类风湿关节炎肺间质病变的研究进展

新医学 2008年8月第39卷 第8期554-556

类风湿关节炎肺间质病变的研究进展山东大学齐鲁医院中毒与职业病科菅向东

山东大学齐鲁医院(250012)菅向东 赵波 郭广冉 王玉彩 宁 琼 阮艳君 林大伟

[摘要] 该文就类风湿关节炎肺间质病变(RA?ILD)的发病机制、肺高分辨CT表现、肺功能改变及治疗进展进行了系统综述。RA?ILD的发病机制涉及多个环心节和多种因素，针对细胞因子的治疗可能成为其治疗的新靶点。

[关键词] 类风湿关节炎 肺间质病变 发病机制 自身免疫性疾病 周围关节

l 引 言

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种累及周围关节为主的多系统炎症性自身免疫性疾病，大部分病人病情呈进展性、破坏性，若未及时接受诊治，约有1／3的病人致残，且期望寿命缩短10～15年，还有部分病人病情进展迅速，导致严重残废或死亡虽然RA基本病理改变是滑膜炎，然而病变并非局限于关节，肺有丰富的结缔组织和血液供应，是常见受累的脏器之一，近年来，对类风湿关节炎肺间质病变(RA?ILD)的研究越来越受到关注。RA?ILD早期无明显临床症状、体征，常被忽略，晚期出现肺纤维化则预后极差．可因呼吸衰竭而死亡。在解剖学上肺问质仅指肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞间的基底膜所在的显微解剖学间隙。然而，1LD病变还累及肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞和间胚叶细胞及其周围结缔组织。当肺泡壁炎症扩展，则可累及肺泡腔、肺泡管、细支气管、终末细支气管及其伴行的血管、淋巴管和气道周围的结缔组织．最终使肺泡结构破坏、肺容积缩小、肺泡一毛细血管膜单位功能丧失，导致低氧血症和呼吸衰竭。因此，ILD实际是以肺泡单位炎症和间质纤维化为基本病变的弥漫性肺疾病：风湿病引起的ILD仅次于特发性肺间质纤维化 近年来．RA-ILD已逐渐成为RA患者死亡的重要原因。

2 发病机制

RA-IID的发病机制尚未清楚，可能与遗传因素、免疫损伤、使用抗风湿药物等有关 。RA-ILD的发生涉及细胞、细胞因子及细胞外基质(ECM)等因素问的相互作用，是多因素、多环节参与的复杂过程。肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞、肺间质细胞分泌的细胞因子、炎性介质等均在其中产生直接或间接作用。随着研究的深入，人们逐渐把视野从病变部位细胞成分的变化转移到由各种细胞释放的细胞因子、生长因子、前炎症介质、趋化因子和蛋白酶等生物活性分子上来。 RA一ILD的另一特征是ECM代谢异常。如果肺内ECM的合成增加，或降解减少，或两者兼而有之，都会引起ECM积聚，进而导致肺纤维化。目前对细胞因子在RA?ILD发病机制中的作用研究较多。对细胞因子与RA?ILD的关系较明确。多种细胞因子的产生，使肺基底膜破坏，并刺激成纤维细胞使其过度增生，导致炎性反应，形成以肺泡炎为主的病理改变，激发肺纤维组织复制、增殖、合成过多的胶原为主的ECM成分，导致大量胶原堆积，形成纤维化。细胞因子在纤维化形成的整个过程中起重要作用，目前研究较多的是肺泡巨噬细胞等分泌的细胞因子，如白介素-1β、干扰素、TGF-β等。

3 高分辨CT检查

高分辨CT (high resolution computed tomography，HRCT)检查对RA?ILD 的诊断具有重要意义。从HRCT表现来看，RA?ILD 可出现肺中、下部磨玻璃样阴影，双侧肺底斑片，肺泡浸润，进一步发展可出现网状、条索状、网状结节状阴影．晚期结节状阴影增粗，并出现多个透亮区，形成蜂窝肺。部分病人可见心界扩大、肺动脉高压征象，甚至发展为肺源性心脏病(肺心病)，病人可死于呼吸衰竭。研究结果显示，RA一1LD可累及侧多个肺野及多处胸膜，以侧中下肺野发病较为常见，呈多肺野、多发性、多样性的特点，HRCT表现以小叶间隔增厚、叶间胸膜肥厚、胸壁胸膜肥厚粘连、支气管壁增厚、马赛克征、支气管扩张等征象最常见，基本可反映RA-ILD的病理发展过程。磨玻璃样改变主要提示活动性肺泡炎，网状阴影则提示多个小叶隔的增厚。在早期病变中，磨玻璃样渗出为主要特点，代表了肺泡壁增厚及肺问质的慢性炎性细胞渗出改变的特征，随着RA-ILD病情的进展，支气管管壁明显增厚、肺内出现实变结节、蜂窝肺，预示肺内已存在较广泛的结缔组织增生和纤维化．多数病例已属中、晚期 HRCT结合肺功能检查，对RA?ILD的监测和治疗有重要的价值，能够为临床的早期诊断和治疗以及疗效观察提供帮助，作为RA-ILD病情变化的一项基本诊断方法。

