聚乙二醇化干扰素仪一2a治疗慢性乙型肝炎的疗效及影响因素

 

                                 钟锐兴 赖春颜 梁东 龙辉

                                广东省佛山市第一人民医院上海华山医院感染病科尹有宽

  【摘要】目的观察聚乙二醇化干扰素(PEG?IFN)。【一2a治疗慢性乙型肝炎患者抗病毒的疗效及影响抗病毒疗效的因素。方法将102例ALT>2×正常值上限(ULN)的慢性乙型肝炎患者分成HBeAg阳性和HBeAg阴性两组，用PEG?IFN 0L一2a 180 pg皮下注射，每周1次治疗，患者基本疗程12个月，6个月无治疗应答者停药。观察治疗结束时及治疗结束后6、12、18、24、30个月应答情况。观察ALT水平，HBV DNA载量及肝组织炎症和纤维化程度对治疗应答的影响。结果(1)HBeAg阳性组患者治疗结束时的完全应答率及停药后6、12、18、24、30个月的完全应答率与HBeAg阴性组患者相似，差异均无统计学意义。(2)HBeAg阳性组患者治疗前ALT>3×ULN者治疗结束时的完全应答率为78．82×ULN<ALT≤3×uLN患者完全应答率为52．2％，差异有统计学意义(x 2=4．40，P<0．05)，而HBeAg阴性组患者，差异无统计学意义。(3)治疗前HBV DNA载量水平(低、中、高3个组)，HBeAg阳性和HBeAg阴性组患者治疗结束时的完全应答率，差异均无统计学意义。(4)HBeAg阳性组患者治疗前肝组织炎症G3、G4组完全应答率为85．7％，G1、G2组患者完全应答率为55．9％，差异有统计学意义(x2=4．19，P<0．05)，而HBeAg阴性组患者分别为8 1．8％和79．2％，差异无统计学意义。HBeAg阳性和HBeAg阴性组患者肝纤维化程度Sl、S2组与s3、s4组的治疗完全应答率比较，差异均无统计学意义。结论PEG?IFN o【一2a对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者均有较好的治疗应答。对肝组织炎症活动度高(G3、G4)和血清ALT高水平(>3×ULN)的患者，PEG?IFNⅨ一2a治疗的疗效好。
【关键词】肝炎，乙型，慢性；干扰素d一2a；治疗
【Key words】Hepatitis B，chmnic； Interferon aIpha-2a； Therapy
为观察聚乙二醇化干扰素(pegylated inter_feron alpha一2a，PEG?IFN O【一2a)治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的疗效及影响抗病毒疗效的因素，我科2003年12月至2006年8月应用PEG?IFN O【一2a治疗102例CHB患者，现报道如下。
资料与方法
1．病例资料：102例CHB均为我科住院和门诊患者，患者的临床诊断和病理诊断均按2000年《病毒性肝炎防治方案》[¨，并参照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2|。将患者分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎两组。患者观察前1年内均未作过抗病毒治疗及其他保肝、降酶药物治疗。
2．治疗方法：(1)全部患者治疗开始时先用干扰素(IFN)仅一lb(北京三元公司产品)5 MU，隔日1次，皮下注射，3次后如发热等不良反应已不明显，白细胞>3．8×109／L，血小板计数>80×109／L者才开始用PEG?IFN仅一2a(上海罗氏制药公司产品)180“g，皮下注射，每周1次治疗，基本疗程12个月，6个月时治疗仍无应答者作无效病例停药。(2)治疗期间不合并使用其他的保肝、降酶药物。如出现血白细胞<3．8×109／L和(或)血小板计数<100×l舻／L，则加用利血生片或中药制剂地榆升白片等辅助治疗。当1．0×109／L>中性粒细胞计数≥0．75×l舻／L和(或)80×109／L>血小板计数≥50×109／L则减量，改用PEG?IFN d一2a 135“g皮下注射，1次／周，治疗并加用升白细胞药物辅助治疗，当中性粒细胞<0．75×109／L和(或)血小板计数<5．0×1010／L则停止PEG?IFN O【一2a注射。
3．检测方法：(1)HBV的血清标志物用荧光定量法检测，试剂盒购自上海新波公司，按说明书规定操作。(2)HBV DNA用美国ABl5700型PCR荧光定量分析仪作PCR荧光定量法检测，试剂盒购自广州中山大学达安公司。肝功能用日本OLYMPUS一5400型全自动生化分析仪及配套试剂检测。
