细胞因子在急性中毒发病机制中作用的研究进展

职业与健康2008年9月第24卷第18期Occup and Health Vo1．24 No．18 Sep 2008 1931

细胞因子在急性中毒发病机制中作用的研究进展

Research Progress on Effect of Cytokines on Pathogenesis of Acute Poisoning

张华 ，菅向东 ，郭广冉 ，宁琼 ，王玉彩，王凌 ，赵波山东大学齐鲁医院中毒与职业病科菅向东

ZHANG Hua，JIAN Xiang?dong，GUO Guang?ran，NING Qong，WANG Yu-cai，WANG Ling，ZHAO Bo

通讯作者：菅向东 Email:[e-mail]

关键词 细胞因子；急性中毒；发病机制；毒理学

中国图书资料分类号：R595 文献标识码：A 文章编号：1004?1257(2008)18?1931?03

急性中毒常常病情危重、演变迅速，严重危害患者身体健康和劳动能力，病死率高，并逐渐成为突发公共卫生事件的一个重要组成部分。因此有必要重视急性中毒发病机制与治疗的研究，随着免疫学、细胞生物学、分子生物学日新月异的发展，使我们对急性中毒有了新的认识和新的治疗手段，其中免疫反应、炎症反应在中毒急危重病中作用日益受到重视，而在免疫反应、炎症反应中，细胞因子、生物活性肽作用也越来越受到基础和临床工作者关注。其中肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)等细胞因子参与了多种疾病的发生、发展过程，目前是基础和临床工作者关注的热点。

1 急性有机磷农药中毒(AOPP)

AOPP是急症科常见的急危重症，可造成机体多器官功能损害，尤其是重症死亡病例大多与多器官功能障碍综合征(MODS)密切相关，据统计重度AOPP致MODS发病率为21．25％～40．5％，病死率为67．65％ ～75．30％。近年来，研究者开始关注AOPP与全身炎症反应综合征(SIRS)及MODS的关系 ，其中有关肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)等细胞因子在SIRS向MODS转化中的作用及临床意义研究较多。

李艳辉等 通过对42例AOPP患者血清中TNF-α、IL进行分析得出的结论是AOPP患者血清中IL-6、IL一10及TNF-α水平均升高，与对照组比较，差异有统计学意义。AOPP可导致细胞因子失调，细胞因子参与了SIRS向MODS的发生发展。

何伟明 通过对68例重度AOPP，(其中发生MODS 31例)的动态观察血清中TNF-α水平，探讨在重度AOPP以及重度AOPP并发MODS TNF-α水平对预后的影响，对重度AOPP以及并发MODS患者均分别于确诊后24 h内(第1天)、第3天、第5天、第7天抽静脉血3 ml，对TNF-α进行测定。研究显示，TNF-α水平动态变化与病情变化密切相关，其水平持续升高提示预后不良。可见TNF-α作为细胞因子网络中关键的启动和调节因子，对重度AOPP和重度AOPP演化为MODS以及转归有重要的病理生理作用，动态检测TNF-α水平对判断AOPP病情严重性和预后具有一定的临床意义。

张天增等 在乌司他丁对重度AOPP患者SIRS的疗效及对抢救成功率的影响的研究中，发现乌司他丁可有效降低中毒病人的TNF-α及IL-6水平，从而控制重度AOPP患者SIRS的发展，减少MODS的发生，降低重度AOPP的死亡率。该研究说明TNF-α及IL-6在重度AOPP患者SIRS反应中可能起重要的作用。曲爱君等对TNF-α在AOPP并发呼吸衰竭发生发展中的作用及临床意义进行了相关临床研究，结果提示重度AOPP早期就出现了炎性细胞因子的产生和释放，TNF-α可能参与了重度AOPP后呼吸衰竭的发病过程。关永东等 通过探讨了血浆中内毒素(LPS)及TNF在中重度AOPP后MODS发生发展中的作用机制及其临床意义，结果显示中重度AOPP的早期即可导致内毒素血症的发生，内毒素可能是导致炎性介质产生和释放的重要机制，是有机磷中毒机制的重要组成之一。血浆中LPS与TNF的高水平可能参与了中重度AOPP后MODS的发病的过程。关永东等 7 3在另一项研究中证实TNF?Ot和NO均参与AOPP的病理过程，TNF-α对血管内皮细胞的损伤可能为AOPP患者血浆中NO大量生成的原因之一。张在其等在研究血浆中B一内啡肽(B-EP)、内皮素(ET)、NO与TNF在AOPP病程中动态变化及其临床意义中，发现血浆B?EP、ET、NO与TNF水平与AOPP中毒程度及病情转归相关；血浆中B．EP、ET、NO与TNF水平在治疗过程中稳定下降提示预后良好，而其持续升高则提示预后不良。关永东等在探讨AOPP患者血浆中TNF-α和NO水平变化及其临床意义的研究中发现TNF-α和NO均参与AOPP的病理过程，TNF-α对血管内皮细胞的损伤可能为AOPP患者血浆中NO大量生成的原因之一。

彭晓东等 在观察AOPP患者肺水肿形成前后血浆中TNF-α和ET．1水平的变化时，认为血浆中TNF-α与ET一1可能参与了AOPP致肺水肿的病理过程。综上所述，AOPP病人在初期就有明显的血清TNF-α、IL等炎性细胞因子的升高，且与中毒的程度、发生MODS的概率成正比，在治疗上针对抑制炎性细胞因子的治疗是有效的。

2 急性CO中毒(ACOP)

ACOP也是常见的急性中毒，有关细胞因子在中毒发生机制中的研究也逐渐增多。张玉玲等 在探讨ACOP患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8、IL一10水平变化及高压氧(HBO)治疗对其的影响的研究中得出结论，TNF-α、IL-6、IL-8、IL一10参与ACOP的病理过程，HBO可减轻ACOP后的免疫病理损伤。

