器官移植治疗中毒性疾病临床研究进展

中华劳动卫生职业病杂志，2010，28（11）

张忠臣 菅向东 刘会敏 周倩 张伟 牛燕英

器官移植是治疗终末期器官衰竭最终的治疗手段，近年来，随着临床各项技术和技能的不断提高，越来越多的疾病患者通过器官移植长期存活。器官移植技术在中毒性疾病的治疗作用凸现，成为某些尚无法救治的中毒性疾病的希望疗法。山东大学齐鲁医院中毒与职业病科菅向东

1 肺移植

1968年Henry Matthew等报道1例15岁男孩口服一口百草枯发展成严重的呼吸衰竭，并进行了单肺移植，患者于两周后死亡[1]。1985年多伦多肺移植组报道1例31岁百草枯中毒呼吸衰竭患者，首先进行了右肺移植，但很快移植肺被百草枯破坏，19天后又进行了左肺移植，该病人发展成渐进的严重的中毒性肌病。患者于第一次肺移植后93天、第2次肺移植后71天死于脑血管意外[2]。1997年瑞士日内瓦大学医院的Walder B等报道1例17岁男孩百草枯中毒发展成ARDS，机械通气5周后进行了单肺移植并取得了成功，移植后88天出院，13个月后患者能够独立生活，肺功能基本正常[3]。1998年瑞士日内瓦大学医院Licker等在Thorax杂志上也对此病例进行了报道[4]。

1968年Derom F对1例23岁的晚期尘肺患者实施了右肺移植术，术后存活10个月，患者最终死于慢性排斥反应合并感染[5]。我国陈静瑜等报道1例矽肺病人成功进行肺移植长期存活病例[6]。

近年来肺移植治疗终末期肺病取得了令人瞩目的进展，但是与其他脏器移植术如肾移植、肝移植、骨髓移植等相比，肺移植尚不能普及，其中有多方面的因素，费用昂贵、供体器官缺乏、术后免疫排斥反应、体内残留毒物造成移植肺功能下降、成功率不很理想等是主要因素。

2肝脏移植

1975年Korístek V等开展了肝移植治疗小型猪Amanita phalloides毒蕈中毒的实验研究[7]。1989年Klein AS等报道2例Amanita毒蕈中毒患者肝移植治疗成功[8]。1990年Pinson CW等报道了5例Amanita phalloides中毒致严重的肝衰竭病例，其中4例进行了肝移植手术，术后1年随诊均康复[9]。1991年Pouyet M等报道1例女性进食Amanita phalloides mushrooms48小时后发展成肝衰竭，入院后24小时接受原位肝移植。这是第10例发表的关于原位肝移植治疗Amanita phalloides中毒致急性肝衰竭、急性肝细胞坏死的病例[10]。2006年C. Araz等报道1例11岁男孩误食 Amanita phalloides毒蕈引起暴发性肝衰竭、肝性脑病，经过儿科急诊原位肝移植手术治疗，手术非常成功，1年后复查患者没有异常表现[11]。2009年Smipson SJ回顾分析104例肝移植病例，其中包括45例服用对乙酰氨基酚中毒患者[12]。同年Akman SA报道了5例急性肝衰竭的儿童，其中2例食用毒蘑菇，1例摄食曼陀罗草，1例摄入黄磷，1例服用异烟肼[13]，以上提示对于急性肝衰竭患者当常规内科保守治疗无效时，可考虑急诊原位肝移植手术治疗。《2005年美国肝病学会急性肝衰竭诊治和肝移植患者评价指南》指出对于严重的毒蕈中毒导致的急性肝衰竭患者肝移植是适应证[14]。

国内杨甲梅等1997年报道采用背驮式原位肝移植术治疗3例Wilson病成功[15]。沈中阳等回顾性分析21例原位肝移植治疗急性肝功能衰竭病例，其中2例为误食毒蘑菇所致，

手术取得成功[16]。

????????????????????????

基金项目：山东省科技厅计划项目（2003B57）；山东省自然科学基金项目（Y2008C123）

作者单位：250012 济南，山东大学齐鲁医院中毒与职业病科（张忠臣 菅向东 刘会敏 周倩 张伟 牛燕英）；山东省淄博市职业病防治院职业病科（牛燕英）

通讯作者：菅向东，E-mail:[e-mail]

近10年来，肝移植手术的发展突飞猛进，移植成功率逐年上升，很多过去无法医治的病人获得新生。肝移植在中毒性疾病治疗中的作用越来越重要，特别是对于中毒导致的暴发性肝衰竭患者，其救治作用是其他治疗手段所不能替代的。目前存在的主要问题是急需手术时供体缺乏和昂贵的费用。另外，急性肝衰竭时人工肝替代治疗效果远不如急性肾衰竭时的血液透析和灌流的治疗效果，很多病人因等不到供体而于几天内死亡。

