JCO述评：非小细胞肺癌研究30年

本期为自30年前《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology (JCO))创刊以来，关于肺癌的第二辑专题文章系列，在30年的时间里，肺癌领域当然会出现改观。1983年时，人们的主要关注点为小细胞肺癌(SCLC)，大家希望该病成为一种容易治愈的疾病。在创刊首年发表的8篇肺癌相关文章中，有5篇关于SCLC，3篇关于非小细胞肺癌(NSCLC)。与之形成对比的是，在2011年发表的40篇原创文章及述评文章中，仅有7篇与SCLC有关。这种变化表明，人们并不能始终对临床研究的方向或结果作出预测，也不能对生物科学的引领方向进行预测。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

回顾我们业已取得的进展并圈定仍需改善之处对我们颇有意义。在1983年时，确定化疗在肺癌中的作用为重中之重。在1983年发表的8篇文章中，有5篇与临床试验有关：2篇关于SCLC，3篇关于NSCLC。这两项SCLC临床试验对依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺结合高剂量胸部放疗，以及同种药物结合低剂量全身放疗进行了评价。3项NSCLC临床试验则对顺铂联合长春花碱；环磷酰胺、阿霉素及依托泊苷联合或不联合顺铂；甲氨蝶呤、环磷酰胺、六甲蜜胺及洛莫司汀方案治疗晚期病情患者的情况进行了考察。尽管顺铂的影响持续至今，但毫无疑问，此类研究均未涉及靶向治疗、个体化用药或分子生物标记物等。辅助治疗、联合化疗以及二线治疗均是此后提出的概念。

那么，我们是否取得了进展？是的，在诸多平台上我们都取得了进展。在NSCLC及顺铂/长春花碱的相关文章中，患者中位存活时间为5.1个月。而在考察环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷联合或不联合顺铂方案的文章中，患者的中位存活时间为5.1个月。在“癌症与白血病B组(Cancer and Leukemia Group B ，CALGB)”六甲蜜胺相关研究中，患者的中位存活时间为4.6个月。我们不妨将这些数据与近期发表的非增强型患者群体相关临床III期研究中，对照组患者的存活结果进行一下对比：8.2 个月、 11.2 个月以及12.7 个月。

但是本期概述的目的并非是与过去进行对比?毕竟，不仅化疗发生了变化，影像学、诊断以及支持治疗都发生了变化。本期专题文章系列的目的是展示NSCLC领域内的进展情况。遗憾的是，本文将不再继续探讨SCLC，不仅是由于篇幅限制，也是因为相关进展相对较少。在1983年针对广泛期SCLC患者进行的VOCA(依托泊苷、长春新碱、阿霉素及环磷酰胺)/全身放疗研究中，所招募21例患者的中位存活时间为9.1个月，而经依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺结合高剂量胸部放疗治疗患者的中位存活时间为8.8个月。与近期两项关于顺铂及依托泊苷的临床III期随机合作组试验结果(9.9 个月与9.6 个月)相比，其比例并无差异。

近期在NSCLC领域所取得的两项最重要的进展是对肺癌分期划分系统的修订，以及对肺腺癌的病理学分类。Goldstraw对第七版肺癌TNM分类中引入的变动及其对临床治疗和研究的影响进行了探讨。这些修订由国际肺癌研究协会提议，得到了国际抗癌协会及美国癌症联合委员会的采纳，该修订基于一个国际性数据库，该数据库涵盖了超过100,000份来自19个不同国家的肺癌患者病历。修订版本中的变化综合了瘤体大小，同肺叶、同侧肺叶或对侧肺叶中其他肿瘤结节的划分，以及存在胸膜间质瘤或心包积液作为T与M病情转移的描述元素，同时对患者分期分组产生了后续改变，可使临床医师更为精准地对患者预后进行评价。Travis一文对2011年出现的肺癌病理学划分变化进行了归纳，同时在国际肺癌研究协会、美国胸科学会以及欧洲呼吸学会的赞助下，发布了新版肺腺癌分类标准。相关变化综合了肿瘤的病理学以及临床、放射及分子学特征，以更好地鉴别出适于特殊治疗的患者。需要强调的是，通过进一步的免疫组化检测可对之前仅诊断为NSCLC?而非更具体的肿瘤类型进一步的分类。新分类系统同时对许多患者通过小型活检及/或细胞学检测方式进行诊断的方式给予了认可，并对此类样本编制了规范标准与专业术语。最重要的是，它对分子检测的必要性以及跨学科方式诊断治疗此类患者的必要性进行了认可，形成了一项组织样本管理策略，经过团队所有成员的交流后认为，应尽量多地对组织样本进行保存，以供分子学检测之用。

