HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议

一、前言

乙型肝炎病毒（hepatitis b virus ，hbv ）和丙型肝炎病毒（hepatitis c virus ，hcv ）感染在肝细胞癌（hepatic celluler cancer. hcc ）的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2011 版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，但未作深入具体阐述。《丙型肝炎防治指南（2004 版）》也注意到抗病毒治疗延缓hcc 的发生。鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了三次专题讨论会，系统收集分析了现有hcc 综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了hcc 治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性hcc 抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的grade 系统（表1 ）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识，提出如下具体建议，供国内同道参考，以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

二、 hbv/hcv 相关性 hcc 患者应用抗病毒治疗的总体目标

病毒相关性hcc 是个多步骤发生的疾病：hbv/hcv 通过病毒一免疫系统相互作用导致肝脏组织炎症坏死- 修复反复发生，或通过病毒编码蛋白/ 整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响，从而逐步造成hcc 的发生。hcc 复发分为早期（术后2 年）或晚期复发（术后2 年后）。早期复发多由原发灶转移所致，晚期复发多因肝硬化基础上肿瘤的再发（de novo ）。在hbv/hcv 相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致hcc 的发生/ 复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。

1.hbv 相关性hcc 的发生率和生存率：hbv 慢性感染是hcc 发生的主要病因之一。台湾自然史研究显示慢性乙型肝炎（chronic hepatitis b ，chb ）患者hcc 发生率为403 ～470/105 。导致hbv 相关性hcc 发生的病毒学因素有：hbvdna 水平、hbeag 持续阳性时间、病毒基因型、c 区启动子变异、x 基因变异等。ishikawa等总结了hbv 相关性hcc 特征：（1 ）hcc 发生与hbvdna 水平有关；（2 ）高hbvdna 水平患者发展到hcc 所需要的时间要短于低hbvdna 水平的患者；（3 ）抗病毒治疗可减少hcc 的发生率；（4 ）hbv 基因型c 型感染者hcc 的发生率高于b 型；（5 ）基因型b 型hbv 相关性hcc 多发生在非肝硬化基础上，且多伴有卫星灶。肝硬化是hcc 发生的一个独立危险因子，hbv 相关性肝硬化患者hcc 发生率高达820～2247/105 。

fattovich 等分析hbv 感染自然史资料时提到肝硬化患者5 年内出现hcc 的发生率：西欧和美国为10% ，东亚为17% ，存在一定的人种特异性差异。

hbv 相关性hcc 患者生存率较低，与hcc 高复发率有关。hcc 外科根治术后5 年的复发率高达50% ～70%。多种因素与hbv 相关性hcc 复发有关，除肿瘤大小、分期、afp 水平、肝硬化程度外，hbeag 是否阳性及hbvdna 载量与之密切相关。早期复发与肿瘤分期和生物学特性有关，晚期复发与肝脏基础病有关。chen等总结reveal-hbv 研究提出hbvdna 载量与hcc 的病死率呈正相关，且具有明确的量效关系。hbvdna 大于105 拷贝/ml 时，hcc 患者病死率的相对危险比（relative risk ，rr ）为11.2 （95%ci ：3.6 ～35），hbv 相关性hcc 主要死亡原因为肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病和肝一肾综合征等肝病终末期事件，这些与hbv 活跃复制密切有关。

表 1 循证医学证据分级的grade 系统

 

因此，患者hbvdna 水平是hcc 发生、复发和患者死亡的危险因素，降低hbvdna 水平是hbv 相关性hcc 二级和三级预防的关键因素之一。因此，抑制hbv 复制，控制炎性活动将有助于提高hbv 相关性hcc 患者的总体生存率。

