干扰素在病毒性肝炎治疗中的地位及前景

                                                                                                                                  张定风上海华山医院感染病科尹有宽

【关键词】干扰素?肝炎，乙型，肝炎，丙型，基因型Therole of interferon in the treatment of viral hepatitis and itsperspective Z／-／ANG Ding-feng．[Key words] Interferon；Hepatitis B；Hepatitis C；Gen伊
type[First author’s address] Institute for Viral Hepatitis,Chongqing Medical University,Chongqing 400010,ChinaEmail：[e-mail]
          近年来，病毒性肝炎的抗病毒治疗，不论是乙型肝炎还丙型肝炎均己取得很大进展。就乙型肝炎而言，近来已有6种核苷(酸)类药物用于临床，但是各国的治疗指南中仍采用干扰素作为抗病毒治疗的一线药物。与核苷(酸)类药物相比，干扰素的特点是不易形成耐药．且停药后仍有持续疗效，目前认为这可能与其免疫调节作用有关【11。干扰素可以分为3型：1型干扰素分为干扰素IT．、D、∞、￡及lc、6、T、专等，其受体包括IFNARl和IFNAR2两个亚单位，各亚型干扰素与受体的亲和性不同，因而抗病毒活性也有差异；2型干扰素仅有一个Y基因，受体IFNGRI和IFNGR2两个亚单位；3型干扰素为2003年在干扰素的研究中开辟的一个新领域，包括干扰素入l、入2和入3，曾分别被称为白细胞介素(几)．29、IL-28A和IL-28B，它们的生物活性与l型干扰素相似，具有抗病毒活性【21，但其受体分布不同．可能不抑制骨髓细胞克隆形成，可能对造血系统的不良反应较轻。3型干扰素的受体有IFNLRl及眦R2，II．10R2，IFNLR2，II．10R2和几一10、几一22、几-26共用，3型干扰素具有上述几部分生理功制3i。l型干扰素首先被发现具有抗病毒作用。干扰素形成抗病毒状态时可活化及诱导细胞内数百个基因表达，对其中多数蛋白质的功能尚不了解，但是可以说它们可能作用于病毒复制的多个环节。如275’寡腺苷酸合成酶可以形成核酸酶L，降解病毒RNA转录产物及宿主RNA。另外，如蛋白激酶R可以形成DoI：10．3760／cma．j．issn．1007?3418．20l 1．01．002作者单位：400010重庆医科大学病毒性肝炎研究所张定风，Email：曲angding胁g@hot瑚il．∞m
         ?述评?
          磷酸化真核起始因子2 ft．，阻断多数细胞及病毒的mRNA翻译；Mx蛋白可以对抗两个RNA病毒??流感病毒和水泡性12炎病毒。另外，最近发现干扰素诱生的APOBEC3G可以影响人类免疫缺陷病毒在CD4+T淋巴细胞内存活。l型干扰素可以使病毒感染的细胞易于凋亡，也可以发挥终止病毒感染的作用141。最近发现人体IL一28B基因多态性与急性丙型肝炎的病毒自动清除有关151，而且与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的持续疗效有关f6I。l型干扰素对先天性免疫及获得性免疫均有作用，可以调控自然杀伤细胞及细胞毒性T淋巴细胞的活性，可以诱导产生几．15．后者对自然杀伤细胞及记忆性CD8+T淋巴细胞的增殖及维持有关键作用。干扰素与受体结合的同时接受病毒抗原的共同刺激，可促进其对病毒感染的特异性CD8+T淋巴细胞的分化。l型干扰素和细胞毒性T淋巴细胞信号同时作用于抗原呈递的树突状细胞发挥有效的抗原共呈递作用，激活特异性CD8+T淋巴细胞分化141。最近的研究发现，采用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎，治疗前或治疗早期出现核心抗原或NS3抗原特异性CD8+T淋巴细胞者常可获得持续病毒学应答，阴性者则否171。我国目前常用的为干扰素0【-2a、0【一2b及Gt-lb。最近报道干扰素r具有抗人类病毒感染的效果。干扰素T为羊、等的干扰素，但人滋养细胞可产生类似干扰素。体外实验发现干扰素T与人干扰素Ot相似．可产生各种抗病毒蛋白，在细胞上可和人干扰素仅受体结合，抑制人乳头瘤病毒活性．但不具有人类干扰素的不良反应，有可能作为替代选择之一【引。干扰素治疗乙型肝炎疗效稳定，对远期病程及发展结局具有良好影响。采用荟萃分析法对1550例常规干扰素治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随访38．5-86．4个月，随访时仍有HBeAg阴转者，干扰素治疗组为41．