3 心脏移植

1985年Calabrese F报道了意大利首例酒精性心肌病行心脏移植病例，这例男性患者存活6年，最终死于获得性免疫缺陷病的暴发性并发症和慢性免疫排斥反应[17]。1994年Bortman G回顾分析112例心脏移植受者，包括4例术前诊断酒精性心肌病患者，其中3例经过冠脉造影显示严重冠脉病变[18]。2003年Grande AM回顾1985年至2002年684例心脏移植病例，包括9例化疗药物引起的扩张型心肌病，7例患者移植后生存时间大于5年[19]。2004年Freihage JH报道了1例氯喹引起的心肌病病例，患者长期服用氯喹导致限制性心肌病，最终出现充血性心力衰竭而接受心脏移植手术[20]。

国内黄洁等2006年报道了7例酒精性心肌病患者心脏移植的病例，术前患者心脏左室射血分数明显下降，只有(25.2 ±5.4)%,患者术后预后良好[21]。赵红等也对此部分病例进行了报道，其中包括1例酒精性心肌病，病理结果符合术前诊断[22]。酒精性心肌病患者晚期心功能下降，终末期心力衰竭，可以通过心脏移植解决全身组织器官供血。

由于受到供体缺乏和手术成功率不太高等因素的限制，目前心脏移植治疗中毒性心肌病还限于病例报告阶段，可以借鉴的经验不多，很多的工作如相关的法规、技术需要进一步完善，但毕竟给终末期中毒性心肌病患者带来了希望。

4 肾脏移植

肾脏移植早在20世纪50年代国外就成功开展。1972年Kingsley  DP回顾分析1963-1970年间南非的66例镇痛剂肾病病例，29例行肾脏移植术,2例患者生存时间超过5年[23]。1980年Short AI报道了两例误食毒蘑菇引起间质性肾炎，中毒9个月后行肾脏移植[28]。1990年Balle C总结了12例镇痛剂肾病患者行肾脏移植病例[24]。1992年Dwarakanath AD报道了1例长期服用柳氮磺胺吡啶患者肾脏移植病例，病理诊断符合药物引起慢性间质性肾炎[29]。同年，Schwarz A总结了900例肾脏移植病例，镇痛剂肾病是第二常见原因，共153例，术后泌尿系统肿瘤发生率达3.7%，血管疾病是主要死亡原因，占43.2%[25]。1995年Thon WF回顾了65例镇痛剂肾病移植病例，术后泌尿系统肿瘤发生率高达36.3%[26]。2005年Clifford TM报道了1例47岁妇女服用塞来昔布导致肾损害行肾脏移植病例[27]。

我国肾脏移植手术早在20世纪70年代就正式开展，国内李昕于2003年回顾分析了1124例次肾移植病例，其中包括12例药物性肾病[30]。2005年王长希等[31]报道了3例药物中毒患者行肾脏移植，术前经过严格组织配型，早期应用免疫抑制治疗，提高了移植成功率，减少了急性排斥反应的发生。术后积极预防感染等并发症，移植肾的三年存活率高。

目前，肾脏移植手术已经在国内普及，并且具有很高的成功率。肾脏移植对于中毒导致的终末期肾病患者是一种有效的治疗手段，透析和肾移植技术的发展大大提高了重症中毒性肾病的抢救成功率。

5 骨髓移植

1970年Mathe G报道了16例同种基因骨髓移植病例，其中包括1例39岁氯霉素中毒患者。来源于患者女儿的骨髓配型并不完全相合，术前应用抗淋巴细胞血清治疗[32]。1973年Storb R报道了1例杀虫剂引起的全血细胞减少和阵发性睡眠性血红蛋白尿患者，吸入苯蒸汽后发展为完全骨髓衰竭，骨髓移植后，随访观察16个月，患者造血功能正常[33]。1987年Lossignol D报道了1例50岁男性放射性金属铀和钍暴露导致慢性髓性白血病行自体外周干细胞移植，该患者最终死于严重的机会性感染[34]。1996年Mahendra P回顾了1例有职业苯接触史42岁男性，诊为急性髓性白血病，自体骨髓移植后4年仍然处于血液学和形态学缓解[35]。

国内1990年王西建等报道了1例同基因骨髓移植治疗氯霉素引起再生障碍性贫血[36]。2003年黄振倩等报道1例异基因外周血造血干细胞移植治疗苯中毒致重型再生障碍性贫血并获得成功[37]。2010年梁彬等报道了异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征1例，患者有长期苯暴露史，移植后生存时间超过1年[38]。

