鼻咽癌化疗的研究进展

               鼻咽癌化疗的研究进展

 

 

鼻咽癌( NPC )我国南方地区常见的特殊类型头颈部癌，绝大部份为低分化或未分化型鳞癌，恶性度高，生长快，易出现远处转移。除公认的局部放射治疗外，近年NPC化疗有长足的进展，在其综合治疗中起到重要作用。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

1、复发/转移鼻咽癌的联合化疗效果

NPC标准化疗方案为DDP+5-Fu，或DDP+5-Fu/CF^[1]。大量Ⅱ期临床研究表明，目前含DDP方案疗效较非DDP方案好。

表1.  NPC联合化疗疗效

化疗方案          N     CR+PR（%）  CR（%）   作者

DDP+5-Fu *            18        100             38.9      Martin WMC

                    24         88             20.8      邵祖德

                      28         96.4            23       Atichartikarn

DDP+5-Fu+BLM        45         86             20       Boussen

DDP+5-Fu/CF          35         91             14       Chin

DDP+5-Fu/CF+IFO        26          80               12         黄慧强  ^{[2 ]}  

DDP+Epirubicin+BLM     17         88             41.4      Cvitkovic

DDP+Gemcitabine       25        77             20        Kai Cheong Ngan

Carboplatin+Paclitaxel        20        100             22       NCI.Singapore

+Gemcitabine

MMC+EPI+DDP        44         52             13        Hasbini A.

DDP +5-FU+LV ( 双周 )    20         70             10        余更生^[3]

*DDP 100mg/m²  d₁,5-Fu 1000 mg/m² 24小时Civ d_1-5,每3周重复。

 

鼻咽癌化疗效果与其它头颈鳞癌相似或更加敏感。目前头颈部鳞癌化疗有效的方案，如DDP+5-Fu+Paclitaxel, DDP+5-Fu/CF+Docetaxel（TPFL）等方案，特别是后者值得在NPC上尝试，根据（Dana-Farber Cancer Institute ）Colevas(1998,1999)报道，该方案有效率93％～100％，CR率61～63％，3年DFS高达78％。以往标准方案化疗无效的患者，一般其它化疗方案效果不佳，生存期短，预后差，近期一些报道认为，含有Paclitaxel+ Gemcitabine和Carboplatin+Paclitaxel+ Gemcitabine的方案对化疗后复发的患者仍有较好的疗效，值得进一步探讨。

2、诱导化疗在中晚期鼻咽癌治疗中的作用

诱导化疗即新辅助化疗，是指放射治疗前使用的化疗，其优点在于（1）未受放射治疗影响，肿瘤血供良好，药物易于到达肿瘤部位；（2）可降低肿瘤负荷，改善血供，提高放射敏感性；（3）患者身体状况较好，易于耐受正规强烈化疗；（4）有利于消灭亚临床病灶，提高生存率。

 

表2.诱导化疗对鼻咽癌生存期的影响

 

  类   型             N      化疗方案        疗程     结  果         研究单位

前瞻性、多中心        339    DDP+Epi+BLM     3     无进展生存期↑     ① ^[4]

                                                                      

前瞻性、多中心        334    DDP+Epi           2-3   无复发生存率↑      ②  ^[5]

历史配对、单一中心    121    DDP+5-Fu           3    Ⅳ期总生存率↑　　  ③

                                                     无瘤生存率  ↑ 

回顾性、单一中心      407    DDP+5-Fu          2-3   生存率无改善        ④

前瞻性、单一中心      440    DDP+5-Fu           2    T₃、T₄局控制率↑     ⑤ [6]

                                                     生存率无差别

①International Nasopharynx Cancer Study（1996）;②Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Goup（1998）;③M.D Anderson Cancer Center（1997）;④香港威尔斯亲王医院（1995）；⑤中山大学肿瘤防治中心（1998）。

