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- 尹有宽主任医师 教授
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医院:
复旦大学附属华山医院
科室:
感染病科
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- 作者:尹有宽|发布时间:2012-12-11|浏览量:496次
饶慧瑛 魏来
【关键词】肝炎,丙型t指箭文献类型】。治疗Introduction and comments on EASL clinical practiceguidelines:management of hepatitis C vh-es infection RAOHui-ying,WEI L以【Key words]Hepatitis C;Cmidebooks[Publication Type];Therapy[Hrstauthor"saddress]Peking UniversityPeople"sHospital,Peking University Hepatology Institute,Beijing 100044,ChinaCorresponding author:wEl kli.Email:weelai@163.com欧洲肝病学会(EASL)于2011年3月3 la发布了HCV感染诊治指南(原文参见:European Association for theStudy of the Liver.EASL Clinical Practice GuidelinesManagement of hepatitis C virus infection.J Hepat01.201 1),该指南采用的循证等级为。推荐等级的估,制定与评价”(GRADE)系统,证据等级分为高质量(A):进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度t中等质量(B):进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度,且可能改变该评估结果。低质量(C):进一步研究极有可能影响该疗评估结果的可信度,且该评估结果很可能改变,任何疗效评估结果都很不确定。推荐强度分为:强推荐(1):高质量证据明确显示干预措施利大于弊,或者弊大于利,弱推荐(2):利弊关系不确定(因为证据质量低或利弊相当)时,不能确定为合理利用资源的干预措施。其推荐意见主要涉及以下几个方面。上海华山医院感染病科尹有宽
一、急性和慢性HCV的诊断
1.必须询问病史并进行体格检查(A2),必须询问饮酒情况(A1)。
2.丙型肝炎的诊断,必须基于采用酶联免疫方法检测抗-HCV和采用灵敏的分子诊断方法检测HCV RNA(A1)。
3.急性丙型肝炎的诊断,必须进行HCV RNA的检测。HCV RNA会早于抗一HCV抗体被检测到(A2)。
4.抗一HCV阳性,HCV RNA阴性的急性肝炎患者,3?5周后应再次检测HCV RNA(B2)。
5.抗一HCV阳性和HCV RNA阳性并不能区分开急性丙型肝炎和慢性丙型肝炎的急性发作,或慢性肝炎患者因其他原因引起的急性肝炎(B2)。
6.诊断慢性丙型肝炎必须抗一HCV和HCV RNA同时为阳性(A1)。DOI:10.3760/cma.j.issn.1007?3418.2011.05.024作者单位:100044北京大学人民医院,北京大学肝病研究所通信作者:魏来,Email:weelai@163.tom
7.免疫抑制患者需要进行HCV RNA的检测,因为可能存在丙型肝炎而抗一HCV检测为阴性(B2)。
二、HCV的预防
1.暴露于HCV污染针头的人群,需要4周内检测HCVRNA。12周以及24周后检测抗一HCV以及ALT(B2)。
2.H CV感染患者不能与其他人共用可能受污染的物品,如剃须刀,剪刀,牙刷、顶针等(A1)。
3.医务人员应该检测抗-HCV。HCV RNA阳性的医务人员应避免有创的高危操作(C2)。
4.HCV感染者的家庭成员应至少进行1次抗一HCV检测(C1)。
5.性滥交者以及同性恋之间建议使用安全套(A 1)。
