HBV感染孕妇相关临床难题答疑

本文详细回答了有关乙肝病毒感染与怀孕的关系，详细回答了以下相关问题：

（一）HBV感染的孕妇会发生什么变化及可能的风险

（二）“HBV感染孕妇与婴儿”防治研究的进展

（三）APASL、EASL、AASLD慢乙肝治疗共识（指南）－”孕妇”的临床应用上海华山医院感染病科尹有宽

 

HBV感染孕妇相关临床难题答疑

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科  陆志檬

上海市第三人民医院感染科  许洁

上海第二军医大学附属长海医院感染科  万谟彬

 

背景：近8年来慢性乙型肝炎的治疗有了很大进展，六种药物（IFNα-2b、PEG-IFNα-2a、LAM、ADV、ETV、LDT）已被美国FDA和中国SFDA批准，在国外已批或进入临床试验的还有TDF（Tenofovir）、CLV（Clevudine）等。国内外乙肝相关指南、抗病毒治疗策略、规范用药等已逐步被广大医生和患者所接受。但如何对待这个特殊群体～HBV感染的孕妇及其新生儿的防冶，仍然是国内外关注的热点。现结合AASLD（2007）和APASL（2008）与我国指南及相关文献介绍如下：

 

㈠   HBV感染的孕妇会发生什么变化及可能的风险  

 

孕妇的变化：研究表明大多数孕妇在孕期肝功能是正常的，是较安全的；但有少数HBeAg（+）孕妇在孕期会有肝炎的急性发作，若不及时治疗，病情可发生急剧恶化，甚至肝衰竭（Terraault NA 2007）（Mahtab MA,2008）。并有部分患者于分娩后出现肝炎复发（LaoTT,2007）。正在接受抗病毒治疗中意外受孕，若终止冶疗可出现肝炎发作。其他并发症有高血压病、糖尿病，惊厥，较少见。

 

新生儿（婴儿）的变化：婴儿会感染HBV吗？婴儿出生未接受免疫预防，其HBV感染率为70-90%，其中HBeAg+妇女的婴儿感染率明显高于HBeAg－妇女。婴儿出生后立即接受规范的免疫预防，其抗乙肝保获率可高达90%以上。抗病毒药物可能会发生胎儿的致畸性，预防婴儿致畸可参照临床试验规定，接受抗病毒治疗期间，男性、女性患者均应避孕，持续至停药后3个月（男）与6个月（女）。这是预防婴儿致畸的最佳策略。

 

㈡ “HBV感染孕妇与婴儿”防治研究的进展：

 

HBV的母婴传播发生在何时？资料显示：HBV的母婴传播主要发生在围产期（分娩时），HBeAg（＋）/HBeAg（－）孕妇的传播率分别为85%和31%（Beasley RP,1977），一般认为是分娩过程中婴儿经口腔粘膜接触含有HBV的血液而感染。其次是宫内感染，其传播率〈 10%（Wang Z,2003）。经羊水传播的可能性罕见。

 

新生儿母乳喂养可传播HBV？ 资料（Wang Z. 2003；Towers CV. 2001；Beasley RP.1977）显示：在感染的产妇乳汁中可检测到HBV，因此通过母乳喂养存在经乳汁传播HBV的可能；但新生儿出生后经过规范的免疫接种是允许母乳喂养；这里必需警惕的是→若母亲需应用NA治疗患者，则在乳汁中可检测到相应药物含量，结果不支持选择母乳喂养，以防将药物带给婴儿。

 

分娩模式并不影响HBV的传播。 我国资料（Wang J .2002；Yang J. 2008）：若新生出生后立即给予免疫预防，比较不同分娩模式对婴儿疫苗保护率的影响，结果显示-自然分娩（阴道）、产钳与吸引术、剖腹术的保护率分别为91.8%、92.3%和90.3%（p<0.01），无显著差异。Yang J (2008)认为若新生儿未接种免疫预防，则剖腹产可降低HBV母婴传播率。

 

孕妇的HBeAg状态与血清HBV DNA高水平是传播的危险因素。资料1（Wiseman E, et al. AASLD 2008. Abstract 827）对138例亲HBsAg(+)/HBV DNA(+)孕妇所生婴儿，给予免疫预防，按E状态分成HBeAg(+)组和HBeAg(－)组，结果HBeAg(+)组的围生期传播率为6.6%(4/61)，而HBeAg(－)组无一例有传播，为0%（0/77）。 资料2（delCanho R;1997）表明与孕妇血清HBV DNA水平相关，若HBV DNA水平＜107IU/mL（～5×107copies/mL），其免疫成功率达100%，,若HBV DNA水平＞107IU/mL，成功率为68%。