2.hcv 相关性hcc 的发生率：hcv 感染与hcc 发生密切相关。目前世界上约有1.3 亿～2.1 亿hcv 慢性感染者，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis c ，chc ）患者中约10% ～40% 将进展到肝硬化，1% ～5% 进展为hcc 。hcv 慢性感染者发生hcc 的风险比是普通人群的15 ～20 倍，hcv 感染者在30 年随访中hcc 发生率为1 ～3% ，hcv 相关性肝硬化患者每年hcc 发生率为1% ～4% 。抗-hcv 阳性率在hcc 患者中的分布具有地区性差异：意大利为44% ～66% ，法国为27% ～58% ，西班牙为60% ～75% ，日本为80% ～90% ，而中国约为10% 。与hcc 发生相关的hcv 病毒学因素为：血清病毒hcvrna 阳性和病毒基因型（hcv 1b）。el-serag 总结近年研究时指出现有证据表明任何水平的血清hcvrna 都是hcc 发生的重要危险因素，清除hcv 将降低hcc 发生率。

hcvrna 水平与hcc 复发具有一定的相关关系。早年kubo 等研究提示hcv 高复制水平与hcc 术后复发有关。最近shindoh 等报道了一个5 年随访研究，共370 例child-pugh 评分a 级患者接受了根治性切除手术治疗，按照病毒载量分为高载量组（hcv rna ＞5.3 log10iu/ml ）和低载量组（hcv rna≤5.3 log10iu/ml ）。其5 年无复发生存率（disease-free survival rate ，dfs ）高载量组为57.7% ，低载量组为76.6% （p＜0.001 ）。多因素回归分析提示hcv 高载量是hcc 复发的危险因素，风险比（hazard ratio ，hr ）为1.87（95%ci ：1.41 ～2.48 ；p ＜0.001 ），hcv 低载量对于手术切除的hcc 患者预示较好的长期预后。

总之，hcv 高载量和基因型1b 与hcc 发生有密切关系，抗病毒治疗有可能减少hcc 复发，提高患者的生活质量，延长生存期。

建议 1 hbv/hcv 相关性hcc 患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对hcc 的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将hbv/hcv 的复制抑制至最低水平，旨在减少或延缓hcc 的复发，保证生命质量，延长生存期（1 ，a）；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为hcc 综合治疗创造条件（1 ，b ）。

三、 hbv 相关性 hcc 抗病毒治疗应用的循证医学证据

（一）hbv 相关性hcc 的三级预防

抗hbv 药物目前有两类，即干扰素α （ifn-α ）和核苷（酸）类似物（nas ），在hbv 相关性hcc 患者的应用有助于改善患者生活质量，提高生存率。

1. 核苷（酸）类似物（nas ）：目前国内已经批准拉米夫定（lam ）、阿德福韦酯（adv ）、恩替卡韦（etv ）和替比夫定（ldt ）用于抗hbv 治疗，替诺福韦（tdf ）预计也将很快进入到国内市场。

应用nas 可以提高hbv 相关性hcc 的生存率。chan 等小样本回顾性研究提示nas 组和对照组的肿瘤复发率是相近的，但前者的无复发生存率（dfs ）较高。最近wu 等报道了hbv 相关性hcc 根治术后nas 应用的大样本队列研究。研究组收集了2003 ～2010 年台湾地区的100938 例hcc ，其中4569 例hbv 相关性hcc 进行了根治术治疗，对照组4051 例未予nas ，518 例术后予以nas 治疗（不含adv ）。经过随访观察，nas 组复发率为20.5% ，对照组为43.6% （p ＜0.001 ）；nas 组总体病死率为10.6% ，对照组为28.3% （p ＜0.001）。该研究观察nas 组6 年hcc 复发率为45.6% ，对照组为54.6% （p ＜0.001 ）；6 年总体病死率nas 组为29.0% ，对照组为42.4% （p ＜0.001 ）。cox 回归分析提示nas 应用是降低hcc 复发的独立重要因素（hr ：0.67 ；95%ci ：0.55 ～0.81 ；p ＜0.001 ）.

