干扰素 一2a序贯或联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察

          中华传染病杂志2005年4月第23卷第2期Chin J Infect Dis，Apri1 2005，Vo1 23，No2

                       干扰素 一2a序贯或联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察上海华山医院感染病科尹有宽

                           高涛 陆志檬 高健 蔡伊梅 张欣欣 张晓一 卓蕴慧 尹有宽
                       张清波 张继明 奚忠华 史冬梅 龚启明 汤文禅 王介非 万谟彬

干扰素、拉米夫定是有效治疗慢性乙型肝炎的药物。干扰素的HBeAg血清转换率为1 5 ～37 ．但因不良反应有20 ～40 减量，5 停药 。拉米夫定可迅速降低HBV复制，HBeAg血清转换率一年16 ～18 ，易耐药、YMDD变异后2年的耐药率40 ～60 ，停药后复发率达49 %近年有关两药的序贯、联合治疗研究较多．方案不一，结果各异 ]。为此上海瑞金医院、华山医院、长海医院、曙光医院、华东医院及市传染病医院组成多中心、开放式、配对研究协作组．对拉米夫定应用者进行了l临床研究。
材料与方法
一
、病例选择与研究设计
2001年3月至2002年6月共77例，年龄16～6O岁；所有病例均符合慢性病毒性肝炎的诊断标准 一，并剔除失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病等其他肝病及干扰素禁忌症患者；需拉米夫定100 mg／d治疗慢性乙型肝炎已8～14个月，HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性和HBV DNA阳性或阴性．血清丙氨酸转氨酶(AI T)在正常上限的1．3～10倍；按同一时期人组．性别相同，年龄相差<5岁．病程相差<5年，HBV DNA定量相差在lI og以内，多中心、开放性、配对原则进入3组。A组为序贯组，21例．停用拉米夫定单用干扰素“一2a(罗荛愫，上海罗氏制药有限公司)4．5Mu，一周3次皮下或肌内注射。B组为联合组，30例．继续用拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司)100 mg／d口服，同时给予罗荛愫(剂量、用法同上)。C组为单用拉米夫定组，26例继续单用拉米夫定(剂量、用法同上)。疗程均为6个月．但单用拉米夫定者总疗程须超过56周。随访观察6个月以上，至2002年12月研究结束。
二、观察检测项目
  于治疗前、后1、3、6个月；停药后3、6个月。观察l临床表现、血常规、血小板、肝功能、。肾功能、甲胎蛋白(AFP)、HBsAg、抗一HBs、HBeAg、抗一HBe、抗一HBc、HBV DNA、YMDD测定及B超。其中HBeAg、抗一HBe使用Abbott试剂定量检测，HBV DNA使用深圳PG公司试剂PCR定量检测，YMDD由上海基康生物技术有限公司双脱氧链末端终止法测序确定。
三、疗效评判
早期应答(EVR)：治疗3个月，血清HBeAg转换为抗一HBe和HBV DNA转阴为血清病毒学应答，血清ALT正常为血清生化学应答。治疗终应答(ETR)：治疗6个月结束时血清病毒学及生化应答同上。持续应答(SR)：随访6个月时血清病毒学及生化应答同上。复发：结束治疗6个月内AI T上升、HBeAg或HBV
DNA回复阳性。
四、统计分析
采用 。检验和Fisher’S精确 。检验。
结 果
一 临床资料
(一)基本情况 治疗前3组间年龄、性别、AI T、HBeAg定量、HBV DNA定量、已用拉米夫定的月数差异
均无统计学意义(P>0．05)，HBeAg阳性率、HBV DNA阳性率、ALT异常率间差异无统计学意义(P>0．05)。
(二)病毒学与生化应答的比较 治疗3个月的EVRA组8例(30．76 )，B组l1例(36．67 )，C组3例(11．53 )，A、B两组比C组差异均有统计学意义(P分别为0．0433，0．0361)。治疗6个月后的病毒学与生化应答及
ETR比较．见表1。
(三)随访结束时病毒学与生化应答及SR比较 见表2。3组的随访率相近，ETR者停药后随访中复发，A、B、C3组各2例，复发率分别为18 、14 、40 。
(四)YMDD变异的比较 见表3。提示治疗前后 表1 治疗6个月后的病毒学和生化应答 注：A，B、C 3组治疗前HBeAg已转换为抗一HBe各有3例，HBV DNA阴性分别为6、7、7例。治疗后未转阴者HBeAg定量，3组中位数分别为34、56、142；HBV DNA定量中位数5．2×10 、4．7×10 ，3．6×10表2 随访结束时的应答比较 注：失访病例作为无效统计
