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- 尹有宽主任医师 教授
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医院:
复旦大学附属华山医院
科室:
感染病科
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- 替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨
- 作者:尹有宽|发布时间:2012-03-04|浏览量:919次
被浏览了269次, 时间: 2008-07-24 00:00:00
中华肝脏病杂志2007年5月第15卷第5期上海华山医院感染病科尹有宽
Chin J Hepatol ,May 2007,Vol15 No 5
贾继东 侯金林 尹有宽 徐道振 贺永文 任红 万谟彬 陈成伟 谭德明 牛俊奇 周霞秋
王宇明 未理珉 巫善明 陈亚岗 许家璋 王勤环 魏来 马红
【摘要】 目的观察替比夫定、拉米夫定治疗24周时对HBV的抑制程度,与治疗1年疗效的相关 ,探讨临床实用的疗效预测指标。 方法 Ⅲ期临床研究,采用随机、对照、双盲、双模拟、多中心设计。共入组慢性乙型肝炎患者332例,其中替比夫定组l67例,拉米夫定组l65例。根据治疗24周时血清HBV DNA的水平,将患者分为4组:PCR低于检测下限(QL)组(<300拷贝/m1)、QL~<l03拷贝/ml组、l03~<l04拷贝/ml组和≥l04拷贝/ml组。结果治疗52周时,替比夫定组血清HBV DNA自基线下降6.2logl0,拉米夫定组下降5.41ogt0, =3.6,P<0.01,差异有统计学意义。HBV DNA低于检测下限的比冽分别为69.6%和43.4%, =6.5,P<0.01,差异有统计学意义。不论替比夫定组还是拉米夫定组治疗24周时HBV DNA水平越低,在52周HBV DNA达到PCR检测不到的水平、nBeAg血清转换和AI 复常的比率越高,48周病毒耐药的发生率越低。24周时替比夫定组HBV DNA 低于检测下限的患者在52周时达到HBeAg血清转换的比率为43.3%,≥300拷贝/ml患者为8.8%,X2=21.6,P<0.01,差异有统计学意义。结论替比夫定或拉米夫定治疗24周时,PCR检测不到HBV DNA,提示在52周可达到较佳疗效;24周时病毒水平下降不理想提示发生耐药的可能性增加。24周对HBV DNA的抑制程度可作为1年疗效的预测指标。
【关键词】 肝炎,乙型,慢性; 核苷酸类; 拉米夫定; 替比夫定
【摘要】 目的观察替比夫定、拉米夫定治疗24周时对HBV的抑制程度,与治疗1年疗效的相
关 ,探讨临床实用的疗效预测指标。 方法 Ⅲ期临床研究,采用随机、对照、双盲、双模拟、多中
心设计。共入组慢性乙型肝炎患者332例,其中替比夫定组l67例,拉米夫定组l65例。根据治疗
24周时血清HBV DNA的水平,将患者分为4组:PCR低于检测下限(QL)组(<300拷贝/m1)、
QL~<l03拷贝/ml组、l03~<l04拷贝/ml组和≥l04拷贝/ml组。结果治疗52周时,替比夫定
组血清HBV DNA自基线下降6.2logl0,拉米夫定组下降5.41ogt0, =3.6,P<0.01,差异有统计学
意义。HBV DNA低于检测下限的比冽分别为69.6%和43.4%, =6.5,P<0.01,差异有统计学
意义。不论替比夫定组还是拉米夫定组治疗24周时HBV DNA水平越低,在52周HBV DNA达到PCR
检测不到的水平、nBeAg血清转换和AI 复常的比率越高,48周病毒耐药的发生率越低。24周时替比
夫定组HBV DNA 低于检测下限的患者在52周时达到HBeAg血清转换的比率为43.3%,≥300拷
贝/ml患者为8.8%,X2=21.6,P<0.01,差异有统计学意义。结论替比夫定或拉米夫定治疗24
周时,PCR检测不到HBV DNA,提示在52周可达到较佳疗效;24周时病毒水平下降不理想提示
发生耐药的可能性增加。24周对HBV DNA的抑制程度可作为1年疗效的预测指标。
【关键词】 肝炎,乙型,慢性; 核苷酸类; 拉米夫定; 替比夫定
The degree of HBV suppression with 24 week telbivudine-or lamivudine-treatment in hepatitis B patients
predicts the eficacy ofthe treatment at week 52 .,五4Ji-dong;HOUJin.饥YINYou?J2 帆XUDaozhen,
TANDe-ming,NIUJun-qi,ZHOUXia?qiu,WAN G Yu-ming,ZHULi-min,HE Yong-wen, RENHong,WAN M o?
bin,CHENCheng-w £WUShan-ming,CHENYa?gang,XUJia?zhang,WAN GQin?huan,WEILai,MAHong.