国内外积累了大量的骨髓移植经验，目前骨髓移植开展较为普及，它为中毒导致的严重的再生障碍性贫血患者提供了一个有效的治疗手段。

6 角膜移植

1975年Older JJ报道1例25岁女性严重烧伤病例行穿透性角膜移植术，术后随访10月，移植物仍然澄清[39]。1984年Panda A回顾分析16例角膜碱烧伤病例行角膜移植术，认为预后与角膜混浊深度、角膜血管形成程度、假性翼状胬肉有关[40]。羊膜作为一种新型生物材料，曾广泛应用于外科、妇产科疾病的治疗，如治疗烧伤、血管溃疡、人工阴道再造术、修复脐突出等。目前羊膜在角膜移植中应用广泛。1997年Shimazaki J报道6例化学和热烧伤病例行羊膜移植，术后观察1年，角膜上皮重建良好[41]。2007年洪晶等用带角膜缘的深板层角膜移植联合自体球结膜移植和羊膜移植治疗陈旧性热损伤和化学腐蚀伤19例，术后全身应用激素，防止并发症的发生，随访9-26月，患者矫正视力恢复良好[42]。2007年周柳红等报道5例碱性腐蚀伤羊膜重建眼表病例，术后随访角膜表面光滑，无新生血管形成[43]。

综上所述，器官移植作为临床上一种有效的治疗方法，在某些严重的中毒性疾病中的治疗作用越来越明显。同时我们也要清楚地看到，该技术目前还受到供体缺乏、费用较高以及移植后各种并发症的限制，尚不能成为一种常规的治疗手段。随着相关法规的完善和临床技术的不断提高，相信更多的中毒患者会受益。

参  考  文  献

[1]Matthew H, Logan A, Woodruff MF, et al. Paraquat Poisoning?Lung Transplantation. Br Med J, 1968,3:759?763.

[2]The Toronto Lung Transplant Group. Sequential bilateral lung transplantation for paraquat poisoning. A case report. The Toronto Lung Transplant group. J Thorac Cardiovasc Surg, 1985,89:734-742.

[3]Walder B, Bründler MA, Spiliopoulos A, et al. Successful single-lung transplantation after paraquat intoxication. Transplantation, 1997,64:789-791.

[4]Licker M, Schweizer A, Hohn L, et al. Single lung transplantation for adult respiratory distress syndrome after paraquat poisoning. Thorax, 1998,53:620?621.

[5]Derom F, Barbier F, Ringoir S, et al. Ten-month survival after lung homotransplantation in man. J Thorac Cardiovasc Surg, 1971,61:835-846.

[6]陈静瑜，郑明峰，朱艳红，等.肺移植治疗终末期肺病18例报告.中华器官移植杂志，2005，26：603-605.

[7]Korístek V, Cerný J, Hökl J, et al. Transplantation of the liver as a therapeutic method in experimental Amanita phalloides poisoning in miniature pigs. Rozhl Chir, 1975,54:81-86.

[8]Klein AS, Hart J, Brems JJ, et al. Amanita poisoning: treatment and the role of liver transplantation. Am J Med, 1989,86:187-193.

[9]Pinson CW, Daya MR, Benner KG, et al. Liver transplantation for severe Amanita phalloides mushroom poisoning. Am J Surg, 1990 ,159:493-499.

[10]Pouyet M, Caillon P, Ducerf C,et al. Orthotopic liver transplantation for severe amanita phalloides poisoning. Presse Med,1991,20:2095-2098.

[11]Araz C, Karaaslan P, Esen A, et al. Successful treatment of a child with fulminant liver failure and coma due to Amanita phalloides poisoning using urgent liver transplantation. Transplant Proc, 2006,38:596?597.

[12]Simpson KJ, Bates CM, Henderson NC, et al. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and non-acetaminophen etiologies. Liver Transpl, 2009,15:600-609.

[13]Akman SA, Cakir M, Baran M, et al. Liver transplantation for acute liver failure due to toxic agent ingestion in children. Pediatr Transplant, 2009,13:1034-1040.

[14]Polson J，Lee WM，American Association for the Study of Liver Diseases．AASLD position paper：the management of acute liver failure．Hepatology，2005,41：1 179-1197．

[15]杨甲梅，严以群，陈汉，等.背驮式原位肝移植术.肝胆外科杂志，1997，5：198-199.

[16]沈中阳, 朱志军, 郑虹,等.原位肝移植治疗急性肝功能衰竭21例临床分析.中国实用外科杂志，2007,27:75-77.