李白力等在探讨ACOP病理机制的研究中，选择不同中毒程度的ACOP患者6O例分别于入院即刻、12、24、48和72 h抽血测定血清中TNF-α、IL-8的浓度，研究结果提示ACOP时血清中TNF-α、IL-8水平升高，重度中毒组显著高于轻、中度中毒组，且高水平维持较长时间，提示TNF-α、IL一8在ACOP的病理过程中起着重要作用，两者可作为病情评估的指标。秦静等在急性ACOP患者激素干预对血清TNF-α、IL-8水平的影响的研究中发现激素治疗可有效降低血清中TNF-α及IL-8水平，ACOP时，患者血清中TNF-α水平升高，提示TNF-α介导的上述病理过程同样参与了ACOP的病理损伤过程，成为ACOP病理过程的一个重要方面。应用激素可明显降低患者血清中Il-8 及TNF-α水平，激素可抑制炎症因子的表达和释放，减轻炎症反应损伤，从而预防和减少MODS的发生。

张海英等 观察TNF-a、IL-10在大鼠ACOP后不同时点脑内的表达，发现脑内TNF-a在CO中毒后迅速表达并持续升高，可能作为损伤介质参与了CO中毒脑损伤的发生，IL．10水平升高较TNF-α延迟出现，可能在ACOP晚期发挥神经元保护作用。

李湘民等在研究ACOP者血浆中ET与血清中TNF的变化及二者的关系时得出结果，大鼠ACOP时，血浆中ET、血清中TNF均升高，ET升高较TNF早；钙拮抗剂Ver与HBO治疗均可抑制ET、的升高。提示维拉帕米有可能成为治疗ACOP者的一种新途径。顾仁骏等 在ACOP后迟发性脑病(DEACMP)患者血清和脑脊液中可溶性IL_2受体(slL-2R)的变化研究中。发现DEACMP组血清中slL-2R水平明显高于对照组，差异有统计学意义；与其他脑病组比较，差异无统计学意义；DEACMP组脑脊液中slL-2R水平略高于对照组，但明显低于其他脑病组，差异有统计学意义。DEACMP组血清中slL-2R水平入院时与出院前比较，差异无统计学意义(P>0．05)；而脑脊液中slL-2R水平出院前较入院时明显增高，差异有统计学意义。认为本病的发生与免疫病理损伤有关，血清和脑脊液中slL-2R水平可以反映DEACMP患者机体的免疫状态，对判断病情程度及预后有一定的价值。

3 乙醇中毒

徐平等通过慢性乙醇中毒患者血清中IL-6和TNF-α水平变化及其与乙醇中毒性脑萎缩的关系研究得出结论是：慢性乙醇中毒组脑萎缩发生率为50％ ，慢性乙醇中毒IL-6和TNF-α水平显著高于健康人。徐平等 在慢性乙醇中毒性精神障碍患者血清中slL-2R水平的变化及其意义的研究中认为，慢性乙醇中毒性精神障碍患者血清中slL-2R水平增高，且表明有免疫功能抑制。董芸等在急性乙醇中毒血清中TNF-a、slL-2R水平的变化研究中认为，急性乙醇中毒可致免疫功能异常，使slL-2R增高，TNF-a无明显增高。故slL-2R可能参与了乙醇中毒所致的免疫异常。slL-2R的升高可作为急性乙醇中毒时免疫功能异常严重程度的指标之一。

杨牧祥等 观察酒速愈对急性乙醇中毒小鼠肝组织中TNF-α、IL-8的影响中，结果与正常组比较，模型组小鼠肝组织中TNF-α、IL-8明显升高，与模型组比较，酒速愈高、低剂量组均可明显降低小鼠肝组织中TNF-a、IL-8含量，葛花解醒汤组可明显降低小鼠肝组织中IL-8含量；与葛花解醒汤组比较，酒速愈高剂量组小鼠肝组织中TNF．a含量明显降低。结论酒速愈能够通过降低肝组织中TNF-a、IL-8含量，减轻急性乙醇中毒时肝脏的炎性损伤。

4 百草枯中毒

菅向东等在观察细胞因子IL-1B、IL-6、IL-10、TNF-α在急性百草枯中毒动物模型中的变化规律，探讨百草枯中毒急性肺损伤的作用机制研究中。利用72只Wistar大鼠随机分为对照组及百草枯高剂量染毒组(120 mg／kg)、中剂量染毒组(60mg／kg)、低剂量染毒组(30 mg／kg)，观察不同剂量组在染毒后不同时间大鼠静脉血细胞因子IL-1 B、IL-6、IL-10、TNF-a的动态变化。结果表明随染毒剂量的增加，细胞因子水平逐渐增加。随时间的延长，细胞因子的水平也逐渐增加，存在一定的线性趋势，在整个实验过程中表现出动态的变化。从而得出结论在百草枯中毒急性肺损伤机制中细胞因子IL-1B、IL-6、IL-10、TNF-α可能起到了重要作用。

张华等 研究表明，急性百草枯中毒患者血清细胞因子PDGF、IGF-1、TNF-α和IL-10等明显升高，且与脏器损害存在一定的联系。张政伟等实验研究表明，血必净注射液可抑制部分炎性因子的活力升高，能减轻百草枯中毒引起的肺组织损害。

综上所述，有关细胞因子在中毒急危重症发病过程中的作用机制研究目前尚处于起步阶段，细胞因子网络是一个十分复杂的系统，各种促炎因子和炎性抑制因子之间相互作用，相互影响，不同的中毒性疾病有不同的作用方式，其具体规律尚需进一步深入研究。

5 参考文献（略）