*Liver Research Centen Be~iing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beifing 10005~China
Email:jiamd@263.net
[Abstract] Objective To investigate the possibilities of an association between the degrees of HBV
suppression with nucleoside treatments at week 24 an d week 52 in hepatitis B patients and to find a useful
predictor for treatment eficacy.Methods In this pbaseⅢ ,double-blind,multicenter tfial,we compared the
eficacy of telbivudine treatment with lamivudine treatment in 332 Chinese compensated chronic hepatitis B
patients.The patients were randomly assigned to a daily 600 mg telbivudine treatment group or daily 100 mg
lamivudine group for 24 weeks.TIley were then categorized into 4 groups according to their serum HBV
DNA levels(copies/m1 )at week 24:a PCR-undetectable group(<300 COpies/m1);a QL-<l03 copies/ml group;
a 103_<104copies/ml group;an d a≥ 104copies/ml group.The treatments were continued as they previously
had been for another 28 weeks and the patients’serum FIBV DNA levels were examined again.Results At
作者单位;100050北京,首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心(贾继东、马红);南方医科大学南方医院(侯金林);复旦大学附属华山医院(尹有宽);北京地坛医院(徐道振);中南大学附属湘雅医院(谭德明);吉林大学第一医院(牛俊奇);上海第二医科大学附属瑞金医院(周霞秋);第三军医大学附属西南医院全军感染病研究所(王宇明);天津市传染病医院(朱理珉);华中科技大学同济医学院附属协和医院(贺永文);重庆医科大学附属第二医院(任红);上海长海医院(万谟彬);南京军区上海肝病研究中心(陈成伟);上海市传染病医院(巫善明);浙江大学医学院附属第一医院(陈亚岗);南京解放军第81医院传染科(许家璋);北京大学第一医院(王勤环);北京大学人民医院(魏来)贾继东男,教授。
week 52.mean reductions of serum HBV DNA were significantly greater in the telbivudine-treated patients
than in the lamivudine-treated group(6.2 log10 VS 5.4 log10,t=3.6,P<0.01).Ⅵral resistance was twice as
common in lamivudine.treated patients compared to those receiving telbivudine.Telbivudine was well-tolerated
with an adverse event profile similar to that of lamivudine.The lower the HBV DNA level achieved at
week 24.the higher HBV DNA non-detectable by PCR.ALT normalization and HBeAg seroconversion
achieved at week 52.and viral resistance at week 48 decreased parallel to the degre ofHBV DNA inhibition.
Conclusion HBV DNA PCR-undetectable at week 24 in nucleoside-treated hepatitis B patients suggests a
betterefficacyat wek52an dlowerviral resistan ceat wek48.Th edegreeof suppressionofHBV atweek24
may be used as a predictor of 1-year outcome.
[Key words] Hepatitis B,chronic; Nucleosides; Lamivudine; Telbivudine