5％，对照组为32．8％(P<0．05)，HBsAg阴转率分别为9．5％和2．7％(P<0．01)191。中华肝脏病杂志2011年1月第19卷第l期Chin J Hepatol。January 201l，V01．19，No．1采用相同方法对远期预后进行分析，随访时间为4．7-7．0年．干扰素组及对照组发展为肝硬化者分别为10．7％和16．9％(P<0．05)，而发展为肝癌者分别为5．2％和11．7％(P<0．05)IIOl。以上结果显示，干扰素对HBeAg阳性慢性乙型肝炎不论是血清学转换还是远期转归(防止肝硬化及肝癌的发生)均有一定效果。近年来，有研究者对聚乙二醇干扰素0【．2a和常规干扰素0【-2a的疗效进行了比较，应用聚乙二醇干扰素0【-2a 90 lag，每周1次，聚乙二醇干扰素0【-2a 180 lag，每周1次。常规干扰素0【一2a 4．5 MIU，每周3次，均治疗48周，结果显示HBeAg血清学转换率分别为37％、35％和25％，显示聚乙二醇干扰素疗效有所提高⋯I。聚乙二醇干扰素的远期疗效也令刮目。对85例慢性乙型肝炎患者停药后随访观察(6．1±1．7)年，HBeAg血清学转换率由停药时的37％上升至60％，32％的病例血清HBV DNA不能测出，2例(2．4％)患者血清HBsAg于停药后消失，所有病例血清HBsAg水平均有明显下降，且在治疗16周时血清HBV DNA降至10 000拷贝／ml以下者5年随访时效果较好，可作为预测远期疗效的指标【121。由于聚乙二醇干扰素疗程较长，价格较为昂贵，且有一定不良反应，很多人尝试寻找一些疗效预测指标，用以选择适合的患者．以减少患者痛苦和经济负担。Buster等t31认为HBV基因A型、高水平ALT、低水平HBVDNA(<2．0 X 10sIU／m1)、女性、高龄、未接受过干扰素治疗均预示可获持续疗效，如果基因A型、高水平√uJ和(或)低水平HBV DNA常预示有较好的持续疗效，其他较强的预示指标为高ALT的基因B型患者及低水平HBV DNA的基因C型患者。而基因D型疗效较差。Wong和Chantl31认为在治疗过程中进行HBsAg及HBeAg定量测定常有预测疗效的意义。目前认为血清HBsAg水平和肝内cccDNA水平有关联性，如果治疗前血清HBsAg低于10 000 IU／ml(荷兰一篇报道HBsAg≤2．25 logl0IU／m1)预示有较好疗效。但最近全球大规模采用聚乙二醇干扰素(It-2a治疗HBeAg阳性患者时．未能显示HBsAg水平与停药6-12个月后HBeAg血清学转换有任何关联。有一组271例HBeAg阳性乙型肝炎患者单用聚乙二醇干扰素o【?2a治疗的报道认为．治疗前高水平HBeAg(>100 PEIU／m1)预测持续疗效的作用较HBV DNA水平强。遗憾的是目前尚无一个测定HBeAg定量的标准方法。干扰素的联合治疗己做大量尝试，包括单纯联合和联合前或联合后再用核苷(酸)类药物一段时间。治疗前单用核苷(酸)类药物以减少病毒负荷，提高干扰素治疗效果，联合后用核苷(酸)类药物维持低病毒水平有利于干扰素的免疫激活作用。目前，采用常规干扰素或聚乙二醇干扰素与拉米夫定联合治疗乙型肝炎已有大量报道【14】。采用常规干扰素联合拉米夫定，治疗结束时病毒负荷及HBeAg血清学转换率略有优势，对远期病毒学指标和生物化学指标的影响均无明显差别。聚乙二醇干扰素联合拉米夫定时，治疗过程中血清HBV DNA降低较为明显．但对远期疗效的影响各家报道结果不一。多数报道无明显影响，仅一组报道联合应用与单用拉米夫定比较，停药24周后HBeAg血清学转换率分别为36％和14％111】。Shi等【151对HBeAg阴性乙型肝炎患者采用干扰素和(或)拉米夫定联合治疗进行荟萃分析，认为采用常规干扰素与拉米夫定合用对远
期病毒学指标和生物化学指标均无明显影响，但联合治疗组YMDD变异事降低(8．39％比30．0％，P<0．01)。而采用聚乙二醇干扰素合用拉米夫定，则联合治疗组持续应答率(19．5％比6．6％．P<0．01)和生物化学应答事(60．0％比42．O％，P<0．01)均有明显改善。对丙型肝炎的治疗，干扰素仍为主要一线药物，采用干扰素0【和利巴韦林联合治疗仍为常用的基本治疗方案。干扰素治疗丙型肝炎的疗效与HCV的基因型有关，基因2、3型疗效优于基因l、4型。获得持续病毒学应答后随访5一12年可见肝纤维化好转，出现肝失代偿者及因肝病致死者均有减少。目前常用联合治疗疗程为48周，如果出现早期病毒学应答提示可获得较高的持续病毒学应答率。治疗后第4周HCV RNA转阴，可以缩短疗程为24周，这种情况可见于15％-25％的基因l型患者和66％的基因2、3型患者。另外，如果治疗12周时．基因l型患者的HCV RNA未能转阴或下降超过2 loglo拷贝／ml，可以预示治疗48周无应答的可能性，97％一100％的患者不能获得持续病毒学应答1161。治疗无效病例多见于基因l型(80％)及伴肝硬化者(42％)。