6.应对吸毒患者进行HCV传播途径的宣传和教育。他们应常规检测抗一HCV并为他们提供消毒的针头(B2)。
7.HCV感染的孕妇分娩时弗不推荐剖腹产来预防HCV的垂直传播。HCV感染母亲的孩子应在出生后1个月检测HCV RNA.而母体的抗一HCV抗体可能存在婴儿体内并维持至出生后6个月左右。慢性丙型肝炎的母亲,只要抗一HIV阴性并且没有静脉吸毒,即可以母乳喂养(B2)。
8.慢性丙型肝炎患者应进行甲、乙型肝炎疫苗的预防注射(B2)。
三,HCV的治疗
(一)HCV治疗的目的和终点
1.HCV感染治疗的目的是清除病毒(A1)。
2.治疗的终点是持续病毒学应答(SVR)(A1)。99%以上的患者获得SVR几乎等同于治愈(A 1)。
3.中间终点是指在治疗的第4、12,24周HCV RNA的水平,可以预测SVR获得的可能性(B2)。
(二)疗效和预测因素
1.HCV基因1型患者,经标准剂量的聚乙二醇干扰素仅(PEG?IFN a)联合利巴韦林(RBV)治疗48周后,40%-54%的患者获得SVR(A1)。
2.HCV基因2型或3型患者,经标准剂量的PEGD玳a联合RBV治疗24周后,65%~82%的患者获得SVR(AI)。
3.HCV基因2型患者的SVR率高于基因3型患者,差异有统计学意义(B2)。
4.预测SVR最重要的基线因素有:(1)HCV基因型(A1)。(2)位于19号染色体的IL28B的基因多态性,尤其是基因1型患者(A1)。(3)肝纤维化分期(A1)。
(三)治疗前的评估
1.HCV RNA的检测和定量:HCV RNA的检测以及定量必须采用灵敏度高的试剂(最低检测限<50 IU/n11)。采用实时PCR方法,HCV RNA的水平应表示为IU/ml(C1)。
2.明确其他病因:明确肝脏损害是否就是HCV感染引起的(B1)。
3.肝损害程度的评估:(1)治疗前应评估肝脏损害程度(B1)。(2)明确患者是否存在肝硬化尤其重要,因为肝硬化患者的预后以及治疗获得应答的可能性与非肝硬化患者不同,而且需要监测原发性肝细胞肝癌(HCC)的发生(A1)。(3)ALT反复检测正常的患者也会出现肝脏疾病的进展,因此肝损害程度的评估不应基于ALT水平(B2)。(4)慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度的评估非常重要(A1)。(5)活体肝组织检查仍是判定炎症分级以及肝纤维化分期的标准方法(A2)。(6)瞬时弹性成像(TE)可以评估慢性丙型肝炎患者的肝纤维程度(A2)。(7)非侵人性血清标志物可以诊断明显的肝纤维化(METAVIR评分F2-F4)(A2)。(8)血液检测值的综合分析。或者TE和血液检测值的综合分析,能提高肝纤维判定的准确性,从而减少通过活体肝组织检查来确定肝纤维化程度的需要(C2)。
4.基因型的确定:(1)必须在规范治疗前进行HCV基因型的测定,以便决定RBV的剂量和治疗的疗程(A1)。(2)为了治疗的规范,只需要确定基因型(1-6型),不需要确定基因亚型(A1)。(3)明确IL28B基因型有助于预测患者经PEG?lFN。【联合RBV治疗后获得病毒学应答的可能性(B2)。
(四)治疗的禁忌证绝对禁忌证的患者不应接受治疗(A 1)。
(五)治疗的适应证
1.H C V感染的代偿期肝病的初治患者应考虑治疗(A2)。
2.进展性肝纤维化的患者(METAVIR评分F3一F4)应立即治疗,中度肝纤维化的患者(METAvIR评分F2)也应尽快治疗(B2)。
3.肝损害不太严重的患者,治疗的指征应个体化确定(C2)。
(六)慢性丙型肝炎的一线治疗
1.PEG?IFN 0c联合RBV是公认的标准治疗方案(A1)。
2.PEG?IFN a-2a(180ug/周)和PEG?IFN a一2b(每周1.5 ug/kg)均可与RBV联合应用。
3.基因l、4、5、6型患者的RBV剂量为15nag‘kg‘1?d-1(A2),基因2型和3型的患者RBV剂量为800mg/d(A2)。
4.基因2型和3型的患者如果基线特征不利于应答的获得,则RBV使用的剂量应为15 nag‘kg hd。(C2)。
(七)治疗的监测PEG?IFN(It联合RBV治疗的患者在治疗的第4周、12周评估疗效以及不良反应,之后每12周评估1次, 直到治疗结束,在治疗结束后的第24周评估SVR(C2)。