现有资料表明，诱导化疗可使NPC肿块明显缩小，控制症状体征，提高放疗后局部控制率，但目前对其远期生存影响的报道结果不一，部分报道诱导化疗可提高局部晚期NPC无进展生存期、无复发生存期和总生存期（表2）。就化疗而言，方案必须正规，一般为3个疗程，争取临床完全缓解（CR），如果是病理学完全缓解（CRp）,疗效更佳。诱导化疗增加了放射的毒副反应，但一般不会影响放射的实施。即使是临床获得CR者，放射的剂量和范围不能降低。目前，我院建议NPC的诱导化疗的适应症为①鼻咽癌导致局部症状严重者；②T₃、T₄患者；③颈部较大淋巴结转移者；④各种原因造成不能及时放疗者。

3.同期化、放疗治疗NPC的作用

同期化、放疗是目前治疗局部晚期实体瘤常用的综合治疗模式。其优点在于：更有利于化疗对乏氧细胞增敏、放疗后DNA损伤修复的抑制、诱导肿瘤细胞凋亡和消除肿瘤细胞放疗抗拒性等方面产生协同作用，提高肿瘤的杀伤作用，同时有助于消灭远处的亚临床转移灶。头颈癌的前瞻性随机对照研究表明，与单用放射治疗相比较，同期放化疗可以提高局部晚期头颈癌的局部控制率，而且还可以提高远期生存率。Meta分析结果表明，单药与放疗联合可平均提高8%的5年生存率，联合化疗则可以提高20%的5年生存率。目前常用的化疗药物有：DDP、Carboplatin、5-FU、BLM、Hu、MMC和IFO等。较新的化疗药物有：Gemcitabine、Paclitaxel和Docetaxel等。主要联合化疗方案为DDP+5-FU或DDP+5-FU/CF，或含有DDP的其他方案。目前多数认为联合化疗的放疗增敏作用较单一药物好，但产生的毒性反应（口腔炎和骨髓抑制等）较严重，常需降低放化疗的剂量或改变放疗计划，从而影响治疗效果的进一步提高。此外，大量临床观察表明，同期放化疗未明显提高头颈癌手术的并发症。因此，同期放化疗是头颈癌的标准治疗手段。

近年，有采用本方法治疗鼻咽癌的报告。由美国SWOG. ECOG 和

RTOG组成的协作组，采用前瞻性随机对照的研究方法比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效差别。共收治147例NPC，联合治疗组（A组）78例，单用放疗组（B组）69例, 结果表明A组和B组的5年无进展生存率分别为58%和29%（P<0.001），总的5年生存率分别为67%和37%（P=0.0017）。该研究是目前涉及最大宗病例、观察时间最长的前瞻性随机对照研究[7]，其结果进一步证实放化疗同期进行在中晚期NPC治疗中的价值。

目前同期放化疗的最佳搭配方案还未确定，加上放化疗的毒性反应明显比单用放疗或单用化疗高，因此，在放化疗实施时应注意：（1）选用有效的化疗药物；（2）合适的剂量和给药间隔；（3）以联合化疗为主；（4）应有切实的措施减轻毒性反应，并加强支持疗法，保证患者的生活质量不会有明显的下降。一般建议同期放化疗应在有较丰富经验的肿瘤中心进行。

表3.放化疗同期进行治疗NPC的效果

 

作者	类型	N	治疗方案	结果	毒性反应（III，Ⅳ）
Apichai Leelasirietal  (2001ASCO)	II期临床	30	Carboplatin+5-Fu q4w×5  RT#	中位随访27.6m OS* 86.7%	口腔炎33％ WBC下降13.3% Hb下降  6.7%， Pt 下降 10% 所有患者口干
Savitree Maoleekoonpairoj (2001,ASCO)	II期临床	27	DDP100mg/m2  第1.4.7周 Paclitaxel 45mg/m2/W 1次/周×7次 RT	2年 DFS** 81.5%	70.3%患者需鼻饲 贫血3.7%， 粒细胞下降10.7%
Wolden,SL (2001,JCO)	配对研究	50     51	RT+DDP100mg/m2  d1。.22   单用RT	中位随访42月 3年局控率：89%比74% （P＜0.01） 3年PFS： 66%比54%（P=0.01） 3年DFS： 84%比71%（P=0.04）	口腔炎84%比43%， （P＜0.001） 鼻饲46％比20％(p=0.01)
Cooper,JS Leelasiri(2001,IJROBP)	II期临床	35	DDP100mg d1,22,43 DDP80mg d71,99,127 5-FU 1000mg/m2 civ  96小时 d71~94,99~102,127~130 +RT	3年预计生存率93％ 3年 DFS  65％	不详
M.AL-Sarraf (2001.ASCO) [7]	III期临床 （随机对照）	78       69	RT＋DDP100mg/m2 d1.22.43，然后加 DDP+5-FU  q4w×3    RT	5年PFS §58％比29％（P<0.001） 5年OS 67％比37％ （P＝0.001）	不详
谢方云 （2001，中国肿瘤）	III期临床 （随机对照）	63       63	DDP 20mg/m2 d1-5 5-FU 500mg/m2 d1-5 3疗程   RT	3年颈淋巴结控制率 9.8％比52.3％ （P<0.05）  3年远处转移率 20.6%比39.7%（P<0.05） 口	口口腔炎74.6%比7.0% （P＜0.05） 联合组骨髓抑制较明显

