丙型肝炎病毒感染与糖尿病

                                     毛日成尹有宽

                      国际流行病学传染病学杂志2006年8月第33卷第4期上海华山医院感染病科尹有宽

【摘要】近年来．有很多流行病学调查证实了HCV感染与糖尿病的关联，这种关联在年龄大、体重
超标的患者身上表现更为明显。HCV编码的蛋白，能干扰胰岛素的信号转导，这就解释了在发生肝纤维化之前，HCV感染者出现胰岛素抵抗的原因，而胰岛素抵抗也促进了肝纤维化的进程。
【关键词】丙型肝炎病毒；糖尿病；流行病学
1he?link between bepaat~C virus infection and dinhe~ meUitus MAO Ri-cheng，YinYou-kuan． ofInfectiom
Diseases，Shanghai Huashan Hospital to 喇Fudah Univer,ity，Shanghai 2OOO4O，China
【Abstract】Nowadays，several epidemiologic studies have confirmed link between hepatitis C virus(HCV)in?
fection and diabetes mellitus．which is more obvious in those patients overweight or with an old age．nle protein coded by
HCV can interrupt signaling ofinsulin。which accounts for why patients with HCV show insulin resistance before liver cirrhosis．Meanwhile．insulin resistance accelerates the co1rse  of cirrhosis． ．
【Key words】Hepatitis C vires；Diabetes；Epidemiology
HCV感染和糖尿病都是很常见的疾病，全世界有1．6亿丙型肝炎患者和1．2亿糖尿病患者。在近年来，临床研究发现糖尿病患者HCV感染率明显高于普通人群，而慢性丙型肝炎患者中2型糖尿病的患病率明显高于普通人群和其他原因所致的慢性肝病患者。虽然，进展性肝硬化造成血糖控制异常，最
终可导致糖尿病，然而，这并不能解释丙型肝炎患者糖尿病患病率偏高的原因。
一、HCV及其感染的一般特征
HCV是一种分类上归于黄病毒属的RNA病毒，仅能感染人和猩猩。主要经输血、静脉使用血制品及注射等途径感染，母婴和性接触传染远远低于HBV，普通人群HCV感染率为1％ 2％。HCV最显著的特点是病毒本身的高度变异性，感染后一段时间病毒核酸即发生变异，因此受感染者50％ 80％将形成慢性感染，引起慢性肝脏损害，一部分将发展为肝硬化甚至肝癌。目前丙型肝炎抗病毒特异治疗疗效逐步提高，单用IFN仅对15％ 30％的患者有一定的效果，而长效IFN联合利巴韦林对HCV疗效超过50％以上，疗效明显提高。诊断HCV感染的方法主要依据用酶免疫法测定抗．HCV，此抗体没有保护性，因此，抗体滴度高提示体内有HCV复制，如同时伴有肝功能异常，即可诊断为丙型肝炎；对部分感染者需用PCR法测定，HCV RNA阳性表明体内有HCV复制[1_。
二、糖尿病的一般特征
我国25岁以上的普通人群糖尿病的患病率达2．51％。目前尚不清楚引起该病发生的确切原因，但一般认为与多种因素有关，如遗传、肥胖、饮食习惯、环境因素及感染等。自1989年发现HCV以来，研究发现HCV除引起肝脏损害外，还能引起肝脏外组织损害，特别是引起自身免疫性损害，如冷球蛋白血症、干燥综合征、脉管炎等，而且还发现慢性HCV感染者糖尿病发病率增多，目前基本上认为慢性HCV感染是诱发2型糖尿病的原因之一。
三、丙型肝炎与糖尿病的流行病学联系 

