫定组相比，差异无统计学意义。已有报道ADV 30 mg／d治疗48周可能使血清肌酐升高，而10 mg／d对血清肌酐影响不大，故ADV的推荐剂量是l 0 mg／d。本研究中ADV给药剂量为l0 mg／d，未发现对肾功能有影响，对血糖、电解质等其他指标也未发现不良影响。本研究中两组不良事件发生率相当，差异无统计学意义。ADV组不良反应发生率低于拉米夫定组，仅4例不良事件被判断为不良反应，主要表现为：白细胞减少、腹泻、抵抗力下降和脱发，且多为轻度，提示其安全性良好。
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(收稿日期：2006?08 24)
(本文编辑：袁平戈)