国产注射用两性霉素B脂质体治疗深部真菌病的疗效与安全性的临床研究

                          中华医院感染学杂志2004年第14卷第8期

        国产注射用两性霉素B脂质体治疗深部真菌病的疗效与安全性的临床研究上海华山医院感染病科尹有宽

    殷凯生?，王 彤 ，廖万清 ，洪 微 ，尹有宽。，章婉琴。，诸葛传德 ，许蓓

 1．南京医科大学第一附属医院，江苏南京210029； 2．第二军医大学附属长征医院，上海200003 3．复旦大学华山医院，上海200040； 4．上海第二医科大学附属瑞金医院，上海200025
摘要：目的评价南京药物研究所和上海先药业有限公司联合研制的新药两性霉素B脂质体(锋克松)注射剂，治疗深部真菌的临床疗效和安全性。方法采用多中心开放阳性药随机平行对照的研究方法；实际入选深部真菌感染患者i16例，其中包括试验(T)组3O例(给予两性霉素B脂质体注射剂)，对照(B)组31例(给予两性霉素B注射剂)，开放试验(0)组55例(给予两性霉素B脂质体注射剂)。结果 T组的痊愈率为63.3  %有效率为96．7 ，B组痊愈率为50．0 ，有效率为86．7 ，两组差异无显著性(P>O．05)；中枢神经系统真菌患者中，T组意识障碍消失平均时间(7．75±2．06)d，比B组(21．67±10．41)d短(P<O．05)；T组和B组真菌清除率分别为93．3 和93．5 ，两性霉素B脂质体对临床分离出的112株真菌的MICso为0．5mg／L，MIC。o为lmg／I ，两性霉素B的MIC 。和MIC。o分别为0．5mg／L和2rag／L；T组不良反应发生率(60．0 )显著低于B组(83．9 ，P=0．05)。结论 两性霉素B脂质体治疗深部真菌病的疗效与两性霉素B相似，其不良反应发生率低于两性霉素B。
关键词：两性霉素B；脂质体；真菌；感染；治疗
    近年来，随着广谱抗生素和糖皮质激素的广泛应用、需要化疗的肿瘤患者和需要长期应用免疫抑制剂的器官移植患者的增加，深部真菌已经成为医院感染的第2～4位最常见的病原体。在现有的抗真菌药物中，两性霉素B(amphotericin B)是作用最强、抗菌谱最广的抗真菌药物之一。但因其毒副反应大，限制了它在I临床中的应用。近年来国外研制开发了两性霉素B脂质体。这种抗真菌药物采用脂质体包被两性霉素B，既保留了两性霉素B的抗真菌活性，又显著减少了其毒性，受到I临床医师们的欢迎。但是，进口两性霉素B脂质体价格昂贵，难以在国内推广。国产两性霉素B脂质体是南京药物研究所和上海先锋药业公司(现上海新先锋药业有限公司)联合研制的新药。本研究旨在客观评价国产两性霉素B脂质体(锋克松)治疗深部真菌病菌的临床疗效和安全性。
1 对象与方法
1．1 研究对象与分组
1．1．1 研究对象 116例符合入选标准(18～ 75岁、经临床和病原学检查确诊的深部真菌感染需给予全身抗真菌治疗的志愿受试患者)的深部真菌感染患者作为研究对象。凡有下列情况之一者不予入选：妊娠和哺乳期妇女；肝、肾功能明显异常者；正在接受其他抗真菌药物治疗者；因精神状态不能配合治疗者。
1．1．2 分组入选的116例中61例患者随机分入试验组或对照组(试验组30例，对照组31例)，另有55例作为开放试验组。
1．2 给药方法 (1)试验组(T组) 第1日给予两性霉素B脂质体注射剂(上海先锋药业公司的产品，批号970101，每瓶含两性霉素B脂质体2 mg)0．1 mg／kg，用5 葡萄糖液500 ml稀释后缓慢(滴速<30滴／min)静脉滴注，如无毒性反应，剂量逐日递增至维持量1～3 mg／kg。中枢神经系统真菌病患者酌情辅以两性霉素B注射剂鞘内注射。总剂量为1～5 g。(2)对照组(B组) 给予两性霉素B注射剂(上海先锋药业公司的产品，每瓶含两性霉素B 25 mg)，用法同上。(3)开放治疗组(O组) 与试验组相同。
1．3 观察项目与指标
1．3．1 主要症状与体征(1)呼吸系统真菌病：重点观察记录咳嗽、发热、胸痛、咯血、呼吸困难和肺部