随机对照临床试验（rct ）研究也提示nas 改善hbv 相关性hcc 患者的肝功能，提高生存率。jang 等在经皮肝动脉化疗栓塞（tace ）后将患者随机分组，治疗组给予患者lam 治疗。结果发现对照组（37 例）中有11例（29.7% ）术后出现hbv 活跃复制导致的肝脏炎症反应，而lam 组（36 例）仅有1 例（2.8% ）（p=0.002）。该研究认为lam 可降低患者因tace 后炎症反应诱发慢性肝功能衰竭的风险。koda 等报道随访期间nas组平均child-pugh 积分较对照组明显为低（p=0.023 ）；两组之间累积无复发生存率（cumulative recurrent-free survival rate ）无区别，但na 组累积生存率（cumulative survival rates ）较对照组明显增高（p=0.02）。因而他们提出nas 药物可通过间接保护余肝功能而使得患者的生存率提高。此外，cheng 等报告胸腺肽α1与nas 联合治疗组和对照组的平均复发时间分别为7 和5 个月（p=0.0052 ），提示可作为一种辅助治疗的选择方案。

meta 分析提示hbv 相关性hcc 患者应用nas 可降低患者病死率。wong 等收集到9 个队列研究的551 例患者，其中204 例应用nas 。结果证实nas 组hcc 复发率（55% ）低于对照组（58% ）（p=0.04 ），比数比（odds ratio ，or ）为0.59 （95%ci ：0.35 ～0.97 ）；就总体病死率而言，nas 组（38% ）明显低于对照组（42% ）（p ＜0.001 ），or 为0.27 （95%ci ：0.14 ～0.50 ）。就抗病毒效果而言，nas 组治疗1 年时hbvdna 低于检测下限的比率为87% ～100% ，治疗2 年时hbeag 血清学转换率为22% ～73% 。服用lam患者出现耐药的比例为14% ～39% ，出现病毒学突破的患者可加用adv 或换用etv 予以控制。

建议 2 hbv 相关性hcc 患者nas 的应用建议

（1 ）hbv 相关性hcc 患者检测hbvdna 阳性，均应给予nas 抗病毒治疗（1 ，a ）。在hcc 综合治疗方案基础上，建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》hbv 相关性肝硬化治疗选择nas 长期服用（2a ，a ），有条件者优先选择强效高耐药屏障药物。患者在接受抗肿瘤治疗前，宜尽早予以nas 治疗，以期将hbvdna 降至最低水平，减少hbv 的再激活（2a ，a ）；nas 治疗过程中监测、不良反应及处理原则见《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》。胸腺肽α1 也可用于治疗hbv 相关性hcc 患者，并可与nas 联合应用（2a ，c ）。

（2 ）hbv 相关性hcc 检测hbvdna 阴性接受tace 、放射治疗、全身化疗者，应高度重视hbv 的重新激活，并密切监测hbvdna （2a ，a ）。如监测过程中hbvdna 阳性，则可根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》hbv 相关性肝硬化进行nas 长期治疗。

（3 ）hbv 相关性hcc 确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，如hbvdna 检测为阳性，应于术前给予强效高耐药屏障的nas ，以尽可能将hbvdna 在术前降至最低水平（1 ，a ）。lam 和（或）adv 联合高效价免疫球蛋白（hbig ）可减小移植物再感染的风险。建议肝移植术前1 ～3 个月开始服用lam ，术中无肝期给予hbig ，术后长期使用lam 和hbig （2a ，b ）。对于lam 治疗发生hbv 病毒变异者，可加阿德福韦酯联合治疗（2a ，b ）。有研究提示单用etv ，不联合hbig 也可较好的预防hbv 复发（2a ，b ）。

