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- 尹有宽主任医师 教授
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医院:
复旦大学附属华山医院
科室:
感染病科
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- 国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的初步疗效观察
- 作者:尹有宽|发布时间:2012-03-04|浏览量:786次
国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的初步疗效观察
肝脏2005年12月第10卷第4期上海华山医院感染病科尹有宽
尹有宽 张继明 卢清 黄玉仙 章婉琴 李缨 张清波 邬祥惠
作者单位 上海复旦大学附属华山医院传染科
【摘要】 目的 探讨国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法 采用随机、双盲、双模拟、活性药(拉米夫定) 平行对照的研究方法,将发生YMDD 变异的慢性乙型肝炎患者作为研究对象,停止原服用的拉米夫定,按1∶1 比例,随机接受国产阿德福韦酯10 mg 联合拉米夫定安慰剂1 粒或拉米夫定100 mg 联合阿德福韦酯安慰剂1 粒治疗48 周。分别观察两组血清生化学指标、HBV DNA 水平、HBV 血清学标志物变化以及不良反应的发生率。结果 两组各有13 例和14 例患者分别接受阿德福韦酯和拉米夫定治疗。在治疗48 周时,ALT < 正常值上限患者的比例在阿德福韦酯组为92. 9 %(12P13) ,显著高于拉米夫定组的42. 9 %(6P14) ( P = 0. 0065) ;阿德福韦酯组HBV DNA log10水平下降幅度为(3. 562 ±2. 289) ,拉米夫定组下降为(1. 024 ±2. 797) ,两组组间相比差异有显著性( P < 0. 05) ;48 周时阿德福韦酯组HBeAg 转阴率和血清学转换率皆为23. 1 %(3P13) ,而拉米夫定组分别为14. 3 %(2P14) 和7. 1 (1P14) ,但两组差异无显著性。结论 国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效肯定,安全性好。
【关键词】 慢性乙型肝炎;拉米夫定耐药;阿德福韦酯
Preliminary observation on the efficacy of domestic adefovir dipivoxil in patients with hepatitis B resistant to lamivudine YIN You2kuan , ZHANG Ji2ming ,LU Qing , et al. Huashan Hospital , Fudan University , Shanghai 200040 , China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic adefovir dipivoxil in patients with hepatitis B resistant to lamivudine. Methods A randomized , double blind , double dummy , active parallel controlled study was conducted in chronic hepatitis
B patients with YMDD mutation. Eligible patients stopped lamivudine therapy and were assigned to receive 10 mg of adefovir dipivoxil plus matching placebo once daily or 100 mg of lamivudine plus matching placebo once daily for 48 weeks (ratio , 1∶1) . ALT level ,serum HBV DNA , and hepatitis B serology markers were measured at regular intervals , the adverse events were recorded. Results 13 patients were received adefovir dipivoxil and 14 patients received lamivudine. After 48 weeks of treatment normalization of ALT levels in patients who received adefovir dipivoxil was 92. 9 % and in patients who received lamivudine was 42. 9 % , respectively , P = 0. 0065.
The median decrease in log2transformed HBV DNA levels was greater with adefovir dipivoxil treatment than with lamivudine (3. 562 ±2. 289 vs. 1. 024 ±2. 797 log copies per milliliter , P < 0. 05) . The both rates of HBeAg loss and HBeAg seroconversion were 23. 1 %
(3P13) in adefovir dipivoxil treatment group , in lamivudine treatment group ,it were 14. 3 %(2P14) and 7. 1 %(1P14) , respectively ,
There was no significant statistical difference in HBeAg loss rate and HBeAg seroconversion rate between two groups. Conclusion
Domestic adefovir dipivoxil was well tolerated and safe , and demonstrated a potent antiviral response in lamivudine2resistant patients with chronic hepatitis B.