[17]Calabrese F, Angelini A, Cecchetto A, et al. HIV infection in the first heart transplantation in Italy: fatal outcome. Case report. APMIS, 1998,106:470-474.

[18]Bortman G, Sellanes M, Odell DS, et al. Discrepancy between pre- and post-transplant diagnosis of end-stage dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol,1994,74:921-924.

[19]Grande AM, Rinaldi M, Sinelli S, et al. Heart transplantation in chemotherapeutic dialated cardiomyopathy. Transplant Proc, 2003,35:1516-1518.

[20]Freihage JH, Patel NC, Jacobs WR, et al. Heart transplantation in a patient with chloroquine-induced cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant, 2004,23:252-255.

[21]黄洁，郑哲，胡盛寿,等.40例心脏移植术后受体心脏病理诊断与术前临床诊断的对比分析.中华心血管病杂志，2006,34:1005-1008.

[22]赵红，吕凤英，宋来凤，等.单纯心壁病损性扩张心脏的病理基础分析.中华心血管病杂志，2007，35：923-926.

[23]Kingsley DP, Goldberg B, Abrahams C, et al. Analgesic nephropathy. Br Med J, 1972,4:656-659.

[24]Balle C, Schollmeyer P. Morbidity of patients with analgesic-associated nephropathy on regular dialysis treatment and after renal transplantation. Klin Wochenschr, 1990,68:38-42.

[25]Schwarz A, Offermann G, Keller F. Analgesic nephropathy and renal transplantation. Nephrol Dial Transplant, 1992,7:427-432.

[26]Thon WF, Kliem V, Truss MC, et al. Denovo urothelial carcinoma of the upper and lower urinary tract in kidney-transplant patients with end-stage analgesic nephropathy. World J Urol, 1995,13:254-261.

[27]Clifford TM, Pajoumand M, Johnston TD. Celecoxib-induced nephrotoxicity in a renal transplant recipient. Pharmacotherapy, 2005,25:773-777.

[28]Short AI, Watling R, Macdonald MK, et al. Poisoning by Cortinarius speciosissmus. Lancet, 1980,2:942-944.

[29]Dwarakanath AD, Michael J, Allan RN. Sulphasalazine induced renal failure. Gut, 1992,33:1006-1007.

[30]李昕，刘龙，向军，等.1124例次肾移植回顾分析.中华器官移植杂志，2003，24:105-107.

[31]王长希，陈立中，郑克立，等.中山大学附属第一医院两个阶段肾移植效果比较:附2562例报告.中山大学学报（医学科学版），2005，26：69-78.

[32]Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocytic serum. Br Med J, 1970,2:131-136.

[33]Storb R, Evans RS, Thomas ED, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and refractory marrow failure treated by transplantation. Br J Haematol, 1973, 24:743-750.

[34]Lossignol D, Bron D, Debusscher L, et al. Basophil leukemia, development of a chronic myeloid leukemia. Apropos of a case and review of the literature. Nouv Rev Fr Hematol, 1987,29:307-310.

[35]Mahendra P, Richards EM, Sinclair P, et al. t(9;13)(q34;q12)chromosomal translocation persisting 4 years post autologous bone marrow transplantation for secondary AML despite morphological remission. Clin Lab Haematol, 1996,18:121-122.

[36]王西建，达万明，欧英贤，等.同基因骨髓移植治疗氯霉素所致干细胞及微环境双损的再障1例报告.中华器官移植杂志，1990，11:153.

[37]黄振倩，陈嘉榆，曹履先，等.异基因外周血干细胞移植治疗苯中毒性再生障碍性贫血.中华劳动卫生职业病杂志，2003，21:241-243.

[38]梁彬，俞康，陈怡，等.异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血.温州医学院学报，2010，40:62-64.

[39]Older JJ, Allansmith MR. Penetrating keratoplasty in a patient with 75% third degree burns. Ann Ophthalmol, 1975,7:309-311.

[40]Panda A, Mohan M, Gupta AK, et al. Keratoplasty in alkali burned corneas. Indian J Ophthalmol, 1984,32:441-446.

[41]Shimazaki J, Yang HY, Tsubota K. Amniotic membrane transplantation for ocular surface reconstruction in patients with chemical and thermal burns. Ophthalmology, 1997,104:2068-2076.

[42]洪晶，刘广峰，杨德琪.带角膜缘的深板层角膜移植联合自体结膜移植和羊膜移植治疗严重眼表烧伤.中国实用眼科杂志，2007，25：148-151.

[43]周柳红，周四宏，黄再林，等.羊膜移植在眼表疾病中的应用.眼外伤职业眼病杂志，2007；29:128-129.