肺癌领域具有里程碑意义的一篇文章发表于《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上，该文对“全国肺癌筛查试验(NLST)”的结果进行了报告。在该项临床试验中，共对超过50,000名老龄现烟民或前烟民进行了随机分配，对其通过低剂量螺旋计算机断层扫描或胸部X光方式进行肺癌筛查。低剂量螺旋计算机断层扫描检测发现了超过两倍的早期肺癌患者，这形成了肺癌由晚期向早期诊断的一个阶段转变，由此降低了20%的肺癌特异性死亡率。在本期专题文章系列中，Aberle等人对筛查的风险以及获益情况、实施挑战以及在未来研究中有待解决的问题进行了探讨。

作为晚期NSCLS患者的支柱性治疗方式，细胞毒化疗已经应用了数十年。如上所述，未经筛选的患者通过以铂制剂为基础的标准二联疗法可达到8至10个月的中位存活时间。维持性化疗可明显延长患者的无进展存活时间；Gerber与Schiller在一篇综述中，对正向和反向继续治疗与切换治疗的对比以及整体存活率作为研究终点的重要性进行了探讨。同样在本期专题文章中Brahmer的一篇综述涉及到了新型免疫疗法在肺癌中的应用，同时，Salama及Vokes对新化疗及放化疗方式在局部晚期疾病中的应用进行了探讨。

整体而言，在癌症领域曾出现过的所有主要变化，尤其是肺癌领域中的变化里，最重要的变化为由基础的实验室发现向临床发现的转变。Li等对新兴的基因组及基因标签，以及在开始个体化治疗过程中，二者推动未来临床实践的方式进行了评述，它们并不是以解剖学部位为出发点，而是基于患者个体肿瘤的分子特征。Besse等对核糖核苷酸还原酶M1及切除修复交叉互补基因1作为癌症细胞DNA修复能力的指标的应用可能进行了评述。同时对它们作为潜在化疗敏感性及预后指标的作用，及作为特定治疗预测指标的作用进行了探讨。

最后，如果没有针对分子生物标记物的探讨，NSCLC的相关综述就不甚完善，分子生物标记物的出现，使该领域出现了革命性的变化。表皮生长因子(EGFR)的激活突变，以及肿瘤对EGFR抑制剂，如对吉非替尼或厄洛替尼敏感性的相关描述业已耳熟能详。自此之后，诸多研究证明，与常规细胞毒药物相比，通过将该类药物之一作为一线治疗措施，可以改善携带此类突变患者的无进展存活时间。然而，本期专题文章仍然对此存有疑问：EGFR抑制剂对无EGFR突变患者的影响，正向及反向使用该类药物在一线治疗或在复发期应用的情况，以及在接受此类药物治疗的患者中，出现耐药性的机制等。其他的潜在靶点也进行了探讨：KRAS, c-MET, EML4-ALK及其他靶点。

我们对加快探索步伐以及肺癌生物学及治疗方面的创新保持乐观态度，我们希望，本期JCO将可以对现有相关学科状态进行归纳，并突出表现进一步研究的相关机遇。鉴于在肺癌分子特征及此类发现向治疗方面进展转换方面的知识呈爆炸式增长，不出下一个30年，我们将会发表另一期JCO肺癌专辑，对此，我们同样保持乐观态度。