 

新生儿的免疫预防能有效地阻断母?传播。由表（Ranger-Rogez S,2004）显示：主动＋被动的免疫预防策略能使大多数HBV感染孕妇所生的婴儿免受HBV感染，保护率为95%（见图）。我国免疫预防策略：HBeAg（+）母亲所生的新生儿免疫预防的方法为出生12h内注射HBIG100 IU，同时在不同部位接种HBsAg疫苗10ug，接着在出生后1月、6月时再接种HBsAg疫苗10ug各一次;对HBeAg（－）患者的初生儿接种HBsAg疫苗剂量可为5ug/次。

由图显示在标准免疫预防方案实践中，单一疫苗接种的保护率为72%, 疫苗+HBIg的保护率为95%，失败率为5%。

 

 

 

 

对孕妇进行抗病毒冶疗可以下降HBV垂直传播吗？ 首次研究对8名HBV孕妇于孕期第34-38周给于LAM冶疗8名，而未冶疗组为25名，二组婴儿均接受标准免疫预防。结果表明：婴儿治疗组与未治疗组HBsAg+率分别为1/8（12.5%）：7/25(28%)，未见不良反应（Van Zonneveld M）。我国研究资料表明：114例HBeAg+母亲分成二组，LAM治疗组56例，(于孕期32＋/－2周至产后4周用药)，未治疗组58例，二组婴儿出生后均接受免疫预防（HBIg+HBsAg疫苗）。产后一年评估二组婴儿HBV的传播，HBsAg+率分别为18%:39%(p=0.014)，HBV DNA分别为20%:46%(=0.003)，二组不良反应相似。国内外资料表明LAM可有效下降HBV母婴传播，耐受性好，但尚不能完全控制传播。（于乐成、陈成伟、姚光弼）

 

㈢  APASL、EASL、AASLD慢乙肝治疗共识（指南）－”孕妇”的临床应用

目前仅有LDT和TDF被归为冶疗CHB的妊娠B类药物，LAM在冶疗HIV时被归为妊娠B类药物。有建议对于HBV DNA＞107copies/mL的CHB孕妇，宜在妊娠末3个月给予LAM、LdT、或TDF治疗，在应用NA药物期间发生怀孕妇女，应权衡孕妇肝病程度和对胎儿的安全性，可选择继续抗病毒治疗（但要改用LdT、TDF或LAM），或选择暂停抗病毒药物冶疗，待产后再治。对2年内有生育需要的妇女，专家建议选用PEG-IFN或普通干扰素治疗（于乐成、陈成伟、姚光弼，2009）。

 

FDA将妊娠用药安全性分为5类

A类：在妇女中有对照研究显示对胎儿无风险或产生损害的可能性极小。

B类：动物生殖实验研究显示没有对子代的风险和其它不良反应，但尚未

对孕妇进行试验。

C类：动物实验研究显示有致畸效应、但在妇女未进行相应研究。

D类：对人类胎儿有风险，但冶疗效益超过益胎儿风险。

X类：对胎儿风险超过冶疗效益。

 

根据HBV 感染孕妇的肝病情况及个人愿望抗病毒治疗时间可推荐为

⑴轻度肝病：低病毒血症，可先受孕，后抗病毒治疗

⑵中度肝病：无肝硬化，可先治疗，后受孕

⑶进展性肝病：于受孕前、孕期、分娩后进行全过程抗病毒治疗

⑷轻度肝脏疾病：高病毒血症，于受孕后期（3个月）接受“B”级抗病毒药治疗。

为防止抗病毒分娩后停药所致复发，可参照我国乙肝指南（2006）HBeAg+患者抗病毒治疗持续至HBeAg血清学转换后6-12个月。HBeAg- 患者至HBV DNA至检测水平以下（PCR法）持续12-18个月。

 

 

结语    近十年对初生儿接种HBsAG疫苗+HBIg最有效阻断HBV的母婴传播，对进展性CHB进行抗病毒+护肝治疗大大降低孕妇CHB的病死率，先抗病毒、后生育是预防药物致畸性的重要策略。在孕妇CHB的防治上还有不少难点需要阐明和解决，如还有5-10%的初生儿免疫失败，需要进一步证明B类药物对人类确切无致畸性，发现新靶位药物的小分子化合物药物，如能作用于HBVcccDNA，可终止治疗而无复发。