最近，2项大型的流行病学调查证实了丙型肝炎患者较普通人更易患糖尿病【2,3 J。第一项是在美国进行的多中心调查，共有9 822个人参与，结果发现：在丙型肝炎基础上发生糖尿病比没有丙型肝炎发生糖尿病的危险增加了、3．8倍L4J。有意思的是，尽管丙型肝炎与糖尿病的关联与年龄、性别、种族、
体重指数和有无糖尿病家族史无关，这种危险度的差异在40岁以上的人群中却更加明显。这提示尽管丙型肝炎感染可能会造成胰岛素抵抗，糖尿病的发生也与其他因素相关，如年龄增大所致生理性的胰岛素抵抗。
 另一项研究在社区进行，对刚开始没有糖尿病的10 275个人随访了9年。结果发现，在丙型肝炎基础上发生糖尿病比没有丙型肝炎发生糖尿病的危险增加了12倍，这种危险度的差异在年龄较大、体重指数偏高的人群中更明显。这项研究表明，在糖尿病高危人群中，丙型肝炎患者较普通人群更易患糖尿病I3]。许多研究表明，对于还没有发生肝硬化的丙型肝炎患者，糖尿病的 生率已大大提高L4 j。最近
有学者的研究显示：在他们的调查中，158例没有发生肝硬化的慢性丙型肝炎患者和179名其他类型肝
病患者相比，血清中胰岛素水平明显提高。这表明，在发生肝硬化前，HCV感染导致的胰岛素抵抗就已
经使得患者更容易发生糖尿病l7 J。Leeube等l5 J对此进行了更为深入的研究：在他们的调查中，498例没有发生肝硬化的丙型肝炎患者和144例没有肝硬化的其他类型肝病患者相比，发生糖尿病的危险增加
了4倍。而且在丙型肝炎患者中，用口服糖耐量试验检测，18％的患者被诊断为糖尿病，30％的患者被
诊断为糖耐量异常。这一比例明显比没有患丙型肝炎人群增高。
四、丙型肝炎患者比其他类型肝病患者更易发生胰岛素抵抗
如果根据流行病学调查即使没有发生肝硬化，丙型肝炎也促进糖尿病的发生，那么丙型肝炎患者更容易发生胰岛素抵抗。目前许多研究比较了丙型肝炎患者和非丙型肝啖患者胰岛素抵抗水平l6~8]，大部分研究表明丙型肝炎患者的空腹胰岛素水平比非丙型肝炎患者明显提高l7 J。当然这种研究只有在具备齐同可比性(导致糖尿病的危险因素和当前肝脏损伤程度相同)的前提下，才是有意义的。Petit等L9j发现丙型肝炎患者随着肝纤维化程度的加重，胰岛素抵抗表现得越来越明显。那么是什么原因导致丙型肝炎患者的高胰岛素水平呢?有人认为，(1)HCV损伤肝细胞或并发的脂肪变性ll 0_导致了肝细胞胰岛素摄取功能下降，因此循环中的高胰岛素水平是由于肝细胞清除能力下降所致。但是，这种想法被证实是错误的，因为C肽／胰岛素的比例(衡量肝细胞胰岛素摄取能力的指标)在丙型肝炎患者和非丙型肝炎人群是相近的 ；(2)各种原因造成的肝脏损伤导致了胰岛素耐受，比如通过在肝脏炎症和纤维化过程中产生的细胞因子TNF．Q、IL-6来影响胰岛素水平。Hickmml等l 否决了这种可能性，他们认为在肥胖的丙型肝炎患者身上，胰岛素水平才和纤维化程度相关，在非肥胖的丙型肝炎患者身上，并无此类相关。因此，在丙型肝炎所致的肝细胞损伤过程中，高胰岛素血症是非特异性的；(3)丙型肝炎通过影响胰岛素的信号传导来造成胰岛素耐受，而最近的许多临床和动物实验恰恰证实了这个理论。
五、HCV影响胰岛素信号传导的机制生理状态下，胰岛素和受体结合激活胰岛素受体自身的酪氨酸激酶，然后，受体的J3亚单位酪氨酸残基自身磷酸化及胰岛素受体底物(insulin receptorsubstrate，IRS)磷酸化。IlLS．1是一种信号蛋白，广泛分布于胰岛素敏感组织内。胰岛素与受体的a亚单位结合后，诱发J3亚单位的酪氨酸残基自身磷酸化，并激活胰岛素受体底物IRS．1的多个酪氨酸残基磷酸化，使得IRS．1开始吸引更多的信号转导分子，造成第二信使活化及级联反应l1 ，B J，进而调节细胞的分化、生长及代谢。如果IRS-1的磷酸化异常，可反馈抑制胰岛素受体B亚单位的酪氨酸激酶活性，使胰岛素受体酪氨酸磷酸化减弱，从而使机体对胰岛素的敏感性下降，即胰岛素抵抗。其中特别重要的信号转导分子是PI3和它下游能够控制胰岛素代谢过程的Aktl14j。Aytug等_1 j首次报道了HCV感染会损伤人体的IRS．1／PI3信号通路。他们发现丙型肝炎患者和非丙型肝炎患者相比，肝组织中IRS．1磷酸化激酶明显减少，同时PI3和Akt活性下降。其他2个动物实验也证实了这个新发现，并表明这与丙型肝炎的核心蛋白有关。Kawaguchi等L6j的试验证实：HCV核心蛋白能使IRS．1的表达减少。继而通过下调PI3、Akt的活性来抑制胰岛素的信号转导。通过研究感染丙型肝炎的转基因鼠的核心蛋白，Shintani等ll 6_发现核心蛋白的过多表达造成了肝源性的胰岛素抵抗。实际上，和普通老鼠相比，HCV转基因鼠血清中胰岛素水平升高，糖耐量下降，并且在年龄小的老鼠身上就可以观察到这种现象。随着老鼠年龄的增大，肝细胞脂肪变性更会加速胰岛素抵抗l1 。此外，通过给老鼠高脂饮食，也会加速肝源性糖尿病的发生。核心蛋白表达造成的IRS．1磷酸化激酶活性改变，继而TNF．a增加可能是这些老鼠胰岛素抵抗的原因，因为当这些老鼠补充TNF．a抗体后，又恢复了对胰岛素的敏感性[16]。目前在人身上的实验数据还很少，但初步的结果表明丙型肝炎患者的高胰岛素血症与HCV核心抗原相关联

