PET 在肺癌诊断及治疗中的应用进展

                              

PET 在肺癌诊断及治疗中的应用进展江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

 

摘要 PET作为先进的影像检查，其优势在于能从分子水平通过观察体内代谢的变化而对疾病作出诊断，且能在疾病发生解剖结构变化之前作出诊断。PET已被广泛应用于肺癌的诊断和治疗，现就PET在肺部原发灶的诊断、纵隔淋巴结分期、评价患者的治疗反应和预后及与其它的检查手段的比较进行综述。

关键词  肺肿瘤/放射摄影术 ；肺肿瘤/诊断 ;体层摄影术，发射型计算机；诊断，鉴别诊断；综述文献；

中图分类号  R730.21     文献标识码  A     文章编号

 

advancement and application of  PET  in the diagnosis and treatment of lung cancer

  肺癌是首位肿瘤致死原因，美国2001年死于肺癌的人数达到157400人。不论小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，精确分期不仅有助于制定合理的治疗方案，还可以评价预后。经过十几年的临床研究，PET在肺癌中的临床应用价值已经得到肯定，不仅可以用于肺部原发灶的诊断、纵隔淋巴结分期还可以评价患者的治疗反应和预后。现将 PET在肺癌诊断及治疗中的研究进展综述如下。

1        非小细胞肺癌

1.1            肺部原发灶的诊断

     肺部病灶根据大小分为肺部肿物（pulmonary masses）和肺部单发结节（solitary pulmonary nodules-SPNs）。前者定义为肿块直径大于4cm，小于4cm者为肺内结节。肺部肿物大部分表现为恶

性肿瘤，但SPNs表现为恶性肿瘤的几率一般为20%～50%，而且很难通过传统的诊断手段界定其性质，根据欧洲和美国的材料显示，大约有近50%的SPNs最终经手术证实为良性病变，因此正确判定SPNs的性质可以避免良性病变患者不必要手术造成的创伤，具有重要的临床意义.

 1.1.1  CT或MRI：对于CT或MRI等解剖学影像技术，只有当肺部肿块生长到一定体积并导致解剖学改变时才能发现，而且只能通过结合患者的临床表现以及肿块的形态表现（如：肿块边缘是否光滑、是否伴有钙化、毛刺样改变以及有无造影剂强化等）判定肿块性质。常规CT的敏感性只有12%～63%。强化高速螺旋CT可以通过评价肿块对造影剂的吸收水平提高诊断的敏感性（可达98%），但特异性却只有58%^[1]。而Conrad等^[2]报道肺部恶性肿瘤强化造影剂吸收值明显高于良性病变，但炎性肿块的吸收值也较高，说明CT很难判断肺部结节的性质。Kauczor等^[3]研究结果显示MRI与CT相比在肺部原发灶方面也没有明显优势。

1.1.2 创伤性诊断方法：纤维支气管镜活检和毛刷检查对于肺部恶性肿瘤的敏感性仅70%～80%，而且只适用于肿块偏大、中心型病灶^[4]。对于外周型结节，CT定位经胸穿刺活检术可以取代纤维支气管镜，其敏感性可以达到71%～100%，但其气胸、出血等并发症发生率较高，而且很难定性良性病变，即使检查结果未发现恶性肿瘤细胞，也不能够完全排除恶性病变的可能。

1.1.3  FDG-PET：PET不同于CT或MRI，它是通过细胞对于各种放射性核素标记的脱氧葡萄糖（FDG）的不同代谢水平来判断肿块性质，即所谓的生物学影像技术。PET显像的最大优势，在于其可以从分子水平检测和识别活体内不同状态下，先于组织器官结构变化而发生的代谢改变。

Shon等^[5]汇总了40余篇文献，得出PET对于SPNs的敏感性、特异性分别为83%～100%（平均95.9%）和52%～100%（平均74.1%），阳性预测值、阴性预测值以及准确性平均为92.6%、87%和91.3%。明显优于CT或MRI。有作者^[6]对照CT和PET结果发现，CT的敏感性即使可以达到100%，特异性却只有52%，而PET虽然敏感性略低（90%），特异性却可以达到83%。PET与肺穿刺细胞学检查比较也有较高的准确性（94% 对 86%）。PET除了可以通过其影像的改变来判断肿瘤的良恶性，还可以根据肿块对¹⁸F-FDG的标准吸收值（SUV）判定肿瘤的性质以及其恶性程度，通常认为SUV大于2.5（2～3）者可以诊断为恶性肿瘤。而且，肿瘤细胞的恶性程度越高，倍增时间越短，肿瘤细胞生长越活跃，SUV值越高。但是也有人报道不少良性病灶的SUV值也可以超过3，甚至可以达到10。Goo等^[7]分析了10例肺结核患者，结果显示如果采用SUV值2～3为标准，假阳性率高达90%。我们将在下面叙述进一步鉴别肿块性质的方法。