目前,对于CHB患者最重要的措施是抗病毒治疗,核苷(酸)类似物和干扰素 均为一线药物 引。核苷类似物使用方便,抑制病毒作用强大,不良反应少,但需长期使用、疗程较长、而且每个人的应答情况也不尽相同。如果能够在治疗的较早期预测患者的长期疗效,将有助于对患者进行个体化治疗。本研究通过对替比夫定和拉米夫定治疗中国成人CHB患者的疗效进行研究、分析,探寻临床实用的疗效预测指标。
资料与方法
1.研究设计:Ⅲ期临床研究,采用随机、对照、双盲、双模拟、多中心设计。筛选合格的患者通过
中心性随机分组程序(互动式语音应答系统)按l:1比例分为两组,分别服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰剂,或拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰剂。同时按照筛选时HBeAg阳性或HBeAg阴性;ALT水平:ALT<2.5倍正常值上限(upperlimit of normal,ULN)或ALT≥2.5倍ULN对患者进行分层随机。
2.病例选择、排除标准:本研究对象为HBeAg阳性或HBeAg阴性且未应用过核苷类似物治疗的CHB患者,诊断符合 慢性乙型肝炎防治指南 标准【 。男女不限,年龄l6~7O岁。筛选前HBsAg阳性至少6个月,筛选时血清ALT水平升高(≥1.3~lO倍ULN);COBAS HBV Amplicor MonitorTM(美国罗氏分子系统,Branchburg,NJ)定量测定血清HBV DNA水平≥lO 拷贝/ml。随机人组前l2个月内曾进行肝活组织检查,组织学特征符合慢性乙型肝炎。患者在筛选时有以下任一条件者被排除:合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染;既往接受过核苷/核苷酸类药物治疗或在筛选前l 2个月内接受过干扰素或其他免疫调节药物治疗;其他原发、继发导致肝脏疾病的病因;怀孕或哺乳的患者;有胰腺炎或HCC的病史或临床体征;筛选时有异常的实验室检查等。
3.观察项目:筛选及基线评估的项目包括病史询问、体格检查、血清HBV标志物、HBV DNA、血清生物化学指标、血液学指标和育龄妇女加做尿妊娠试验。治疗期间的评估项目包括治疗开始后第2、4、8、l2、l6、24、32、4O、48周和52周检测HBV DNA、血清生物化学指标、血液学指标,并记录不良事件和合并用药,在第l2、24、32、4O、48、52周检测HBsAg、抗一HBs和HBeAg、抗一HBe,检测指标均在昆泰中国中心实验室完成。H B VDNA检测下限为≤300拷贝/ml(COBAS HBVAmplicor MonitorTM),HBsAg、抗~HBs和HBeAg、抗一HBe采用Abbott酶免疫试剂检测。
4.疗效评估:主要疗效评估指标为治疗52周时血清HBV DNA自基线下降的水平。次要疗效指标包括:治疗应答,定义是达到血清HBV DNA<l05拷贝/ml并伴有HBeAg转阴或ALT正常;病毒学应答,定义为52周时血清HBV DNA<l05拷贝/砒和52周时HBeAg转阴;HBeAg转阴和HBeAg血清转换;ALT复常等。原发治疗失败定义为至少治疗24周后,在研究过程中HBV DNA从来没有连续两次随访下降到<lO 拷贝/ml。病毒耐药是指采用基因测序方法在病毒学反弹患者中,证实HBV聚合酶基因有耐药性变异的存在,于48周时评估。安全性分析包括发生不良事件的患者的比例、异常的实验室检查指标和生命体征等。
5. 预测性分析:根据治疗24周时血清HBVDNA的水平,将患者分为4组:PCR低于检测下限(QL)组(1组)、QL~<lO 拷贝/ml组(2组)、103~<104拷贝/ml组(3组)和≥lO 拷贝/ml组(4组)。比较各组在52周的疗效。
6.统计学分析:所有至少服用1次研究药物并且至少有1次基线后观察结果的随机人组患者,都 被纳入意向治疗(ITT)人群分析中。人口统计学和基线特征数据的描述性统计,以治疗组为单位进行综合,用Chi方差分析检验的方法检验分类变量,用双侧 检验来检验连续变量。
结 果
1.观察对象基本情况:本研究共人组CHB患者332例,其中HBeAg阳性患者290例,HBeAg阴性患者42例。HBeAg阳性CHB组:替比夫定组147例,平均年龄28岁,男l18例,女29例,平均体重62 kg,平均HBV DNA水平9.3 1Oglo拷贝/ml,HBV基因型:C型占60%,B型占40%,平均ALT值(156.0±9.6)U/L。拉米夫定组143例,平均年龄29岁,男l07例,女36例,平均体重62 kg,平均HBV DNA水平9.7 log10拷贝/ml,HBV基因型:C型占64%,B型占36o/0,平均ALT值(157.0±12.6)U/L。HBeAg阴性CHB组:替比夫定组20例,平均年龄38岁,男l7例,女3例,平均体重64 kg,平均HBV DNA水平7.8 log10拷贝/ml,HBV基因型:C型占65%,B型占30%,其他基因型占5%。平均ALT值(162.0±23.9)U/L。拉米夫定组22例,平均年龄36岁,男l9例,女3例,平均体重65 kg,平均HBV DNA水平7.6 log10拷贝/ml,HBV基因型:C型占82%,B 型占l 8%,平均ALT值(177.0±75.2)U/L。替比夫定组和拉米夫定组患者在基线的HBeAg状态、年龄、性别构成、体重、基线HBV DNA水平、HBV基因型和基线ALT水平等方面均具有可比性。