2.ifn-α ：ifn-α 具有较强的免疫调节作用，在其临床应用中既具有抗肿瘤作用，又具有抗病毒作用，因此被认为既具有早期复发预防作用，又具有晚期复发预防作用。sun 等rct 研究选择hcc 根治术后的患者随机分为ifn-α 治疗组和非治疗组各118 例。ifn-α 治疗18 个月复发率为36.4% ，对照组为49.2% （p=0.0485 ）；停用ifn-α 后随访18 个月，ifn-α 组复发率为32.9% ，对照组为23.2% （p=0.2292 ）。lo 等rct 研究，研究组在切除hcc 病灶后，将相同tnm 分期的患者随机分为ifn-α 组或对照组，治疗方案为ifn-α-2b ，10miu/m2 ，tiw ，疗程为16 周。5 年随访结束时，治疗组20% （8/40 ）的患者死亡或肝移植，对照组为33% （13/40 ）；1 、3 和5 年的生存率ifn-α 组为97% 、79% 和79% ，对照组分别为85% 、70% 和61% ，两组间差异无统计学意义（p=0.137 ）；但对于tnm 分期?/?a 患者，ifn-α 组1 、3 和5 年生存率分别为95% 、68% 和68% ，对照组分别为68% 、47% 和24% ，两组差异具有统计学意义（p=0.038 ）。

总之，hbv 相关性hcc 患者根治术后应用ifn-α 将有助于提高患者的存活率，应用期间可降低hcc 的复发率。

建议 3 hbv 相关性hcc 患者根治/ 非根治术后，如无ifn-α 应用禁忌，可选择ifn-α （1 ，a ）辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用ifn-α ；child-pugh 评分b 级患者宜白小剂量开始应用，逐步提高，疗程6 ～18 个月。ifn-α 治疗12 周，如检测hbvdna 仍阳性，建议加用或改用nas （除ldt 外）（2a ，b ）。ifn-α 方案可重复应用（2a ，b ）。治疗过程中监测项目、不良反应及处理原则等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》执行。

（二）hbv 相关性hcc 的二级预防

抗病毒治疗可减少chb 及其相关性肝硬化患者hcc 的发生率。liaw 等报告nucb4006 研究观察了651 例病理诊断为肝硬化的患者，其中436 例接受lam 治疗，215 例为对照组。平均随访32 个月，随访结束时lam 组中有17 例（3.9% ）诊断为hcc ，对照组为16 例（7.4% ），lam 应用对hcc 的hr 为0.49 （95%ci ：0.25 ～0.99 ）。后续报告观察了nucb4006 研究的28 例亚太患者10 年随访结果，治疗前均为重度肝纤维化（ishak 评分≥4 分），其中5 例（17.9% ）出现疾病进展，1 例诊断为hcc 。因此目前认为抗hbv 治疗不能完全阻止hcc 的发生，但可降低hcc 的发生率。

meta 分析研究证实ifn-α 和nas 的抗病毒治疗可以显著减少chb 患者hcc 发生率。sung 等收集了12 项研究的2742 例chb 患者，分为ifn-α 治疗组和对照组，meta 分析证实ifn-α 治疗导致hcc 的发生率下降34% ，rr 为0.66 （95%ci ：0.48 ～0.89 ）；另有5 项研究的2289 例chb 患者，分为nas 治疗组和对照组，nas 治疗组hcc 发生率下降78% ，rr 为0.22 （95%ci ：0.10 ～0.50 ）.papatheodoridis 等系统性回顾了21 项研究，包括了3881 例服用nas 治疗组和534 例未服用nas 对照组的chb 患者，平均随访的46 个月中nas 组hcc 发生率为2.8% ，对照组为6.4% ，两者差异显著（p=0.003 ）。

建议 4 hbv 相关性hcc 二级预防措施是针对chb 患者合理应用抗hbv 治疗，按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010 版）》，chb 患者中应用ifn 或nas 可降低hcc 的发生率（1 ，a ）。