PET假阴性的主要原因有：①肿瘤体积小，尤其是小于0.7cm，由于PET的分辨力和部分体积效应导致假阴性结果^[8]。②肿瘤分化良好导致SUV低，产生假阴性^[7,9]。假阳性的原因主要是肺部炎性病变 ^[5]，因为炎性病灶的巨噬细胞、中性粒细胞等活跃，造成对FDG的吸收增加。Demura等^[10]采用延迟扫描的方法，即注射FDG后1小时和3小时分别进行PET扫描，发现恶性肿瘤3小时的SUV值明显增高（P<0.0001），而良性病灶则呈下降趋势（P=0.0007），该方法可以明显提高PET诊断的敏感性、特异性及准确性。Matthies^[11]等也发现，采用上述方法恶性肿瘤的SUV值升高了20.5%±8.1%，而良性者下降或不变。

1.2  纵隔淋巴结分期

1.2.1 CT或MRI：在已经确诊为肺部恶性肿瘤的前提下，一般认为在CT影像上直径大于1cm的淋巴结为阳性，但实际上直径小于1.0cm者仍有15%左右为转移病灶。最近英国胸科协会指出，CT对纵隔淋巴结诊断的敏感性和特异性仅仅为60%～65%及60%～70%，即有近40%左右的误诊率。

1.2.2  PET：尽管PET由于不能定义肿瘤的大小以及精确的解剖位置而无法界定肿瘤（T）分期，但对于纵隔淋巴结（N）分期却有明显优势。到目前为止已有很多关于PET对纵隔淋巴结分期的前瞻性研究发表，结果显示其敏感性、特异性等指标较CT明显提高。Dwamena等^[12]分析了14例PET随机试验结果（514例患者）和29个CT试验结果（2226例患者），发现PET 敏感性、特异性（±95%可信区间）分别为0.79±0.03及0.91±0.02，CT为 0.60±0.02及0.77±0.02,两者比较有统计学差异(P<0.001)。对于直径小于1cm的淋巴结PET也有明显优势，其敏感性、特异性及准确性分别可以达到97%、82%和95%^[13]。Konishi 等^[14]的研究与之相似。目前，PET 已经被英国胸科协会推荐为基本的肺癌分期手段。

1.3  疗效评价及预后分析

早在90年代初期就有作者发现放化疗后PET检查结果与治疗效果相关，PET阴性者全部达到完全缓解（CR），而阳性则表现为部分缓解（PR）或病情进展。最近的研究^[15]发现放化疗后采用PET评价纵隔淋巴结，准确率100%，而CT只有67%，而且SUV与初始值相比下降超过50%者预后明显要好。有人用^[16，17]用PET评价原发灶的放化疗疗效，其敏感性、特异性分别为88%和67%，纵隔淋巴结分别为58%和93%，造成评价纵隔淋巴结疗效敏感性降低的主要原因可能是扫描延期时间的影响。而放疗所导致的炎症反应则降低了PET的特异性，因为炎性细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等对FDG也表现为高吸收。因此有人建议，放疗后行PET检查的最佳间隔时间应该是6个月以上，至少也要3个月，以提高其诊断准确率。而Port 等^[18]研究发现，PET在预测非小细胞肺癌对化疗的反应时，在估计淋巴结的情况时，其精确性不到50%。同样，PET还可以用于预测预后。大量的体内和体外试验证实，低分级、生长慢的肿瘤FDG吸收值要较分化差、生长快的肿瘤低。因为细胞生长需要能量，生长快的细胞吸收葡萄糖的能力高。Dhital 等^[19]报告治疗前PET的标准吸收值SUV与患者预后相关，SUV<10、10～12、12～15、15～20及>20者1年生存率分别为75.2%、67.5%、63.6%、66.7%及16.7%，SUV>20者预后差。另外Higashi等^[20]的结果显示I期肺癌患者，SUV小于5,5年无瘤生存率为88%，大于5则下降为17%。Jeong等^[21]发现SUV大于7较小于7者死亡人数高5.8倍。