2.两组患者治疗52周时疗效分析:经过52周治疗,血清HBV DNA自基线下降值:替比夫定组为6.2 1Oglo,拉米夫定组为5.4 1Oglo, =3.6,JF)<0.01。血清HBV DNA低于检测下限:替比夫定组为69.6%,拉米夫定组为43.4%, =6.5,JF)<0.0l。治疗应答:替比夫定组为86.8%,拉米夫定组为64.2%, :26.1,JF)<0.0l。HBeAg转阴率:替比夫定组为30.5%,拉米夫定组为20.3%,
= 3.9,JF)<0.05。ALT复常率:替比夫定组为88.9%、拉米夫定组为75.1%, :8.6,P<0.01。病毒学应答率:替比夫定组为30.5%,拉米夫定组为l8.1%, :6.0,JF)<0.05。原发治疗失败的比率:替比夫定组为3.6%、拉米夫定组为l6.0%, 一15.0,P<0.0l。以上各个疗效指标在治疗组间比较的差异均有统计学意义。HBeAg血清转换率分别为25.4%和l8.1%, 2?2.2,P=0.137 3.预测性分析:(1)按照24周HBV DNA的水平分4组进行分析:根据治疗24周时血清HBVDNA的水平,将患者分为4组:PCR低于检测下限(QL)组(1组)、QL~<l0 拷贝/ml组(2组)、l0 ~<104拷贝/ml组(3组)和≥l0 拷贝/ml组(4组)。24周时HBV DNA水平越低,在52周HBVDNA达到PCR检测不到、ALT复常和HBeAg血清转换的百分比越高,病毒耐药的发生率越低。可见,早期对病毒的强效抑制作用增加了52周HBV DNA达到PCR检测不到和HBeAg血清转换的可能性,降低了48周病毒耐药的可能性。24周的HBV
DNA水平与52周的疗效指标应答率的关系见表l。
(2)按照24周血清HBV DNA是否低于检测下限进行分析:以24周时HBV DNA是否低于检测下限,将替比夫定组和拉米夫定组患者分别分为两组:<300拷贝/ml和≥300拷贝/ml,比较替比夫定或拉米夫定继续治疗到5 2周时,两组患者HBV DNA转阴、ALT复常、HBeAg血清转换以及病毒耐药的情况,结果见表2。
4.安全性分析:本研究中观察到的临床不良事件通常是轻度一过性的。严重不良事件总计7例
(7/332,2.1%),研究者判断均与研究治疗无关。除了拉米夫定组的ALT/AST的升高更常见以及替比夫定组的CK水平的升高更常见外,两种药物的其他实验室异常数据的总体特征相似。
讨 论
HBV持续复制而导致肝脏炎症坏死是疾病发生发展的关键因素,抗病毒治疗是阻断疾病进展、控制
传染l生、提高生活质量的最重要手段。抑制血清HBV表1 24周的HBV DNA水平与52周的疗效指标应答率的关系(%)aMantel?Haenszel检验的 值,为第1、2、3和4组之间进行
表2 24周的HBV DNA水平与52周的疗效指标应答率的关系(%) DNA水平(病毒载量)至低于l04~l05拷贝/rat的水平可以改善各种血清学和组织学指标,是治疗乙型肝炎的主要目标『2, 。本研究结果显示,经过52周治疗,替比夫定组血清HBV DNA 自基线下降程度、HBV DNA低于检测下限的比例均明显优于拉米夫定组,原发治疗失败率明显低于拉米夫定,而替比夫定组发生耐药者不到拉米夫定组的一半,不良事件发生情况与拉米夫定相似。表明替比夫定可强效抑制HBV,并可能有助于改善CHB患者的长期预后。干扰素治疗慢性丙型肝炎的研究显示,出现早期病毒应答,即在抗病毒治疗的4周或l2周血清HCV RNA转阴或HCV RNA水平从治疗前基线水平下降>2 logl0,是发生持久病毒应答的预测指标f41 。美国肝病学会2004年制订的丙型肝炎防治指南指出:如果患者在l2周时仍未出现早期病毒学应答,则治疗应该中止f6]。由于在治疗过程中没有建立早期预测长期疗效的指标,因而目前个体化治疗方案并未在CHB中常规运用。如何在抗HBV治疗过程中建立早期预测疗效的指标,是临床亟待解决的问题。有文献报道,在抗病毒治疗的前6个月内,如果患者血清HBV DNA水平低于l03~l04拷贝/rat,则会取得最高的HBeAg血清转换率和最低的病毒耐药 一1。Jang等l9J报道拉米夫定治疗后复发的CHB患者使用拉米夫定再治疗
时,病毒学的早期应答情况对于再治疗的疗效具有很好的预测作用。43例HBeAg阳性患者经拉米夫定再治疗后,20例获得早期病毒学应答,其中l8例获得HBeAg血清转换;23例未获得早期病毒学应答的患者中,仅有10例获得HBeAg血清转换。本研究结果显示,无论是替比夫定还是拉米夫定,在治疗24周时HBV DNA水平越低,在52周HBVDNA达到PCR检测不到、ALT复常、HBeAg血清转换百分比越高,病毒耐药发生率越低,由此可见在治疗的过程中,最大程度抑制病毒复制可以得到最佳的临床疗效。我们认为,24周对HBV DNA的抑制程度能够预测长期疗效,从而优化对患者的治疗。如24周时HBV DNA PCR检测不到(<300拷贝/m1)的患者,可以继续维持其治疗方案,如24周时HBVDNA>300拷贝/ml的患者可选择密切观察、加用或换用另一种抗病毒药物。
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(收稿日期:2007?02?28)
(本文编辑:袁平戈)
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