对治疗无效的病例采用原方案治疗．复发者38％可获持续病毒学应答，而无效者仅14％．要获得较好疗效可加大聚乙二醇干扰素剂量或延长疗程至72周【16】。虽然近年对HCV直接抗病毒药物的研究进展很大，但是目前看来。仍不能脱离干扰素。如果给予NS3／4蛋白酶抑制剂，但不用干扰素，则短期内出现耐药，如不用利巴韦林则复发率升高。这个原则也适用于NS5A抑制物、非核苷类抑制物、多聚酶抑制物、NS5B核苷类似物，甚至正在研究中的小分子物删16】。为了进一步提高疗效，仍然迫切需用发展新的长效干扰素【171。Nelson等1181最近报道用白蛋白干扰素900 tag或1200 ug合用利巴韦林与聚乙二醇干扰素合用利巴韦林对比，治疗基因2、3型丙型肝炎。Zeuzem等i41采用类似方案治疗基因l型丙型肝炎，发现白蛋白干扰素的疗效与聚乙二醇干扰素相似．不良反应也相似，但是白蛋白干扰素的脱发(43％-44％比25％)和咳嗽(38％-41％比29％)以及体质量减轻较为多见，较大剂量更易出现肺部并发症(有1例死于问质性肺炎)，基于安全性考虑，有关方面已决定停止在美国及欧州申请上市【171。最近大家又集中注意干扰素入，目前采用聚乙二醇干扰素入治疗丙型肝炎正在进行I b期临床试验。聚乙二醇干扰素入单用或合用利巴韦林治疗使用聚乙二醇干扰素后复发的病例，治疗4周后HCVRNA下降2．3-4．0log,0拷贝／ml。由于其受体分布和l型干扰素不同，全身反应较轻，转氨酶升高及血红蛋白下降仅见于合用利巴韦林的患者，或许可作为替代聚乙二醇干扰素0【的选择之一19I。
        参考文献
        Rijckborst V-Janssen HL．111e role of interferon in hepatitis Btherapy．Curr Hepat Rep，2010．9：23l-238．
Donnelly RP．Kotenko SV．Interferon．1ambda：a new addition to柚oid family．J Interferon Cytokine Res．20l o．30：555?564．Buster EH。Harisen BE，Lau GK．et a1．Factors that predict responseof patients with hepatitis B e antigen?positive chronic hepatitis Btopcginterferon?alfa．Gastroenterology，2009，137：2002-2009．Zeu髓m S，Suikowski MS．Lawitz EJ。et a1．Albinterferon Alfa．2bwas not inferior to pegylated interferon?a in arandomized trial ofpatients、撕t|I chronic hepatitis Cvirus genotype 1．Gastroenterology．20lO．139：1257．1266．Grebely J，Petoumenos K。Hellard M．et a1．Potential role forinterleukin??28B genotype in treatment decision--making in  recenthepatitis C virus infection．Hepatology，2010，52：1216-1224．
      【6】Balagopal A，Thomas DL，Thio CL．IL28B and the control of hepatitisC virus infection．Gastroenterology，2010，in press．
      【7】Tatsumi T，Takehara T"Miyagi T"et a1．Hepatitis C virus?specificCD8+T cell frequencies are associated with the responses ofpegylated interferon?a and ribavirin combination therapy in patientswith chronic hepatitis C virus infection．Hepatol Res，2010，in press．
      【8】Chon TW：Bixler S．Interferon?tau：current applications and poten?tial in antiviral therapy．J Interferon Cytokine Res，2010，30：477-485．