1.4             PET在非小细胞肺癌放射治疗中的应用

有报道发现PET或CT图像融合用于制定放疗计划，可以更精确的确定治疗靶区，主要是因为PET精确了纵隔淋巴结的分期。Nestle等^[22]分别观察到PET或CT结合用于制定放射治疗计划，改变了26.7%、34%及35%患者的治疗靶区。还有人认为PET或CT可以降低靶区以及周围正常组织的照射体积。另外PET或CT结合还能够明显降低不同医师制定靶区的个人主观性，Caldwell等^[23]报道，3名放射治疗医生分别勾画30例非小细胞肺癌患者的肉眼肿瘤区（GTV），发现在CT下勾画的GTV体积差别很大，最大体积与最小体积之比为1.06～7.66（平均2.31），而PET或CT结合的比值降为1.09～2.77（平均1.56），差异显著（P<0.01）。由于PET或CT结合勾画治疗靶区准确性提高，避免了不必要的照射，减少了对正常组织的损伤，从而降低了放疗并发症的发生率，提高了治疗效果。Bradley等^[24]研究也发现，CT-PET 融合图像改变了30%～60% 的患者的治疗计划。

2 小细胞肺癌

小细胞肺癌恶性度高，生长较快，预后很差，长期以来放化疗综合治疗是主要的治疗手段。广泛期患者中位生存期为8～10个月，即使是局限期患者，采用放化疗，其中位生存期也只有12～14个月。但近年来有研究结果^[25]显示，局限期患者先行手术治疗后再行放化疗可以降低局部复发率并延长患者的生存期，提高治愈率。手术后加放化疗，采用TNM分期法I或II期的患者5年生存率可以达到50%～70%。而单纯放化疗者的无瘤生存率只有15%。虽然大部分小细胞肺癌患者表现为广泛期，但有大约10%左右的患者是可以手术切除的局限期病变。如果就诊时能够准确确定患者的分期，对确定是否手术至关重要，从而提高治疗效果，但目前关于PET在小细胞肺癌中应用的研究较少。Hauber^[26]最早作了这方面的报道，不论是对于原发灶还是判断转移情况，PET对小细胞肺癌的诊断率均达到100%，但是患者只有5例。Zhao等^[27]的研究也得出相似结果，遗憾的是他们的研究也没有足够的样本数量。因此还需要大样本的实验来进一步证实其应用价值。

3展望

PET已被用于肺癌患者的诊断、分期和治疗， CT诊断以密度改变为主要依据，主要反映形态和解剖结构变化，属于解剖影响像范畴；而PET是反映功能和代谢的图像，属于功能影像的范畴。两种影像技术的密切联系和互补是影像学的发展趋势，在此领域研究最多。相信随着PET-CT在临床的广泛应用及新的示踪剂的出现 ，PET-CT必将为肺癌的诊断和治疗带来新的生机和希望。

参考文献

1 Swensen SJ, Viggiano RW, Midthun DE, et al. Lung nodule enhancement at CT: multicenter study. Radiology, 2000 ,214(1):73-80.

2 Conrad GR, Sinha P. Narrow time-window dual-point 18F-FDG PET for the diagnosis of thoracic malignancy. Nucl Med Commun， 2003,24(11):1129-1137.

3 Kauczor HU, Kreitner KF. Contrast-enhanced MRI of the lung. Eur JRadiol,2000 ,34(3):196-

207.

4 Midthun DE . Solitary pulmonary nodule: Time to think small. Curr Opin Pulm Med, 2000,6(4):364-370.

5  Shon IH, O"doherty MJ, Maisey MN. Positron emission tomography in lung cancer.  Semin Nucl Med, 2002 , 32(4):240-271.

6 Prauer HW, Weber WA, Romer W, et al .Controlled prospective study of positron emission tomography using the glucose analogue [18f]fluorodeoxyglucose in the evaluation of pulmonary nodules. Br J Surg, 1998 ,85(11):1506-1511.