哕音等。(2)中枢神经系统真菌病：重点观察记录头痛、恶心、呕吐、发热和意识障碍等。(3)真菌性败血症：重点观察记录寒颤、高热、呼吸困难、肝脾肿大、休克和昏迷等。
1．3．2 实验室检查
1．3．2．1 真菌检查 所有受试患者均为真菌检查阳性者，对疑为隐球菌感染者做脑脊液墨汁涂片检
查。所有菌株，由南京医科大学第一附属医院细菌室统一做MIC测定。
1．3．2．2 一般检查包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血电解质和胸部X线摄片等，部分病例做
了眼底检查。
1．4 疗效判断标准
1．4．1 临床疗效根据国家“抗菌药物临床研究指导原则”，分为4级：(1)痊愈：症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常。(2)显效：病情显著好转，真菌检查结果转阴，但症状、体征和实验室检查中有1项未完全恢复正常。(3)进步：用药后病情有所好转，但不够明显。(4)无效：用药后病情无进步或反而加重者。根据痊愈和有效病例数计算有效率。
1．4．2 真菌学疗效 (1)清除：治疗结束后所取标本中真菌检查结果转阴。(2)部分清除：原先分离培
养出的2种真菌中1种已被清除。(3)未清除：治疗结束后原先培养到的真菌依然存在。(4)替换：在治
疗期间或疗程结束后第1天分离出1种新的真菌，但无临床症状，无需治疗。(5)再感染：疗程结束后
第1天分离出1种新的真菌，并伴有感染的症状和体征，需要给予治疗。
1．5 统计学方法根据资料的性质不同，分别采用检验、秩和检验或t检验。
2 结 果
2．1 两组受试患者基本情况的比较 治疗前两组受试患者的性别、年龄、病种、病情严重程度等基本
情况是相似的。两组受试患者用药疗程的比较：(1)呼吸系统真菌病：试验组患者病菌用药疗程为
(12．50±7．25)d，与对照组患者用药疗程(17．60±11．51)d之间的差异无显著性(P一0．70)。(2)中
枢神经系统真菌病：试验组患者病菌用药疗程为(94．80±46．65)d，与对照组患者用药疗程(117．30
±60．52)d之间的差异无显著性(P一0．89)。
2．2 综合临床疗效的比较受试患者用药后呼吸系统真菌病痊愈率T、C、O组分别为50．0 、30．0 、45．5 ，有效率分别为100 、80．0 、78．8 ；中枢神经系统真菌病痊愈率T、C、O组分别为70．0 、60．0 、81．0 ，有效率95．0 、90．0 、95．2 。综合临床疗效T组与C组痊愈率比较，P一0．43，有效率比较，P一0．35。见表1。
2．3 单项指标疗效的比较
2．3．1 呼吸系统真菌感染患者比较 两组呼吸系统感染患者用药后咳嗽、咯痰、发热、呼吸困难和肺
部哕音等症状、体征记分之间的差异均无显著性
  表1 各组受试患者用药后综合临床疗效的比较(P>0．05)。除了试验组呼吸系统真菌感染患者用药后咯痰症状的平均消失天数(14．57±10．72)d显著地短于对照组的平均消失天数(29．75±10．21)d外，两组患者的其他症状和体征的平均消失天数和所有症状、体征的消失率之间差异均无显著性(P>0．05)，见表2。
2．3．2 中枢神经系统感染患者比较 中枢神经系统感染患者用药后头痛、恶心、发热、意识障碍和病
理神经反射等症状、体征记分之间的差异均无显著性(P>0．05)。除了试验组中枢神经系统真菌感染
患者用药后意识障碍症状的平均消失天数(7．75±2．06)d显著地短于对照组的[(21．67± 10．41)d，
P<0．o5]~b，两组患者的其他症状和体征的平均消失天数和所有症状、体征的消失率之间差异均无显
著性(P>0．05)，见表3。
表2 呼吸系统真菌感染患者用药后症状、体征记分和消失情况比较
表3 中枢神经系统真菌感染患者用药后症状、体征记分和消失情况比较
2．3．3 痊愈者平均痊愈天数的比较 呼吸系统真菌感染患者中试验组痊愈者平均痊愈天数(18．60±