4．观察项目：治疗前、治疗期问每3个月查
1次肝功能、HBV DNA和HBV血清标志物，治疗期间每2周查1次血常规并注意药物的其他不良反应。观察治疗结束时应答(response at end oftherapy，ETR)及治疗结束后的持久应答(sl腮tamedreSponse，SR)情况，SR6、SRl2、SRl8、SR24和SR30分别表示为治疗结束时完全应答者停药后6、12、18、24、30个月仍完全应答者。
5．疗效判断：(1)完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVI)NA检测不到和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不到。(2)部分应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测其拷贝指数较治疗前下降2以上，无HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测其拷贝指数较治疗前下降2以上。(3)无应答：未达到完全应答和部分应答标准者。
6．统计学处理：采用石2检验。
结果
1．两组患者基本资料：102例患者中男78例，女24例，年龄17～54岁，平均3l岁，病程为l～1 2年，其中H B e A g阳性慢性乙型肝炎5 6例，HBeAg阴性慢性乙型肝炎46例。全部患者治疗开始前肝功能检查A L T均大于2×正常值上限(ULN)，血清TBil均小于34“mol／L。其中2×ULN<ALT≤3×ULN 43仞ALT>3×ULN
  59镶。全部悫者}{BV DNA均雨性，根据}{8V DNA水平分成低度复制：1．0×1 03拷贝／ml<HBV
DNA≤1．O×105拷贝／ml、中度复制：1．O×105拷贝／ml<HBV DNA≤l。◇×107拷贝／ml和意度复制：HBV DNA>1．0×107拷贝／眦，其中低度复制20例，中度复制53例，高度复制29铡。102绷患者中有10l铡于PEG?IFN袋一2a治疗前，散了B超引导下的肝活组织检查，肝组织炎症和纤维化稷度，见裘l。
表1 lOl侈l|慢性乙型肝炎患者肝组织病理检查结栗组别例数炎症程度(级) 纤维化程度(期)}{BeAg强健55 4 30 i9 2 ll 28 12 霹骐望!△g豳：睦箜垒2Q !§ 垒垒2§ !! §台计101 8 50 37 6 15 54 23 9
2．102攒C珏8患者治疗结束时的应答情况：l 02例CHB患者PEG～IFN d一2a治疗结束时完全应答者75例(73．5％)，部分应答者15例(14．7％)，无应答者12铡(1l。8％)。疆BeAg麓性C}{B患者56例，完全应答者38例(67．9％)，部分应答者10例(17．9％)，无应答者8例(14．3％)；HBeAg阴性CHB患者毒6镧，完全应答者37铡(80．4％)，部分应答者5例(10．9％)，无应答者4例(8．7％)，两组患者完全应答率、部分应答率与无应答率比较，x：值分别为2。05、G．99、0．76，夕>0．e5，差异无统计学意义。102例CHB患者治疗结束时HB8Ag阴转5例(4．9％)，其中HBeAg阳性组HBsAg阴转3例，HBeAg阴性组HBsAg阴转2恻。
3． 治疗结束时宪全应答患者的持久应眢隋况：对PEG?IFN娃一2a治疗结束时获得完全应答的63例
患者，以6个月为一节点观察其持久应警隋况，两组患者随访6、12、18、24、30个月的完全应答率虽
有不同，但其差异并无统计学意义，两组患者的持久应答情况，冕表2。随访30个月时，}壬BsAg阴转的5例患者于停药6～l 2个月H B eAg阳性组与HBeAg阴性组各有l佣出现抗一HBs阳转。
4．治疗前ALT水平与治疗应答关系：两组患者治疗前ALT>3×ULN者其治疗结束时的完全应答率均较2×ULN<ALT≤3×U己N者赢，差异有统计学意义，见表3。裘3 患者治疗前ALT水平与治疗疲答关系(％)
5．治疗前}壬BV DNA水平与治疗应答关系：HBV DNA低度、中度和高度复制，治疗结束时HBeAg阳性组完全应签率分别为60。O％(3／5)、71．张(25／35)和62．5％(10／16)，HB(渣g阴性组完全应答分别为73．3％(1l／15)、88．9％(16／18)纛76。9％(1∥|3)，两缀患者毖较，差异均无统计学意义。