四、 hcv  相关性 hcc  抗病毒治疗应用的循证医学证据

1.hcv 相关性hcc 的三级预防：回顾性研究提示抗hcv 治疗将改善hcv 相关性hcc 患者的预后。tanimoto 等回顾了38 对hcv 相关性hcc 患者，经过手术切除后治疗组应用标准治疗方案（soc ），即pegifn-α-2b （1.5μg/kg ）联合利巴韦林（rbv ），治疗组与对照组按照性别、年龄、肿瘤直径等因素进行了1 ：1 配对。结果发现soc 组3 年和5 年生存率分别为100% 和76.6% ，对照组为91.7% 和50.6% ，两组之间差异显著；但两组之间的无复发生存率并无显著区别（p=0.886 ）。

meta 分析结果证实，抗hcv 治疗可降低hcc 的复发率，提高患者的生存率。singal 等收集10 个临床研究进行meta 分析，共645 例hcv 相关性hcc 患者，其中301 例给予ifn-α 单用/ 联合rbv 治疗，这些患者均为hcv 相关性肝硬化。分析结果提示术后应用ifn-α 使得hcc 复发率下降，or 为0.26 （95%ci ：o.15 ～0.45 ，p ＜0.00001 ）；就5 年生存率而言，6 个研究的505 例患者结果显示ifn-α 治疗是影响预后的正性因素，or 为0.31 （95%ci ：0.21 ～0.46 ，p ＜0.00001 ）。研究还发现，经ifn-α 治疗获得svr 的患者较未获得svr 者hcc 复发率明显降低（p=0.005 ），生存率显著提高（p=0.03 ）。miyake 等meta 分析选择原发肿瘤符合米兰标准的患者，共5 项临床研究（2 项rct 研究，3 项非rct 研究）355 例，其中167 例根治术后予以ifn-α 治疗显著降低了hcc 复发率（rr ：0.33 ；95%ci ：0.19 ～0.58 ，p ＜0.0001 ）。

hcvrna 阳性的hcc 患者肝移植术后约50% 患者会jlh 现类似急性肝炎症状，其中30% 患者转为chc ，这部分患者病情进展迅速，可在5 年内发展到肝硬化。移植术后hcv 复发的标准除了alt 和hcvrna 升高外，肝组织活检提示进展性纤维化变化是重要的抗病毒治疗的指证。移植术后12 月内行肝组织活检，可以对病情进展有所预判并作为是否开始抗hcv 治疗的重要依据；其后在病情需要时再次活检，以比较肝脏纤维化进展程度作为治疗依据。

建议 5 hcv 相关性hcc 三级预防建议

（1 ）hcv 相关性hcc 的患者hcvrna 阳性，建议根治性切除手术、tace 、rfa 等综合治疗基础上予抗hcv 治疗（2a ，a ）。抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理一生理状态，由专科医师安排抗病毒治疗方案。肝功能代偿期患者应给予soc 治疗；肝功能child-pugh 评分b 级患者宜采用低剂量启动逐步加量（load ）策略，逐步提高ifn-α/pegifn-α 用量以其获得较高svr ，并提高其耐受性（2a ，b ）；child-pugh 评分c 级以上或meld ＞25 分者，不推荐应用ifn-α/peg-ifn-α ，以免诱发严重不良事件发生。抗-hcv 阳性而hcvrna 阴性者不需soc 方案处置。

（2 ）肝功能child-pugh 评分≤7 或meld 评分≤18 分且拟行肝移植的hcv 相关性hcc 患者，宜于术前进行抗病毒治疗（2a ，b ）。肝移植后须监测hcvrna 水平，如出现hcvrna 阳性应进行肝组织活检，存在进展性肝纤维化者，根据child-pugh 评分或meld 评分参考第5 （1 ）建议安排抗病毒治疗（2a ，b ）。抗hcv 治疗过程中监测项目、不良反应及处理原则等均按《丙型肝炎防治指南（2004 版）》执行（1 ，a ）。

建议 6  对于hbv/hcv 重叠感染的hcc 患者，在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态。对于child-pugh a 级的患者，如hcvrna 和hbvdna 均为阳性，宜采用soc 方案联合nas 治疗；如hcvrna 阳性而hbvdna 阴性，宜首先采用soc 方案；如hcvrna 阴性而hbvdna 阳性，宜按照上述hbv 相关性hcc 抗病毒处置建议处理（2a ，c ）。