1.疗效的监测:(1)检测下限为10-20IU/ml的实时定量PCR试剂是评估疗效的最好工具(B1)。(2)基线HCVRNA的低水平或者高水平的确定,对于治疗策略的制定非常有用(B2)。区别HCV RNA.平高低的界限为4×IIYIU/“和8×l舻IU/IIll(C2)。(3)治疗过程中,应在第4、12、24周检测HCV RNA,有助于确定疗程(A2)。(4)应评估治疗结束时的病毒应答以及治疗结束后2 4周时的S VR(AI)。
2.安全性的监测:应在治疗的第2,4周,及以后每4-8周评估治疗的不良反应(C2)。
(八)药物的减量及停用
1.当中性粒细胞的绝对值<0.75×109/L,或血小板计数<50×109/L时,PEG?IFN Or.应该减量。当中性粒细胞的绝对值<O.50×109/L,或血小板计数<25×109/L时,或出现严重的无法处理的抑郁症状时,PEG?IFN a应该停用(C2)。
2.如果中性粒细胞或血小板数上升,能再次治疗,但是应先使用减量的剂量(C2)。
3.如果血红蛋白<100 g/L,RBV的剂量应减量,每次向下减200 mg(C2),如果血红蛋白<85 g/L,应停用RBV。
4.当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时,应停止治疗(C2)。
(九)病毒应答指导的治疗(图l,图2)注:低病毒载量:HCV RNA<400000~800 000IU/mll RVR;快速病毒学应答t EVR:早期病毒学应答?DVR:延迟病毒学应答,NR:无病毒学应答,PR:部分病毒学应答圈1基因l型患者(也适用于基因4型,证据等级B2)应答指导的治疗线路
1.4、12,24周的病毒应答情况可以决定治疗的疗程。s.Ⅵt获得的几率与HCV RNA阴转的时间是相关的(B1)。
2.任何基因型的患者,如果治疗12周后下降的HCVRNA<2 l0910 IU/IIll,或者24周仍可检测到HCV RNA(≥50 IU/m1),则应该停止治疗(B1)。
3.获得快速病毒学应答(RVR)并且基线为低病毒载量(<400 000-80 000 IU/IIll)的患者。可以考虑治疗的疗程为24周(基因1型或4型),12~16周(基因2型或3型)。如果存在应答的阴性预测因素(如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗,肝脂肪变性),则短疗程与长疗程等效的证据不足(B2)。
4.无论患者的基因型和基线病毒载量如何,如果患者仅有早期病毒学应答(EVR),即患者治疗后第4周时HcVRNA阳性,第12周时HCV RNA阴性,则应治疗48周(C2)。
5.基因l型患者如果仅获得延迟病毒学应答(DVR),注:R、佩:快速病毒学应答;EⅥt:早期病毒学应答?DVR:延迟病毒学应答;NR:无病毒学应答,PR:部分病毒学应答;a与24周的疗程比较,疗程为12-16周的患者有更高的复发率而使疗效稍有降低,尤其是对于基因3型的高病毒载量患者田2基因2型和3型患者(也适用于5型和6型,但不包括12-16周疗程,证据等级C2)应答指导的治疗线路治疗24周时检测不到HCV,则应该治疗72周(B2)。这可能也适用于其他基因型患者。
(十)提高疗效的措施
1.PEG?IFN o【和RBV的足量足疗程的应用是为了获得最高的SVR率(A1)。
2.体质量会影响患者对PEG?IFN 0【和RBV的应答(A2)。超重患者治疗前减轻体质量可能会增加获得SVR的可能性(C2)。
3.治疗失败与胰岛素抵抗有关(B2),但是在胰岛素抵抗患者中使用胰岛素增敏剂,并未被证实能增加SVR率(C2)。
4.应告知患者,在治疗期间需要戒酒(C1)。
5.为避免RBV的减量和停用,当血红蛋白<1009/L时,可以使用重组促红细胞生成素(cz)。
6.无证据显示,PEG?IFN 0【联合RBV治疗引起的中性粒细胞减少症,会使常见感染的发生频率增加(C1)。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用并没有减少常见感染的发生和(或)提高SVR率(B1)。
7.有抑郁症病史或症状的患者,治疗前应请精神科医生进行评估(C2)。治疗过程中发生的抑郁症应给予抗抑郁治疗。对部分患者给予预防性的抗抑郁治疗,能减少治疗过程中抑郁的发生率,而对SVR没有影响(B2)。