6．肝脏病理炎症程度(G)和纤维化程度(S)与治疗应签关系：翳照组织炎症程度Gl～G2组秘G3～G4组，l{BeAg阳性组完全应答率分别为55．9％(19／34)和85．7％(18／21)，HBeAg阴性组完全应答分舅l为79。2％(19／秘)穗Sl。8％(18／22)。两组患者G 3～G4组的治疗宪全应答率高于炎症程度较轻的Gl、G2组，x2=4．19，尸<0．05，差异有统计学意义。纤维化程度Sl～S2维纛s3～S4缰，HBeAg阳性组完全应答率分别为66．7％(26／39)和68。8％(1 1／16)，HBeAg阴性组完全应答分别为76。7％(23／30)穗87。5％《14／16)。两维患者Sl～S2缀和S3～S4组的治疗完全应答率比较，差异均无统计学意义。
7．不良反应：两组患者除开始时注射lFN娃一lb有短时的低到中度发热外，注射PEG?IFN oc一2a疗程闽均无明姓发热。62例(60．8％)患者有肌肉、关节羧痛，ll镧(10。8％)注射部位出现皮疹，但症状都较轻，仍能坚持正常工作，无需特殊处理。78例(76．5％)患者疗程中豳细胞低予正常，其中63例(80．鼢)发生在蓠8周。当白兰匿胞数<3．0×l谚仡帮(或)中性粒细胞数<1．2×10。／L，加用利衄生片
表2 嚣缝患者完全应答患者治疗结束盾静持久应签情凝(％)或中药制剂地榆升白片口服，随后在整个疗程中均处于低水平稳定，只有6例患者中性粒细胞数<1．0×109／I．时，则减量用135“g，均能持续治疗。有2例中性粒细胞数低于0．75×109／L需注射重组人粒细胞集落刺激因子l～2次后才能完成治疗。1例取得治疗完全应答的女性患者在治疗第8个月时并发甲状腺功能亢进。其余未见其他不良反应。
讨论
IFN cc有直接抑制HBV复制，并可通过激活抗原呈递细胞、T细胞等发挥免疫调节功能而增强抑制HBV复制及清除HBV的能力【3，圳，同时还有阻断肝纤维化的发生和发展作用。IFN a用于乙型肝炎抗病毒治疗虽已20余年，但其疗效影响因素颇多，疗效报道亦多有差异。尤其是近年来才开始应用的PEG?IFN O【一2a，了解其疗效及影响其疗效的因素更是值得深入探讨的课题[5】。
肝脏炎症程度认为是影响IFN仅疗效的重要因素，肝组织炎症程度为G3以上的患者有较高的治疗应答性[4|。本观察结果显示HBeAg阳性慢性乙型肝炎肝脏炎症活动度是影响PEG?IFN仅一2a治疗应答的重要因素之一。肝穿刺活组织病理学检查是观察C H B病变活动的可靠方法，但由于有一定的创伤性，操作较复杂，不易在临床广泛应用。检测血清ALT水平是判断CHB活动一种简单、易行的方法，但影响患者ALT水平的因素颇多，特别是低水平的ALT升高，难于准确判断乙型肝炎活动程度。本观察结果亦显示HBeAg阳性CHB治疗前血清ALT水平明显升高(ALT>3×ULN)患者的治疗完全应答率明显高于血清ALT轻度升高(2×ULN<ALT≤3×ULN)的患者。因此可考虑把血清ALT>3×ULN作为HBeAg阳性CHB选择使用PEG IFNⅨ一2a治疗的指标，而血清ALT轻度升高建议做肝穿刺活组织检查，选择炎症活动度高(G3、G4)者使用PEG?IFN仅一2a治疗。同时本观察结果亦显示PEG?IFNO【一2a对HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB不同肝脏病理纤维化程度患者疗效的差异无统计学意义，提示在CHB肝纤维化可能不是干扰素O【治疗的反指征。较多的研究报告显示，病毒载量亦是影响CHB患者抗病毒治疗应答的因素。本观察结果显示PEG?IFNⅨ一2a对治疗前不同病毒载量的HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者的治疗完全应答率差异无统
计学意义，是否由于本观察的病例样本小引起的抽样误差所至，值得继续观察、研究。一般认为HBV C基因变异和前C基因变异影响IFN O【疗效，HBeAg阴性CHB用IFN d疗效差，宜加大剂量【6|。本观察结果显示PEG?IFNⅨ一2a对HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB均有较好的治疗应答，治疗结束时的完全应答率相似，其持久疗效亦相近。但本观察亦显示PEG?IFN O【一2a治疗不同的肝脏炎症活动度和治疗前血清A L T水平的HBeAg阴性CHB患者治疗应答差异无统计学意义，因此用肝脏炎症活动度和治疗前血清ALT水平作为HBeAg阴性CHB治疗应答的预测因子仍有待进一步研究。
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(收稿日期：2007一09一18)
(本文编辑：袁平戈)