4 肺功能改变

RA-ILD患者的肺功能改变，主要表现为肺顺应性降低、肺活量和通气量减少，引起限制性通气障碍；肺间质纤维组织增生，弥散距离增加，引起气体弥散功能降低。Dawson等在研究RA合并纤维化性肺泡炎时发现一氧化碳弥散吸收率小于54％是反映疾病进展的有用指标，敏感度可达80％，特异度可达93％ 。Biederer等在分析RA-ILD病人的HRCT、肺功能、支气管肺泡灌洗液的相关性时也发现．HRCT显示的病变范围与一氧化碳弥散功能呈负相关；还与肺活量和FEV．相关。HRCT可以监测RA?ILD病变的改变，而肺功能检测则可以了解RA-ILD患者呼吸动力学的改变，对判断其预后有不同的意义。

5 治疗新进展

目前，肾上腺皮质激素联合环磷酰胺仍是治疗RA?ILD的主要手段，具体用法因医生的习惯不同，使用方法、剂量选择也有所不同，然而，并非所有的RA?ILD患者对上述治疗方法都敏感。随着对肺间质病变发病机制研究的深入，治疗策略已从单纯抗炎为主，转向对其病理生理的各个环节进行干预，许多相关的治疗药物已进入临床试验阶段。对于RA-ILD来说，同样具有重要意义。肺泡上皮细胞和成纤维细胞已成为研究治疗肺间质病变的靶细胞，保护肺泡上皮细胞并促进损伤肺泡上皮的正常修复，抑制肺成纤维细胞的增殖及其向肌成纤维细胞的转化，诱导肺成纤维细胞凋亡，既是抑制肺间质病变发生、发展的关键，亦是治疗的目标。

5．1 细胞因子拮抗剂

细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成的关键因素。通过干预细胞因子是一种很有希望的治疗方法。拮抗TGF-β作用的制剂主要有TGF-β单克隆抗体、TGF-β受体激酶抑制剂和信号转导通路阻断剂3种。目前，TGF?β单克隆抗体已进入I期临床试验。多个TNF-α拮抗剂生物制品如依那西普(etanercept，商品名益赛普)、英利昔单抗(remicade，商品名类克)已被批准在中国上市，它们可以减轻RA的炎症及关节破坏，有效缓解RA病情，然而对RA-ILD是否有治疗作用，尚需进一步的临床观察。其它的细胞因子抑制剂，如血小板衍生生长因子(platelet?derived growth factor，PDGF)受体抑制剂、结缔组织生长因子拮抗剂(FG一3019)等正在进行Ⅱ期临床试验 。

5．2 新型抗纤维化制剂甲苯吡啶酮

甲苯吡啶酮是一种抗纤维化制剂，体外研究显示，它可以抑制TGF-β的表达 。在动物实验中，甲苯吡啶酮可以减轻博莱霉素诱导的动物模型的肺纤维化程度。在一项已经完成的临床研究中取得了令人鼓舞的治疗效果，临床试验已进入Ⅲ期阶段。

5．3 血管紧张素转化酶抑制剂及他汀类药物

在体内和体外肺纤维化模型中，ACE1和他汀类药物均有抗纤维化作用，相关的临床研究正在进行中，目前尚未获得有价值的数据。

5．4 其他治疗

抗氧化剂n-乙酰-1-半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前体物质，理论上NAC能增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受自由基的损伤，但是治疗肺间质病变临床疗效并不明显。内皮素-1受体拮抗剂波生坦在国内已被批准用来治疗原发性肺动脉高压症和继发于硬皮病的肺动脉高压症，治疗RA-ILD继发的肺动脉高压症的疗效尚需临床验证。

6 小 结

总之，RA-ILD的发病机制涉及多个环节和多种因素，对于那些病程长且伴反复活动倾向、关节及关节外症状均突出、肺功能检有限制性通气障碍的RA患者，应密切随访，可行HRCT动态观察。目前本病尚缺乏满意的治疗方法和药物。针对细胞因子的治疗可能成为其治疗的新靶点。

 

[参考文献]略