复发难治性淋巴瘤治疗进展

 

尽管现阶段淋巴瘤与其他肿瘤一样已进入靶向治疗时代,整体治疗水平有了进一步提高,但仍有部分初治淋巴瘤患者最终复发。因此,复发难治性淋巴瘤仍是临床治疗的热点和难点。现将近年相关研究内容综述如下。
一、挽救性化疗
在复 在复发恶性淋巴瘤治疗中,细胞毒药物仍起关键作用。对于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL),目前临床上有很多挽救治疗方案,但仍未有标准方案。数年前,顺铂和卡铂是NHL挽救方案中的主要药物,但对于年老和体弱患者,这两种药物的不良反应仍偏大,因此,近年来以第三代铂类药物奥沙利铂代替这两种药物 的研究逐渐增多。另外,近年也有不少采用吉西他滨治疗复发难治性NHL的报告。这些方案有效率较高,不良反应较轻,血液学毒性小,因而受到青睐。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

1、GDP、GROC、DHAOx等方案可有效治疗复发NHL
有多 有多位学者报告吉西他滨+地塞米松+顺铂(GDP)方案对复发性NHL疗效较好,该方案已于2007年被列入美国国立综合癌症网络(NCCN)指南。在2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,美国学者卡伯尼拉斯(Cabanillas)报告的研究给人留下了深刻印象。该研究采用吉西他滨+利妥昔单抗+奥沙利铂(GROC)方案治疗复发NHL,发现总有效率达81%,完全缓解(CR)率为41%,其疗效不低于顺铂+阿糖胞苷+地塞米松 (DHAP)、依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷(ESHAP)、利妥昔单抗+异环磷酰胺+环磷酰胺+依托泊苷(RICE)方案,但其血液学及非血液学 毒性均低于后3个方案,属于高效低毒的挽救性方案。我们采用地塞米松+阿糖胞苷+奥沙利铂±利妥昔单抗(DHAOx±R)治疗17例复发难治性NHL患 者,其中10例可评价疗效,总有效率为60%,CR/不确定完全缓解率(CRu)为20%,提示DHAOx方案有效率较高,不良反应较轻。
2、 PEP-C、GND方案对多次复发NHL有效率较高
 在2007年ASCO年会上,有学者报告简单的泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+丙卡巴肼(PEP-C)全口服方案治疗多次复发NHL,缓解率高达71%,并且有较长的缓解期,不良反应轻,特别适合不宜造血干细胞移植的老年患者,2008年该方案首次获NCCN指南推荐。我们采用吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星(GND)挽救方案,治疗了10例反复复发和难治性NHL患者,其中包括NK/T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤患者。尽管这些患者此前经多种挽救方案治疗无效,但结果显示GND方案治疗后总有效率为80%,CR率为40%,为进一步造血干细胞移植奠定了良好的基础。

3、其他

另外，一种与还原型叶酸载体有高度结合力的新型抗癌药物(pralatrexate)已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2006年美国血液病学会(ASH)年会一项报告显示, pralatrexate单药治疗49例复发难治性外周T细胞淋巴瘤和T淋巴母细胞淋巴瘤患者,有效率达63%,9例达CR,效果相当不错。这是非常值得期待的细胞毒新药。
 对于复发耐药的霍奇金淋巴瘤(HL),近年亦推荐采用NHL的挽救方案,如上述PEP-C和GND方案均取得了不错的疗效。缓解后应考虑造血干细胞移植,这样才能获得长期缓解。

二、 新药临床应用

1、硼替佐米
 蛋白酶体抑制剂硼替佐米能抑制核转录因子(NFκB)活性,目前是治疗复发性多发性骨髓瘤最有效的药物,近年关于该药应用于恶性淋巴瘤领域的临床研究亦相当活跃。

多项研究表明,对复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、T细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤,硼替佐米单药即可发挥较高的治疗活性。