 作者： 钟锐兴， 赖春颜， 梁东， 龙辉， ZHONG Rui-xing， LAI Chun-yan， LIANG Dong，
LONG Hui
作者单位： 广东省佛山市第一人民医院感染病科,528000
刊名：
中华肝脏病杂志
英文刊名： CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY
年，卷(期)： 2008，16(4)
引用次数： 0次
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CD4+T淋巴细胞上B7-H1的表达率明显低于无效组.有效组患者治疗前和治疗后每1×105个淋巴细胞可检测到分泌IFNγ的斑点数量分别为(113.33±31.41)个和(266.67±42.26)个,患者治疗后分泌IFNγ的T淋巴细胞频数明显高于治疗前;无效组患者治疗前和治疗后分泌IFNγ的斑点数量分别为(109.87±40.81)个和(55.63±10.27)个,治疗后分泌IFNγ的T淋巴细胞频数与治疗前相比,明显降低.阻断B7-H1途径可明显提高分泌IFNγ的抗原特异性T淋巴细胞频数.结论 接受PEG-IFNα-2a治疗的慢性乙型肝炎患者的疗效与其免疫细胞87-H1的表达有关,阻断B7-H1途径可提高机体清除病毒的特异性T淋巴细胞的免疫功能.
9.期刊论文田玉岭.赵伟.沈玲.刘伟.常家宝.方之勋.殷卫卫.王雷.孙溪宾.杨毅军.TIAN Yu-ling.ZHAO Wei.SHEN
Ling.LIU Wei.CHANG Jia-bao.FANG Zhi-xun.YIN Wei-wei.WANG Lei.SUN Xi-bin.YANG Yi-jun 聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎的临床研究-中华肝脏病杂志2006,14(11)
目的 评价聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)α-2a治疗慢性乙型肝炎(CHB)的疗效和安全性.方法 72例CHB患者随机分配到治疗组和对照组.治疗组(30例)予PEG-IFNα-2a 180 ug皮下注射,每周1次,疗程48周.对照组(42例)予普通干扰素500MU,皮下注射,隔日1次,疗程48周,治疗结束后随访48周.结果 治疗12周时,治疗组乙型肝炎e抗原(HBeAg)的阴转率达到30%,明显高于对照组,x2=4.162,P＜0.05,HBeAg定量及乙型肝炎病毒(HBV DNA)定量对数值明显低于治疗前水平,t值分别为2.689、4.080,P＜0.01,而对照组治疗12周时与治疗前相比,差异无统计学意义,t值分别为1.229、1.009,P＞0.05;治疗24周时,治疗组乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴转率明显高于对照组,x2=6.190,P＜0.05,HBeAg定量和HBV DNA定量的对数值均明显低于对照组,t值分别为2.215、
2.122,P＜0.05;治疗48周时,治疗组除上述观察指标优于对照组外,HBeAg/抗-HBe血清转换率、丙氨酸氨基转移酶的复常率及完全应答率也明显高于对照组,x2值分别为5.771、5.617、5.308,P＜0.05;治疗结束后随访48周时,治疗组HBeAg的阴转率、HBeAg定量、HBV DNA定量对数值、HBeAg/抗-HBe血清转换率、丙氨酸氨基转移酶的复常率及完全应答率均明显优于对照组,分别为x2=11.943、t=3.439、t=6.111x2=9.930、x2=9.522、x2=7.920,P值均＜0.01,而且保持持续应答,而对照组的应答率则有所下降;治疗组9例患者于治疗前后做2次肝活组织检查,治疗前肝组织中的乙型肝炎表面抗原及核心抗原阳性率分别为88.89%和66.67%,治疗结束时分别为22.22%和33.33%,乙型肝炎表面抗原较治疗前明显减少,x2=8.001,P＜0.01;治疗前后肝组织的炎症活动度、纤维化程度及胶原表达无明显差异.治疗组有3例出现HBsAg阴转,阴转率为10%,其中2例出现在治疗后32周,1例出现在治疗结束后24周,对照组无一例阴转.PEG-IFN α-2a的不良反应与对照组相似.结论 PEG-IFN α-2a治疗慢性乙型肝炎能有效地抑制其病毒复制,且能持续应答,治疗48周内安全且耐受性良好.
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下载时间：2009年9月21日