    【9】Yang YF,Zhao W：Xia HM，et a1．Long?term efficacy of interferonalpha therapy on hepatitis B viral replication in patients with chronichepatitis B：a meta-analysis．Antiviral Res．2010，85：361?365．
    【10】Yang YE Zhao W：Zhong YD，et a1．Interferon therapy in chronichepatitis B reduces progression to cirrhosis and hepatocellularcarcinoma：a meta-analysis．J Viral Hepat，2009，16：265?271．
     【11】Hongthanakom C，LokAS．New pharmacologic therapies in chronichepatitis B．Gastroenterol Clin North Am，2010，39：659?680．
      【12】Wong VW,Wong GL，Yan KK。et a1．Durability of peginterferonalfa一2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B e antigenpositivechronic hepatitis B．Hepatology，2010，51：1945?1953．
      【13】Wong GL，Chan HL．Predictors of treatment response in chronichepatitis B．Drugs，2009。69：2167-2177．
       [14】Kumar M，Satin SK．Systematic review：combination therapies fortreatment-naive chronic hepatitis B．Aliment Pharmacol Ther,2008，27：1187一1209．
     【15l Shi Y’Wu YH．Shu ZY"et a1．Interferon and larnivudine combinationtherapy versus lamivudine monotherapy for hepatitis B eanti?gen--negative hepatitis B treatment：a meta?-analysis of randomizedcontrolled trials．Hepatobiliary Pancreat Dis Int．2010。9：462-472．
     【16J Seeff LB，Ghany MG．Management of untreated and nonresponderpatients with chronic hepatitis C．Semin Liver Dis，2010。30：348．360．
     【17】Pockros PJ．Why do we need another interferon?Gastroenterology,2010．139：1084-1086．
     【181 Nelson DR。Benhamou YChuang WL．et a1．Albinterferon Alfa一2bwas not inferior to pegylated interferon-a in arandomized trial ofpatients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3．Gaswoenterology．201 o．139：1267?1276．
     【19】Ramos EL．Preclinical and clinical development of pegylated interferon?lambda l in chronic hepatitis C．J Interferon Cytokine Res．2010．30：591-595．
                                                                                                                                                                (收稿日期：2010-ll一30)
                                                                                                                                                                         (本文编辑：黄晨)