原发性胆汁性肝硬化诊治教训

                              被浏览了4次, 时间: 2005-10-18 15:11:00上海华山医院感染病科尹有宽

                                  肝脏2005年9月第10卷第3期?235                 

                  尹有宽　于红缨　李广明　张继明　卢清　黄玉仙　张清波　邬祥惠

                          作者单位:200040 　上海复旦大学附属华山医院传染科

 

　　国外报道原发性胆汁性肝硬化(PBC) 患病率为30P10 万[1 ] ,国内报道也随着对该病的认识及检测技术的提高逐年增多[2 ] 。现就我院40 例PBC 患者的临床资料及诊断、治疗随访情况进行分析,以进一步探讨本病的临床特征,同时总结诊治过程中的经验教训。

资料和方法

一、研究对象

40 例患者系我院1995 年1 月至2004 年12 月住院和门诊收治病例,其中8 例进行了肝穿刺病理检查。诊断均符合美国肝病学会(AASLD) 2000 年发表的PBC 诊断指南[3 ] 。

二、观察指标

①患者的一般资料、发病至确诊的时间及诊断与误诊情况; ②患者的临床表现; ③辅助检查包括肝功能等生化检查指标、免疫学指标、肝穿刺病理检查; ④治疗和预后情况。

三、统计学处理

计数资料以百分率进行描述,计量资料以均数±标准差表示,计量资料比较采用t 检验。

结果

一、一般资料

40 例患者中女性35 例,男性5 例,女:男之比为7∶1。年龄25～78 (53. 2 ±13. 65) 岁,发病至确诊时间为15 d～372 个月平均(42. 47 ±70. 14) 个月。首诊明确为PBC 的仅12 例,考虑为乙型肝炎(乙肝) 11 例、风湿性疾病8 例及原因未明肝病11 例,梗阻性黄疸1 例。1995 年至1999 年12 月确诊2 例,2000 年至2004 年12 月确诊38 例。

　　二、临床表现

以乏力(29P40 ,72. 5 %) 、纳差与上腹不适(32P40 ,80 %) 及皮肤瘙痒(27P40 ,67. 5 %) 为主,其次为黄疸(21P40 ,52. 5 %) 、脾肿大(17P34 ,42. 5 %) 和皮疹(18P40 ,45 %) ,其他可见发热(11P40 ,27. 5 %) 、口眼干燥(9P40 ,22. 5 %) 、腹水(4P40 ,10 %) 和月经减少(9P40 ,22. 5 %) ,但有3 例(7. 5 %) 患者就诊时无明显临床症状,仅发现肝功能异常。5 例伴干燥综合征,各有1 例伴系统性红斑狼疮、银屑病、甲状腺功能亢进、类风湿关节炎。

三、实验室检查

40 例PBC 患者初诊时均有肝功能异常,以ALP、GGT 升高为主(表1 ,升高倍数为均数与正常值上限之比) 。26 例患者行IgG、IgM检查,其中17 例(65. 3 %) IgM升高,22 例患者行血清蛋白电泳检查,其中18 例(81. 8 %)γ球蛋白升高。

表1 　40 例PBC 患者肝功能情况参数① 血清水平(.x ±s) 正常参考值升高倍数

ALT(UPL) 119. 5 ±137. 2 < 50 2. 39

AST(UPL) 102. 3 ±94. 3 < 30 3. 41

ALP(UPL) 387. 1 ±289. 43 12～90 4. 30

GGT(UPL) 321. 9 ±274. 12 3～45 7. 15

TBIL(μmolPL) 38. 61 ±79. 19 6～18 2. 14

TBA(μmolPL) 67. 7 ±71. 73 0～14 4. 83

白蛋白(gPL) 35. 18 ±5. 98 35～50 正常

球蛋白(gPL) 39. 14 ±6. 89 25～35 1. 12

　　免疫学检查显示37 例(92. 5 %) AMA2M2 阳性,12 例(30 %)AMA2M4 阳性,2 例(5 %)AMA2M9 阳性,5 例(12. 5 %) 抗SSAPSSB抗体阳性,22 例(55 %)ANA 阳性,3 例(7. 5 %) 抗Sm 抗体阳性,2例(5 %) 抗ds2DNA 抗体阳性,各有1 例(2. 5 %) RF 和SMA 阳性。乙型肝炎病毒标志检查:17 例(42. 5 %) 抗HBe 和(或) 抗HBc 阳性。

本文9 例行肝穿刺病理检查,其中3 例AMA2M2 阴性,6 例AMA2M2 阳性,均可见胆管损伤、增生,汇管区炎症细胞浸润,肝细胞碎屑样坏死,纤维组织增生,汇管区扩大等改变,其中1 例可见假小叶形成。按病理分期, Ⅰ期2 例, Ⅱ期4 例, Ⅲ期1 例,Ⅳ期2 例。