六、胰岛素抵抗对丙型肝炎患者的影响
已经有许多研究证实了胰岛素抵抗对肝细胞损伤的有害影响。同时，胰岛素抵抗对肝纤维化过程也有重要的影响，而且这种影响与年龄、基因型无关引，在肝脏发生硬化之前就存在了l8 J。在丙型肝炎患者的流行病学调查中，高胰岛素血症与纤维化程度相关联，在体重超标的患者中更为明显r 。高血糖已被认为是肝脏发生纤维化的预测因素。许多研究已经表明糖尿病与慢性丙型肝炎患者的纤维化程度密切相关。为什么胰岛素抵抗会加速肝脏纤维化进程?目前有以下假说：(1)胰岛素抵抗造成了慢性炎症状态，促炎症因子，如TNF．a表达增加u引。同时，高胰岛素水平能促进肝星形细胞的增生 ，高血糖促进组织生长因子表达 J，而肝星形细胞的激活是肝纤维化的中心环节，组织生长因子表达更起到促进纤维化进程作用。(2)长期的高血糖状态使得大量的血清蛋白糖基化，即形成糖基化蛋白。通过糖基化蛋白和表达在肝星形细胞表面的糖基化蛋白受体结合，激活了肝星形细胞的表达【2 J。(3)众所周知，高血糖促进肝细胞的脂肪变性，而几乎所有的研究都证实肝脂肪变和肝纤维化相关性，且有些研究表明肝脂肪变会加速纤维化进程。研究也证明肝脂肪变激活了肝脏促纤维化旁路 J。然而，肝脂肪变的作用可能并不是单独的，很可能与胰岛素抵抗混杂在一起来促进肝纤维化。
七、结语
HCV感染和糖尿病之间的相互关联是确切的，这种关联在年龄大、体重超标的患者身上表现得更为明显，而HCV本身能干扰胰岛素的信号转导，继而表现为：在发生肝纤维化之前，有丙型肝炎的患者较有其他肝病的患者更容易出现胰岛素抵抗。从临床角度来看，长期的胰岛素抵抗、高血糖状态和糖尿病会加速肝脏纤维化进程，纠正胰岛素抵抗状态有利于抗病毒治疗取得更好的效果

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