【Key words】 Chronic hepatitis B ; Lamivudine2resistance ; adefovir dipivoxil
在拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的过程中比较容易出现YMDD 变异株,导致患者对拉米夫定耐药,部分患者可出现病情加重。阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是美国食品药品监督管理局(FDA) 批准的第二个治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物,对拉米夫定耐药株有明显的抑制作用。我们采用随机、双盲、双模拟、活性药(拉米夫定) 平行对照的研究方法,观察国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效及安全性。
资料与方法
一、病例选择
入选对象为2003 年8 月~2004 年8 月在我院门诊就诊的慢性乙型肝炎患者,符合2000 年西安第10次全国病毒性肝炎与肝病学术会议修订的诊断标准。入选标准包括: (1) HBsAg、HBeAg 和抗2HBc 均阳性;
Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4. 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
(2) 服用拉米夫定6 个月以上,筛选时仍在服用;
(3) 经实验室检查(DNA 测序法) 证实患者出现YMDD 变异;
(4) 筛选时HBV DNA 水平≥105 拷贝Pml (荧光定量PCR 方法) ; (5) ALT 水平高于正常值上限。排除标准
包括:半年内应用过或目前正在应用α干扰素、胸腺肽或其他具有抗HBV 作用的药物;合并肝硬化、其他慢
性肝病或严重全身性疾病;AFP 明显升高( ≥100 ngPml) 。
二、治疗方法
本研究为随机、双盲、双模拟、活性药(拉米夫定)平行对照研究,符合入选条件的患者在2 周内进入研究,停用原来服用的拉米夫定,按1∶1 随机接受阿德福韦酯,10 mgPd ,口服,拉米夫定安慰剂,1 粒Pd ,口服,或
接受拉米夫定,100 mgPd ,口服,阿德福韦酯安慰剂,1粒Pd ,口服, 疗程皆为48 周。阿德福韦酯( 批号
030722) 、阿德福韦酯安慰剂(批号030716) 和拉米夫定安慰剂(批号030713) 皆由天津泰普药品科技发展有限公司提供;拉米夫定(批号03040008) 由葛兰素史克医药公司生产。
三、观察指标
采集治疗前、治疗第24 周、48 周时的血清标本,- 20 ℃保存,在结束治疗时,将血清标本运送至中心实验室,检测HBV DNA(荧光定量PCR 法,上海复星实业股份有限公司试剂) 、HBV 血清学标志物(雅培试剂) ,同时观察、记录患者的症状、体征变化及不良事件,定期进行肝功能、肾功能、甲胎蛋白、血常规、尿常规等指标的检测及腹部B 超检查。
四、统计学分析
采用方差分析、卡方检验和配对t 检验。
结果
一、入选的患者及基线指标
共有27 例患者进入本研究,其中阿德福韦酯组13例,拉米夫定组14 例,两组患者的性别、年龄、体重、身
高、入选时ALT 水平、连续服用拉米夫定时间和HBV DNA log 水平等差异均无显著性( P > 0. 05) 。
二、生化学应答率( ITT分析,即意向治疗分析)生化应答率是指治疗后ALT 的复常率。在治疗24 周和48 周时,阿德福韦酯组的生化学应答率分别为100 %和92. 3 % ,拉米夫定组的生化学应答率分别为64. 3 %和42. 9 % ,阿德福韦酯组的生化应答率显著高于拉米夫定组(见表1) 。
三、HBV DNA 应答
本研究将HBV DNA 应答定义为治疗后HBV DNA
表1 生化学应答率( ITT人群)治疗时间 生化学应答( %)阿德福韦酯组(13 例) 拉米夫定组(14 例)
P 值
24 周13(100 %) 9 (64. 3 %) χ2 = 5. 70 , P = 0. 017048 周12 (92. 3 %) 6 (42. 9 %) χ2 = 7. 42 , P = 0. 0065
水平≤104 拷贝PmL ,或与基线HBV DNA 水平相比,HBV DNA 水平下降≥2 log10 拷贝PmL 以上。治疗24
周、48 周时的HBV DNA 应答见表2。治疗结束时,阿德福韦酯组所有患者的HBV DNA 水平均有显著性下
降,下降幅度为(3. 562 ±2. 289) log10 拷贝PmL ,而拉米夫定组患者的HBV DNA 水平无明显下降。阿德福韦酯组HBV DNA 水平的下降幅度显著高于拉米夫定组( F = 6. 60 , P = 0. 0166) ;阿德福韦酯组HBV DNA 应答率显著高于拉米夫定组( P = 0. 0120) 。
表2 HBV DNA 应答率( ITT人群) 治疗时间 HBV DNA 应答( %)阿德福韦酯(13 例) 拉米夫定(14 例)
P 值
24 周10 (76. 9 %) 2 (14. 3 %) χ2 = 10. 71 , P = 0. 0011
48 周10 (76. 9 %) 4 (28. 6 %) χ2 = 6. 31 , P = 0. 0120
四、HBeAg 转阴率和血清学转换率
在ITT分析中,治疗48 周时阿德福韦酯组有3 例患者出现HBeAg 转阴,占23. 1 %;拉米夫定组有2 例,占14. 3 % ,但两组差异无显著性( P = 0. 5568) 。治疗48 周时阿德福韦酯组有3 例患者发生HBeAg 血清学转换,占23. 1 % ,拉米夫定组有1 例,占7. 1 % ,两组间差异无显著性( P = 0. 2442) 。
五、安全性分析
(一) 生命体征 阿德福韦酯组和拉米夫定组在治疗前后患者的体重、收缩压、舒张压和脉率都没有显著变化,两组间差异也没有显著性。
(二) 血常规 在48 周治疗后,阿德福韦酯组患者的外周血红细胞计数平均升高(0. 410 ±0. 3767) ×