2.hcv 相关性hcc 的二级预防：对chc 患者进行soc 干预可以减少hcv 相关性hcc 的发生。yoshida 等收集了2890 例chc 患者，均进行了肝组织活检，其中2400 例进行了ifn-α 治疗。多因素分析提示ifn-α 治疗是hcc 发生的主要影响因子，其调整危险比为0.516 （95%ci ：0.358 ～0.742 ），获得svr 患者的rr 更是低至0.197 （95%ci ：0.099 ～0.392 ）。perfect 研究中观察了1865 例chc 患者接受了soc （pegifn-α-2b 联合rbv ）治疗，其中999 （53.5% ）例获得svr ，随访发现5 年hcc 累积发生率在svr 组（1.1% ）和未获得svr 组之间（7.1% ）存在明显差异。halt-c 研究是一项针对hcv 相关性肝硬化或者高度纤维化（ishak 评分≥3 ）患者的半量pegifn-α-2a （90μg ）长期研究，研究者观察到经48 周治疗获得svr 的患者hcc 发生率明显低于未获得svr 者，hr 为0.19 （95%ci ：0.04 ～0.80 ）。其后8.7 年的随访（平均6.1 年），427 例肝硬化患者中共有48 例诊断为hcc ，其中治疗组14 例（6.8% ），对照组34 例（15.5% ），应用peg ifn-α-2a 对于罹患hcc 的hr 为0.45 （95%ci ：0.24 ～0.83 ）。治疗组和对照组3 、5 、7 年hcc 累积发生率分别为2.6%vs4.0% ，5.1%vs11.1% 和7.8%vs24.2% （p=0.009 ）。因此研究者指出，即便是hcv 相关性肝硬化患者仍应积极予以抗病毒治疗，有助于减少hcc 的发生。

singal 等meta 分析结果发现，相对于对照组而言应用ifn-α 治疗的chc 患者罹患hcc 的rr 为0.43 （95%ci ：0.33 ～0.56 ），svr 组罹患hcc 的rr 为0.35 （95%ci ：0.26 ～0.46 ）。欧洲肝脏研究学会（easl ）和欧洲癌症研究治疗组织（eortc ）联合颁布《hcc 临床实践指南（2012 年版）》指出：meta 分析表明使用ifn-α 联合rbv 后获得svr 的chc 患者hcc 发生的危险性明显降低；但如患者病情进展到肝硬化，pegifn-α 联合rbv 和（或）联合新的蛋白酶抑制剂（如博赛泼维boceprevir ，特拉泼维telaprevir ）是否能够阻止或延缓hcc 的发生尚无结论性证据，需要更多研究证实。

建议 7 chc 患者予以抗hcv 的soc 是hcv 相关性肝硬化/hcc 的二级预防措施（1 ，a ），hcvrna 阳性的hcv 相关性肝硬化患者应该在专业医师指导下进行抗病毒治疗（2a ，a ）以减少或延缓hcc 的发生。

五、 hbv/hcv  相关性 hcc  患者抗病毒治疗尚存的问题

专家认为hbv/hcv 相关性hcc 患者抗病毒治疗的意义在于：在综合治疗的基础上，抗病毒治疗可减少hbv/hcv 相关性hcc 的复发率，降低终末期肝病事件的发生率，为多种治疗手段的应用创造条件。本领域尚有很多问题有待阐明，如病毒复制与hcc 复发是否具有因果关系，ifn-α 对hbv/hcv 相关性hcc 的长期无复发生存率尚有争议，如何提高肝硬化背景患者应用ifn-α 的耐受性和安全性，hbv 相关性hcc 患者应用pegifn-α 的可行性，hbv 相关性hcc 联合应用ifn-α 和nas 的有效性，无ifn （ifn-free ）治疗方案治疗hcv 相关性hcc 患者的有效性等，这些问题仍需要进一步研究，并期待具有更高循证医学证据的研究结果。

总之，专家建议在hcc 的诊断治疗过程中，多学科医师共同商议治疗方案，多方面调整、维护患者的肝功能，通过综合治疗手段最大限度改善hcc 患者的预后。