表3 治疗前及研究结束时YMDD变异情况YMDD变异率：A 组8．33 降至0 ，B组64 降至31．81 。C组65．21 稍升至68．42 。A组由于例数少不作比较，B组比C组YMDD变异率显著降低(Fisher’s精确检验P一0．0233)。
二、安全性
A、B两组在发热、乏力、肌肉关节酸痛、脱发和血小板减少等不良反应上差异无统计学意义(P>005)，但较C组发生率高。
讨 论
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后出现YMDD变异，1、2、3、4年耐药率递增为14 、38 、48 、66 ，停用后复发率1年为38 、2年为48 [ 。变异和停药后复发带来的临床问题，已受到各方面的重视。我们选择使用拉米夫定8～14个月(平均12．4～13．1个月)后，有可能病毒基因变异、耐药的77例，分别安排在停用拉米夫定序贯应用干扰素a-2a，6个月(序贯组)；拉米夫定继续应用，再联合干扰素a一2a，6个月(联合组)；继续单用拉米夫定6个月，总疗程超过56周(单用拉米夫定组)。进行多中心、开放、配对研究，观察干扰素能否减少拉米夫定耐药，撤除拉米夫定而不引起肝炎复发，这与Schalam等_7 的拉米夫定与干扰素一开始就联合应用的多中心230例大样本研究不同，也与Sere{aty等l8]的拉米夫定应用2O周联合干扰素4周以后单用干扰素24周的14例小样本序贯方法不同。HBeAg转换率：治疗结束时序贯组52．38 与Serefa?ty等[ 的45 相似；联合组46．67 稍高于Schalam等 ]的29 ，Barbaro等∞ 的35 ；单用拉米夫定组19．23 ，相似于文献报告的15．38 ～18 _7 ，序贯与联合治疗均比单用拉米夫定高(P<005)；随访结束时序贯治疗38．O9亦比单用拉米夫定19．27 高(P<0．05)，联合治疗未明显高于拉米夫定(P>0．05)；HBeAg未转换者的定量、序贯和联合治疗均较治疗前低，亦较单用拉米夫定低。说明干扰素可提高HBeAg的血清转换率，改善拉米夫定HBeAg转换率低的缺点。HBV DNA转阴率：治疗结束时序贯治疗57．14 、联合治疗5O 均高于单用拉米夫定的3O．67 ；随访结束时序贯治疗28．57 ，联合治疗23．33均高于单用拉米夫定11．54 的一倍，但均差异无统计学意义(P均>O．05)。这可能与例数较少，不能显示干扰素、拉米夫定的作用位点不同，拉米夫定使用后干扰素对HBV DNA抑制力增强的作用。ALT复常率：治疗结束时序贯治疗61．9 ，联合治疗53．33 均较单用拉米夫定的19．23 差异有统计学意义(P均<O．01)；随访结束时序贯治疗38．O9 最高，联合治疗26．67 次之，单用拉米夫定最低1 5．38 。从应答方面分析序贯、联合治疗的ETR分别为52．38 、46．67 比单用拉米夫定的19．23 为高(均P<O．05)。序贯治疗的SR最高为23．81 ，联合治疗次之2O ，单用拉米夫定组仅7．69 ，相差2～3倍．前两者与报告的29 相近 j．后者较文献报告的19 为低，但是差异无统计学意义(P>O．05)，其原因尚待进一步研究。复发率：序贯治疗18 ，联合治疗14 ，较单用拉米夫定的4O 为低，后者介于文献报告的19 ～49 间一 ，故干扰素有希望降低拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的复发率。我们研究前可比性比较时，尽管研究时拉米夫定用药时间相仿，3组的平均数、中位数、范围无区别，由于当时YMDD的检测开始不久，价格昂贵，未能每例按要求检测．报告耗时又较长，一般须二月，病例分组时未能作为配对参数。治疗前YMDD变异率：序贯治疗比联合治疗、单用拉米夫定低仅8．3 ；治疗后YMDD变异率：序贯治疗为0 ，联合治疗由64 降至31．8 ．相反单用拉米夫定由65．2 稍增至68．4 。故拉米夫定应用后序贯或联合干扰素治疗有可能解决YMDD变异带来的变异和耐药问题。展望未来YMDD的检测应予重视。拉米夫定应用一定时间后，序贯或联合应用干扰素均能有效增加HBeAg血清转换，HBV DNA转阴，AI T复常率，减少YMDD变异和耐药。有望解决拉米夫定撤除和复发的临床问题。从上面的资料可发现序贯疗法可能稍优于联合治疗。
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    作者单位：200083 上海市传染病医院(高涛、王介非、汤文禅)；上海第二医科大学瑞金医 传染科(陆志檬、高健、张欣欣、蔡伊梅、史冬梅、龚启明)；上海第二军医大学长海医院(万谟彬)；上海复旦大学华山医院(尹有宽、张清波、张继明)；上海中医药大学曙光医院(张晓一、卓蕴慧)；上海华东医院(奚忠华)
(收稿日期：2004?08?25)
(本文编辑沈漱瑜)