四、治疗和预后情况

本文病例治疗均应用熊去氧胆酸(UDCA) ,其他辅以保肝等治疗。达到随访12 个月者12 例,均规则用药,自觉症状减轻,能从事正常工作、生活,治疗前后部分生化指标有显著差异。随访发现1 例用药10 个月后病情恶化,肝功能损害加剧,3 例用药3 个月至10 个月内死亡,其中2 例死于肝功能衰竭,1 例死于狼疮肺,该4 例PBC 确诊时病程均大于5 年,处于失代偿期。伴发其他自身免疫性疾病者有4 例合并使用激素治疗,其中3例自觉症状及生化指标有好转。

讨论

PBC是一种慢性进展性胆汁淤积性疾病,目前考虑其发病与自身免疫、病原微生物感染、接触化学物品、遗传和家庭因素有关[4 ] 。我院自2000 年后,随着临床医生对PBC 的警惕性和认识的提高,以及AMA2M2 等检验的开展,PBC 的诊断病例明显逐年增多,提示本病可能并非少见病。PBC 的主要临床表现为乏力、腹部不适、皮肤瘙痒等非特异症状。ALP、GGT 升高是PBC患者肝功能损害的特征性改变,本文40 例患者肝功能情况统计ALP、GGT平均升高4～6 倍,同时胆汁酸升高较明显,ALT、AST多为轻度升高,少有超过5 倍者,而胆红素为轻度升高,平均上升2～3 倍,考虑PBC 的胆汁淤积为慢性进展,早期可仅有ALP、GGT 升高,而严重的高胆红素血症提示预后较差。目前诊断PBC 主要依靠AMA 检测及肝穿刺病理检查,而M2 亚型抗体是PBC 的特征性抗体,其特征性的病理表现为汇管区胆管损伤、增生及纤维化等。

通过对40 例PBC 的诊断情况统计,我们发现首诊误诊率高达70 %(包括外院首诊情况) ,分析考虑与以下因素有关: ①PBC 首发症状不典型,缺乏特征性的临床表现,患者易忽视而延误病情,待到肝功能异常而就诊,追问病史才发现各种不典型症状已存在多年而未重视。本文中症状发生至确诊最长达31年。②以往认为该病在我国少见,临床医生对PBC 警惕性不高,也可造成对某些症状和体征的忽视。③PBC 好发生于中老

年女性,本文资料提示男女之比为1∶7 ,因此在男性患者的诊断中更易误诊。④我国乙型肝炎病毒感染率高,一些患者血清学呈现抗HBe 和(或) 抗HBc 阳性,临床医生易将其归于乙型肝炎病毒的既往感染或可疑的隐匿型乙型肝炎,本文中抗HBe 和(或) 抗HBc 阳性17 例,占42. 5 % ,有7 例就诊时首诊为乙肝,反复治疗无效,最终经查AMA2M2 或肝穿刺病理检查而诊断为PBC。⑤PBC 的发病与异常免疫应答有关,常有部分患者伴有其他自身免疫性疾病,免疫学检查中也常出现各种自身免疫抗体如ANA、抗SSAPSSB 等,有些患者由于关节疼痛、口眼干燥、皮疹红斑而诊断为不同的风湿性疾病,在出现肝功能损害后才进行PBC 相关检查而诊断。⑥部分PBC 患者AMA 及AMA 各亚型均可出现阴性,目前认为与HLA2 Ⅱ位点的基因相关[5 ] ,此类患者只能通过肝穿刺病理检查才能明确诊断,本文中有3 例患者即为AMA 各亚型均阴性,最终行肝穿刺病理检查而诊断。⑦有些患者常合并有胆囊结石、胆管结石,因ALP、GGT 升高,黄疸、皮肤瘙痒而误诊为梗阻性黄疸。PBC的治疗目前以对症治疗为主,药物方面认为UCDA(每天13～15 mgPkg) 可缓解症状和肝功能异常,改善生活质量,延长生存期和延缓需要肝移植的时间,达到较好的治疗效果[6 ] 。

本文目前随访到的治疗有效的患者均处于肝功能代偿期,而肝功能失代偿期患者疗效较差,死亡率高,对于这一期的患者肝移植为首选治疗手段。

参考文献

1 　Bach N ,Odin JA. Primary biliary cirrhosis : a Mount Sinai perspective. Mt Sinai J Med ,2003 ,70 :2422250.

2 　姚光弼. 中国人原发性胆汁性肝硬化的前瞻性研究. 肝脏,2002 ,7 :149.

3 　Heathcote EJ . Management of primary biliary cirrhosis. The american association for the study of liver diseases practice guidelines. Hepatology ,

2000 ,31 :100521013.

4 　顾波峰,姚定康,谢渭芬. 原发性胆汁性肝硬化发病机制的研究进展.肝脏,2003 ,8 :53.

5 　Stone J ,Wade JA , Cauch2Dudek , et al . Human lenkocyte antigen class Ⅱ

assciations in serum antimitochondrial antibodies (AMA)2positive and AMA2

negative priary biliary cirrhosis. J Hepatol ,2002 ,36 :8213

6 　Poupon RE , Lindor KD , Pares A. el al . Combined analysis of the effect of

treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary

cirrhosis. J Hepatol ,2003 ,39 :12216.

(收稿日期:2005204210)