(十一)获得SVR患者的随访
1.获得sVR的无肝硬化患者,在治疗结束后的48周以及96周检测ALT和HCV RNA,如果ALT正常且HCVRNA阴性,则之后可以不用进行严格的丙型肝炎随访(C2)。
2.获得SVR的肝硬化患者,除以上检测外,还应每l一2年监测食道静脉曲张的情况,每6个月通过超声及甲胎蛋白监测HCC的情况(B1)。
(十二)未获得SⅥt患者的再次治疗
1.基因l型患者,经PEG?IFN ot联合RBV治疗后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的药物再次治疗(A2)。应考虑给予PEG?IFN仅、RBV,蛋白酶抑制剂(当可用于临床治疗时)三种药物联合再次治疗。
2.之前经PEG?IFN o【联合RBV治疗后未能获得SⅥt,当迫切需要治疗的患者,或初次治疗时,由于剂量调整、患者依从性差,使得PEG?IFN o【和RBV剂量不足的患者,可再次给予PEG?IFN 0L联合RBV治疗(C2)。
3.经PEG?IFN o【单独或联合RBV治疗的非基因l型患者,如果未能获得SⅥt,可再次给予PEG-IFN Ot联合RBV治疗(B2)。
4.不推荐低剂量的PEG?IFN 0【维持治疗(A1)。
(十三)严重肝病患者的治疗
1.代偿期肝硬化患者:(1)肝硬化代偿期患者如无禁忌证应该给予治疗,以预防发生近期以及远期并发症(A1)。(2)应密切监测并及时处理不良反应,尤其是和门静脉高压症和脾功能亢进相关的不良反应。生长因子对于这些患者有明显的疗效(C2)。(3)肝硬化患者无论是否获得SVR,均应常规监测HCC的发生(B1)。
2.有肝移植指征的患者:(1)等待肝移植的患者,如果抗病毒治疗可行并且获得了SVR,则可阻止供肝的再次感(B2)。许多等待肝移植的患者有治疗的相对适应证,但是对于有明显的进展性肝病的患者,疗效往往较差(B 1)。(2)在患者登记或者等待肝移植时可开始抗病毒治疗,目的是在肝移植前获得SVR或清除HCV RNA(C2)。(3)肝功能Child-Pugh A的患者,肝移植的适应证为HCC时,应进行抗病毒治疗(B2)。(4)肝功能Child?Pugh B的肝硬化患者,应在有经验的医疗中心进行抗病毒治疗,优先治疗那些具有良好预测因素的患者(C2)。如果存在腹水,应给予诺氟沙星进行预防性治疗(C2)。(5)肝功能Child-PughC的肝硬化患者,有发生危及生命的并发症的风险,不应使用目前的药物抗病毒治疗(C1)。(6)可从低剂量的PE昏IFN a和RBV开始治疗,之后逐渐加量,也可初始即足量治疗。但对于后者,超过50%的患者需要药物的减量,甚至终止治疗(c2)。
3.肝移植术后复发的患者:(1)肝移植术后丙型肝炎复发的患者,一旦慢性肝炎诊断成立,有肝组织学证据,应开始治疗(B2)。肝移植后1年发生明显肝纤维化或门静脉高压,预示疾病进展迅速及移植物失功,需要立即给予抗病毒治疗(B2)。(2)无证据显示,未获得svR的患者,采用低剂量的Peg?IFN a维持治疗能使其受益(c2)。(3)移植物排斥反应很少见,但会发生于干扰素仅治疗期间(c2)。抗病毒治疗期间出现肝功能损害时,应进行活体肝组织检查,以指导治疗(C2)。
(十四)特殊患者的治疗
1.合并HIV感染:(1)抗病毒治疗的适应证与HCV单独感染患者相同(B2)。(2)合并HIV感染的患者使用PEG?IFN 0【的剂量与HCV单独感染者相同,但是RBV的剂量应依据体质量而定(15 tug?kg叫?d。1)(B2)。(3)疗程应延长,基因1型患者疗程为72周,基因2型或3型患者疗程为48周(B2)。
2.合并HBV感染:(1)给予PEG?IFN 0【联合RBV治疗,原则与HCV单独感染患者相同(B2)。(2)如果HBV
复制水平在HCV清除前、中、后明显升高,应联合应用核苷(酸)类似物(ca)。