l1．13)d比对照组平均痊愈天数(30．33±5．51)d短，但统计学无显著性(P>0．05)；中枢神经系统真
菌感染患者中试验组痊愈者平均痊愈天数(96．57±46．58)d与对照组痊愈者平均痊愈天数(105．75±
44．48)d之间的差异无显著性(P>0．05)。
2．4 两组受试患者真菌学疗效的比较
2．4．1 真菌清除率的比较 试验组患者中分离出的30株真菌中28例被清除，清除率为93．3 ，与对
照组的清除率(93．5 )之间差异无显著性(P>0．05)。开放试验组分离出的51株真菌中42例被清除，清除率为82．4 ，见表4。
2．4．2 MIC测定值的比较 两性霉素B脂质体对接受本次临床研究的患者中分离出的112株致病真菌的MIC5。为0．5 mg／L、MIC9。为1．00 mg／L；两性霉素B对这些真菌的MIC 。为0．50 mg／L、MIC。。为2．00 mg／L。
2．5 两种抗真菌药物安全性的比较试验组31名受试患者中共有18名(占60．0 )在用药后发生26例次不良反应，对照组30名受试患者中共有26名(占83．9 )在用药后发生55例次不良反应，试验组表4 患者致病菌分布及用药后清除率( ) 表5 各组患者用药后不良反应发生率( )
注：O组中有3例依据病理学诊断，未分离出真菌，C组中有1例分离出2种致病真菌不良反应发生率比对照组少(P一0．05)。开放试验组55例受试患者中共有15名(占27．3 )在用药后发生39例次不良反应。85例注射两性霉素B脂质体的受试患者中共有33例(占38．8％)发生65例次不良反应，见表5。
3 讨论
近20年来，随着肿瘤和需要化疗的患者的增多、广谱抗生素和糖皮质激素的广泛应用、介入治疗和深静脉置管技术的开展，深部真菌感染的患病率增加了3～5倍。椐新近报道的资料，在一些大医院，真菌感染已经跃居医院感染致病菌的第2～4位。有人报道，合并深部真菌感染后住院患者的病死率从17 增高至29 。两性霉素B注射剂在临床应用已有40年的历史，迄今仍然是作用最强的抗真菌药物。但该药较为严重的不良反应限制了其在临床的应用。近年来研制出的两性霉素B脂质体，由于其在两性霉素B分子外面包裹了生物性脂质体，显著地减轻了其毒副反应，使患者的耐受性提高。随着可接受剂量的加大，临床疗效也获得提高。
3．1 临床效果评价本研究结果显示，治疗前试验组和对照组患者的临床基本情况是相似的，两组患者的疗程差异也无显著性。用药后，试验组患者的临床痊愈率(63．3 9／6)和有效率(96．7 )均高于对照
组的(50．0 )和有效率(86．7 )，统计学差异无显著性(P>O．05)，可能与样本数较少有关。呼吸系统
感染患者中试验组用药后咯痰症状平均消失天数显著地短于对照组(P<O．05)；中枢神经系统感染患
者中试验组意识障碍平均消失天数也比对照组短P≤O．05。这与国外文献中的报道结果相似。其原因可能与患者对两性霉素B脂质体的耐受性较好，可较快地达到维持剂量，并且该药更容易与真菌细胞膜的麦角甾醇相结合有关。本研究中有3例患者原先应用氟康唑静脉滴注无效，改用两性霉素B脂质体后获得了理想的临床疗效。
3．2 两性霉素B脂质体的安全性优于两性霉素B本研究结果显示，试验组不良反应发生率(60．0 )低于对照组的不良反应发生率(83．9 ，P一0．05)。国外学者曾报道有少数原先用两性霉素B治疗无效的深部真菌感染患者，改用两性霉素B脂质体治疗后有效的病例。本研究中也有2例患者因不能耐受两性霉素B的不良反应而改用两性霉素B脂质体治疗后，不仅能耐受并且取得了满意的疗效(典型病例)。两性霉素B脂质体引起的不良反应的表现与两性霉素B相似，主要表现为低血钾、消化道症状(恶心、呕吐、腹部胀痛)、发热和肝、肾功能异常等。这些不良反应大多数为轻～ 中度，经对症治疗后减轻，一般不影响继续治疗。
综上所述，南京药物研究所和上海先锋药业公司联合研制的国产两性霉素B脂质体，治疗呼吸系统和中枢神经系统等部位的深部真菌病是安全、有效的。