7 Goo JM, Im JG, Do KH, et al. Pulmonary tuberculoma evaluated by means of FDG PET: findings in 10 cases. Radiology, 2000 ,216(1):117-121.

8 Bousson V, Moretti JL, Weinmann P, et al.Assessment of malignancy in pulmonary lesions: FDG dual-head coincidence gamma camera imaging in association with serum tumor marker measurement. J Nucl Med,2000 ,41(11):1801-1807.

9 Imdahl A, Jenkner S, Brink I, et al. Validation of FDG positron emission tomography for differentiation of unknown pulmonary lesions. Eur J Cardiothorac Surg,2001 ,20(2):324-329.

10 Demura Y, Tsuchida T, Ishizaki T, et al .18F-FDG accumulation with PET for differentiation between benign and malignant lesions in the thorax. J Nucl Med,2003 ,44(4):540-548.

11 Matthies A, Hickeson M, Cuchiara A, et al. Dual time point 18F-FDG PET for the evaluation of pulmonary nodules. J Nucl Med, 2002 ,43(7):871-875.

 12 Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, et al.Metastases from non-small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990s--meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology, 1999 ,213(2):530-536.

13 Gupta NC, Graeber GM, Bishop HA. Comparative efficacy of positron emission tomography with fluorodeoxyglucose in evaluation of small (<1 cm), intermediate (1 to 3 cm), and large (>3 cm) lymph node lesions. Chest, 2000 ,117(3):773-778.

14 Konishi J, Yamazaki K, Tsukamoto E, et al. Mediastinal lymph node staging by FDG-PET in patients with non-small cell lung cancer: analysis of false-positive FDG-PET findings. Respiration, 2003，70(5):500-506.

15 Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, et al. Potential use of FDG-PET scan after induction chemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-small-cell lung cancer: a prospective pilot study. The Leuven Lung Cancer Group. Ann Oncol, 1998 ,9(11):1193-1198.

16 Ryu JS, Choi NC, Fischman AJ, et al.FDG-PET in staging and restaging non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer, 2002 , 35(2):179-187.

17 Weber WA, Petersen V, Schmidt B, et al . Positron emission tomography in non-small-cell lung cancer: prediction of response to chemotherapy by quantitative assessment of glucose use. J Clin Oncol, 2003 ,21(14):2651-2657.

18 Port JL, Kent MS, Korst RJ, et al .Positron emission tomography scanning poorly predicts response to preoperative chemotherapy in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg, 2004，77(1):254-259.

19 Dhital K, Saunders CA, Seed PT, et al. [(18)F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography and its prognostic value in lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg, 2000 ,18(4):425-428.

20 Higashi K, Ueda Y, Arisaka Y, et al. 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J Nucl Med,  2002 ,43(1):39-45.

21 Jeong HJ, Min JJ, Park JM, et al.Determination of the prognostic value of [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by using positron emission tomography in patients with non-small cell lung cancer. Nucl Med Commun, 2002 ,23(9):865-870.

22 Nestle U, Walter K, Schmidt S, et al.18F-deoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) for the planning of radiotherapy in lung cancer: high impact in patients with atelectasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999 ,44(3):593-597.

23 Caldwell CB, Mah K, Ung YC, et al. Observer variation in contouring gross tumor volume in patients with poorly defined non-small-cell lung tumors on CT: the impact of 18FDG-hybrid PET fusion. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001 ,51(4):923-931.

24 Bradley JD, Perez CA, Dehdashti F, et al.Implementing Biologic Target Volumes in Radiation Treatment Planning for Non-Small Cell Lung Cancer. J Nucl Med,2004 ,45(1 Suppl):96S-101S.

25 Inoue M, Miyoshi S, Yasumitsu T, et al. Surgical results for small cell lung cancer based on the new TNM staging system. Thoracic Surgery Study Group of Osaka University, Osaka, Japan. Ann Thorac Surg, 2000 ,70(5):1615-1619.

26 Hauber HP, Bohuslavizki KH, Lund CH, et al. Positron emission tomography in the staging of small-cell lung cancer : a preliminary study. Chest, 2001 ,119(3):950-954.

27 Zhao DS, Valdivia AY, Li Y, et al.18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in small-cell lung cancer. Semin Nucl Med, 2002 , 32(4):272-275.