3.合并其他疾病:(1)血液透析患者单独使用PEG?IFN 0【治疗较安全,但是疗效低(A2)。对于部分患者可给予个体化剂量的RBV的联合治疗(C2)。(2)终末期肾病患者如计划肾移植,应在肾移植前给予PEG?IFN 0【抗病毒治疗,否则移植术后应用PEG?IFN a会增加急性排斥反应发生的风险(B2)。(3)应严格戒酒(A1)。(4)滥用药物患者的治疗应基于个体情况,并且应包括药瘾学家在内的1个团队对患者进行治疗和监测(C2)。(5)采用维持替代治疗的滥用药物者可以给予治疗,但应在包括药瘾学家在内的1个团队指导下对其进行治疗,疗效相对于常规的H CV感染者仅有轻微下降(B2)。(6)合并血红蛋白病的患者也能给予联合抗病毒治疗,但是需要严密监测血液方面的不良反应(C2)。
(十五)未治疗以及治疗未取得SVR患者的随访
1.未治疗以及治疗未取得svR的慢性丙型肝炎患者应进行丙型肝炎的常规随访(C2)。
2.肝硬化患者应继续进行HCC的筛查(A2)。
(十六)急性丙型肝炎的治疗
1.急性丙型肝炎患者推荐给予PEG?IFN o【单药治疗(PEG?IFN a-2a,180 ug/周或PEG?IFN a一2b,每周1.5 ug/kg,治疗24周),超过90%的患者能获得病毒的清除(B2)。
2.治疗失败的患者应再次依照丙型肝炎治疗的标准方案进行抗病毒治疗(C2)。
(十七)PEG?IFN,RBV、蛋白酶抑制剂三药联合治疗的展望
1.新的直接抗病毒药物应按照药品包装说明书使用。
2.使用蛋白酶抑制剂联合PEG?IFN和RBV时,可能面l临以下挑战:(1)药物耐药的快速发生,尤其是无应答患者、依从性差的患者、或者不能耐受优化剂量PEG?IFN和RBV治疗的患者。(2)需要更严格和频繁的检测血清HCVRNA水平。(3)三联治疗的进展期肝纤维化患者应答率低。(4)遵循直接抗病毒药物和(或)三联治疗药物的停药原则。(5)蛋白酶抑制剂引起的其他不良反应。该指南再次更新了一些关于丙型肝炎检测、诊断以及治疗的意见,为医务人员的规范诊治提供了更面、更新的依据。与2009年美国肝病学会(AASLD)发布的丙型肝炎指南比较,EASL 201 1年的指南根据最近两年的研究结果,给出了一些新的意见。EASL指南并不推荐经剖官产来预防HCV的垂直传播,并且推荐慢性丙型肝炎的妈妈,只要抗一HIV阴性并且未静脉吸毒,即可母乳喂养。关于疗效的预测因素,EASL指南增加了一项重要的预测因素:宿主IL28B基因型。IL28B基因编码干扰素入一3,与治疗的应答有明显的关系。。好基因”比率在欧洲人群明显高于非洲人群,在一定程度上可解释为什么欧洲裔和非洲裔的治疗效果有近50%的差距。慢性丙型肝炎的一线治疗仍为PEG?IFN a联合RBV,但是RBV的剂量以及疗程的确定依赖于患者的基因型等基线特征,以及治疗过程中的病毒学应答情况。EASL指南第1次提出一线疗的概念,既表明治疗的复杂性,也表明治疗的规范性。指南推荐获得R V R并且基线低病毒载量(<400 ooO~800 000IUInl)的患者,可以考虑治疗24周(基因l型或者4型),或12~16周(基因2型或者3型)。但是如果存在应答的不良预测因素,例如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等,则不应缩短疗程。这项缩短疗程的推荐意见,很大程度上减轻了患者的经济负担以及药物的不良反应。EAsL指南对PE昏IFN o【,RBV、蛋白酶抑制剂三药联合治疗进行了展望,指出基因l型患者,经PEG?IFN a联合RBV治疗后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的药物再次治疗,可考虑给予PEG-IFN a、RBV、蛋白酶抑制剂三药联合再次治疗。指南对于已经进行Ⅲ期临床研究的特异性蛋白酶抑制剂的使用比较谨慎,主要原因是蛋白酶抑制剂的临床研究既带来了新的希望。但也留下更多待研究的空间。
(收稿日期:2011-03?16)
(本文编辑:李秀英)
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作者: 饶慧瑛, 魏来, RAO Hui-ying, WEI Lai
作者单位: 北京大学肝病研究所,北京大学人民医院,100044
刊名:中华肝脏病杂志
英文刊名: CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY年,卷(期): 2011,19(5)本文链接:
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