 

*OS：总生存率    **DFS无病生存率   # RT：放射治疗     § PFS 无恶化生存率

 

4.鼻咽癌辅助化疗的作用

    辅助化疗是指放射治疗后使用的化疗，目前较少单独应用，往往与同期放化疗配合应用，辅助化疗其目的是消灭放射区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床的转移灶，以达到提高局部控制率，减少远处转移，提高长期生存率的目的。

 

表4.辅助化疗对鼻咽癌生存期的影响

作者	类型	N	方案	结果	毒性
1.Kwan Hwa Chi (2001.ASCO) [ 8 ]	Ⅲ期（随机对照）	77       77	RT-DDP 20mg/m2 5Fu 2200mg/m2 CF 120 mg/m2 CIV 24h,weekly×9 单用RT	3年RFS *65.07% 比49.40%（P=0.0267） 3年MFS**74.01% 比62.04%（P=0.024 3年生存率无差别	毒性可以 耐受
2.Rossi A, [ 9 ] （1988，JCO）	Ⅲ期（前瞻性随 机对照）	299	RT-VCR、CTX、 ADM × 6 单用RT	4年随访，OS 和 DFS均无差别	不详

 

*RFS 无复发生存率    **MFS 无转移生存率

目前放疗后辅助化疗在NPC综合治疗中的作用尚未有定论，具体方案和剂量的选择，与放疗的间隙时间仍没有统一意见。这种联合方式因患者难于耐受足量化疗而不能实施。

5.化疗与放疗的多方式联合应用

香港威尔斯亲王医院Teo.P.M（1999）等，对299例局部晚期NPC进行2疗程DDP+5-FU诱导化疗，然后进行常规放疗，最后用同样的方案4疗程，即诱导化疗和辅助化疗相结合，中位随访5年，与同期单用放疗409例对比，总生存率、无恶化生存率和远处转移率两组均无差别，但联合组，Ⅳ期和T₃患者局部复发率较低（P＜0.05），毒性反应可以耐受。该研究虽然样本较大，但不是随机对照研究，因而结果可靠性较差。目前,多数人认为诱导化疗加放化疗同时进行是一种比较理想的治疗模式.

6.存在问题和发展方向

近10多年来，广泛采用含DDP＋5-FU的化疗方案，以及化疗和放疗联合应用，特别是同期放化疗，使NPC的治疗效果有了较明显的提高；但仍然存在不少急需解决的问题，如化疗后CR率不高，有效维持时间短，放化疗联合应用的远期疗效仍有待提高，更值得重视的是毒性反应较重，影响患者的生存质量等。因此，有必要采用更有效的化疗方案如DDP+5-FU/CF+Taxane/Gemcitabine 等，或进行化疗与适形调强放射结合的前瞻性随机临床研究，以减少局部的毒性反应，提高局部和全身的肿瘤控制，另外在放、化疗联合的基础上与分子靶点新药（如 EGFR抑制剂， Cetuximab/C225,Iressa/ID1839）、抗血管生成药物、COX-2 (环氧化酶-2)抑制剂、新型的乏氧细胞放射增敏剂（Tirapazamine ）、溶肿瘤病毒Onyx-015 联合应用^[10,11]或针对NPC细胞EBV抗原的基因治疗，有望进一步提高NPC的治疗水平^[12] 。