1012PL ,有显著性变化( P = 0. 0020) ,而拉米夫定组的红细胞计数无显著变化,两组间相比差异有显著性( P =0. 0024) 。阿德福韦酯组患者的血红蛋白升高了(9. 6±10. 28) gPL ,而拉米夫定组血红蛋白无显著变化,两组间差异有显著性( P = 0. 0055) 。此外,阿德福韦酯组患者的外周血白细胞和血小板计数均有不同程度的升高,拉米夫定组无变化,但两组间的差异无显著性。
(三) 生化指标 治疗后两组的血清总胆红素水平均有一定程度的升高,分别为(9. 98 ±13. 589) μmolPL
和(8. 62 ±9. 955) μmolPL ,但两组间差异无显著性。阿德福韦酯组患者的血糖水平升高,为(0. 501 ±0. 8090) mmolPL ( P = 0. 0455) ,而拉米夫定组的血糖无变化,但. 两组间差异也无显著性。治疗后两组患者的血清碱性磷酸酶水平均有不同程度的降低,但差异无显著性。其它的血清生化指标,如总蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐和电解质等指标在用药前后均无显著性变化。
(四) 不良反应 阿德福韦酯组有1 例患者发生腹泻,拉米夫定组有2 例发生ALT 升高,未作特殊处理,均得到缓解。
讨论
拉米夫定的广泛应用带来了较为严重的耐药问题,拉米夫定治疗1 年后有16 %~32 %的患者因发生YMDD 变异而对拉米夫定产生耐药,随着治疗时间的延长,耐药率显著增加,治疗5 年时,HBV 对拉米夫定
的耐药率可高达69 %[1 ,2 ] 。阿德福韦酯是开环嘌呤类核苷酸类似物。体内、体外研究结果表明,阿德福韦对HBV 野毒株和YMDD变异株均有显著的抑制作用[3 ,4 ] 。Peters 等[5 ] 报告了一项在美国、欧洲、澳大利亚和加拿大进行的评价阿德福韦对拉米夫定耐药患者疗效的随机、双盲、对照试验的初步结果。59 例正在接受拉米夫定单药治疗并有YMDD 变异的慢性乙型肝炎患者,随机接受单用阿德福韦10 mg ,或阿德福韦和拉米夫定100 mg ,或继续单用拉米夫定100 mg 治疗48 周。结果发现,治疗16 周时,单用阿德福韦酯组患者的HBV DNA 平均下降(3. 11 ±0. 94) log10 拷贝Pml ,ALT 复常率为32 %;在治疗48 周时,单用阿德福韦酯组HBV DNA 平均下降4. 04 log10 拷贝Pml ,HBeAg 阴转率为16 % ,ALT 复常率为47% ,与阿德福韦和拉米夫定联合治疗组相比,差异无显著性,但显著高于单用拉米夫定组( P < 0. 05) 。本研究采用阿德福韦酯10 mgPd 治疗对拉米夫定耐药的HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎13 例,治疗48 周时的病毒应答率为76. 9 % ,ALT复常率为92. 3 % ,HBVDNA 平均下降3. 56 log10拷贝Pml ,上述指标均显著优于拉米夫定。阿德福韦酯的疗效呈时间依赖性,治疗48周时的HBV DNA 下降的幅度要大于24 周,说明治疗时间越长,效果越好。本研究中阿德福韦酯10 mgPd治疗48 周时的HBeAg 阴转率和HBeAg 血清学转换率皆为23. 1 % ,与Peters 报告的结果近似,但与拉米夫定组相比差异无显著性,可能与病例数较少有关。
本研究采用10 mgPd 剂量,发现对肾功能没有影响。尽管阿德福韦酯组患者外周血血红蛋白含量、红
细胞和血小板计数均有所增高,但增高后的数值仍然在正常值范围内。由于本研究服用阿德福韦酯的患者数量较少(仅有13 例) ,因此这一现象有待通过扩大样本量后作进一步阐明。
本研究中两组的不良反应发生率较低,两组间差异无显著性,乏力、腹泻和胃部不适等与以往报道的类
似。综上所述,应用国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者,10 mgPd ,治疗48
周的HBV DNA 应答率和ALT 复常率显著优于拉米夫定。此外,国产阿德福韦酯对肾功能无影响,不良反应发生率低,无严重不良反应,表明国产阿德福韦酯具有较好的安全性。
参考文献
1 Liaw YF , Leung NWY, Chang TT , et al . Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology , 2000 ,119∶1722180.
2 Leung NWY, Lai CL , Chang TT , et al . Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates : results after 3 years of therapy. Hepatology 2001 ,33∶152721532.
3 Schiff ER , Lai CL , Hadziyannis S , et al . Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine2resistant hepatitis B in pre2 and post2liver transplantation patients. Hepatology , 2003 ,38∶141921427.
4 Westland CE , Yang H , Delaney WE , et al . Activity of adefovir dipivoxil against all patterns of lamivudine2resistant hepatitis B viruses in patients. J Viral Hepatitis , 2005 ,12∶67273.
5 PetersMG, Hann Hw H , Martin P , et al . Adefovir dipivoxil alone or incombination with lamivudine in patients with lamivudine2resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology , 2004 ,126∶912101.
(收稿日期:2005207204)
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