另外,该药也可与其他药物联合用于恶性淋巴瘤治疗。2008年瑞士卢加诺国际肿瘤大会上有Ⅰ期临床研究表明,该药与异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷(ICE)方案联合治疗11例难治性HL患者,CR率为72.7%,其中7例患者成功接受了自体造血干细胞移植。
 　　还有临床研究提示,硼替佐米与利妥昔单抗和沙利度胺有协同作用。2007年ASH年会报告,硼替佐米与利妥昔单抗联合治疗81例滤泡性淋巴瘤(FL) 和边缘区淋巴瘤患者,硼替佐米每周2次组总有效率为57%(CR+CRu 19%),每周1次组总有效率为53%(CR+CRu 15%),后者毒性更低。硼替佐米与地塞米松、利妥昔单抗可联合用于治疗复发难治性MCL。2007年ASCO年会报告,硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰 胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松(VcR-CVAD)方案治疗MCL有效率达92%,现正进行国际多中心Ⅲ期临床研究。近年亦有研究者试用硼替佐米与利 妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(R-CHOP)方案联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的文献报告。
2、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
 伏立诺他(vorinostat)等组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。该药治疗皮肤T细胞淋巴瘤总有效率为30%,中位无进展生存时间(PFS)为202天,该药已获美国FDA批准用于治疗该病。
3、沙利度胺及其衍生物
 Ⅱ期临床研究表明,沙立度胺+利妥昔单抗治疗16例复发或难治性MCL患者,有效率为81%,其中5例(31%)达CR,PFS为20.4个月,3年生存 率为75%。我们曾试用沙利度胺单药治疗4例复发、难治性FL,结果均获长期临床缓解,而且不良反应轻,很值得进一步在临床中加以研究。
 来那度胺是沙利度胺衍生物,具有疗效好、不良反应较少的特点。2007年ASCO年会报告,来那度胺单药治疗43例复发难治性低度恶性NHL患者,有效率 为26%,肿瘤控制率为59%。2008年ASCO年会报告,该药治疗46例难治性侵袭性NHL患者,总有效率为26%,10例患者稳定。此外,有学者报 告该药治疗26例R-CHOP一线治疗后复发及造血干细胞移植后复发DLBCL患者有效率为31%(CR12%),治疗15例复发难治性MCL患者有效率 达53%。
4、mTOR抑制剂
 2007年欧洲血液病学会(EHA)年会报告,一种雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(temsirolimus) 单药治疗27例复发耐药MCL患者,有效率为41%,疾病进展时间(TTP)为5.5个月,缓解有效维持时间为6.2个月,值得关注。2008年ASCO 年会报告,该药治疗56例多次复发的非MCL的NHL患者,有效率为46%,其中以FL疗效较好。

三、分子靶向治疗

 1、抗CD20单抗:利妥昔单抗
 初步研究结果显示,利妥昔单抗(R)能提高ICE等挽救方案的疗效。2006年ASH年会报告的随机对照研究表明,无论有效率还是PFS、无病生存率 (DFS)、总生存率(OS),R-DHAP方案均优于DHAP方案,前组缓解患者自体造血干细胞移植(AHSCT)后2年OS高于后组( 62%对48%,P=0.03)。此外,欧洲正在开展多中心临床研究(CORAL),以比较R-ICE和R-DHAP方案的疗效和不良反应。近来有基础和 临床试验对新型抗CD20单抗进行了研究,如完全人源化的第二代抗CD20单抗(ofatumumab)单药治疗复发、耐药的FL,有效率达63%,其中57%的患者曾接受利妥昔单抗治疗。此外,第三代抗CD20单抗(GA101)也已进入临床试验阶段。
2、抗CD22单抗:依帕珠单抗
 CD22是B细胞淋巴瘤另一治疗靶点,FL、MCL和边缘区B细胞淋巴瘤均有CD22高 表达。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明,依帕珠单抗对复发性FL的有效率分别为43%和27%,有效患者的中位TTP为23.7个月以上。2008年ASCO年会 公布,依帕珠单抗与R-CHOP联合(ER-CHOP)初治DLBCL,有效率为94%,CR/CRu率达56%,该研究目前正在进行中。另外,耦联毒素 的抗CD22单抗(BL22)治疗对嘌呤类似物耐药的毛细胞白血病,随访16.7个月显示有效率为69%。

3、抗CD52单抗:阿仑单抗
 Ⅱ期临床试验显示,对已接受氟达拉滨和烷化剂治疗的慢性B淋巴细胞白血病(B-CLL),阿仑单抗治疗有效率为33%~89%,CR率为4%~50%,中位有效时间约8个月。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)治疗中,抗CD52单抗优于抗CD20单抗,其临床地位得到进一步巩固。2008年NCCN指南推荐抗CD52单抗单药治疗复发性外周T细胞淋巴瘤。
4、放射免疫治疗

美国密歇根大学研究表明,75 cGy的碘(131I)-抗CD20抗 体托西莫单抗治疗低度恶性或转化型淋巴瘤患者总有效率为57%,CR率为32%,中位CR时间为20个月。2005年ASCO年会公布的一项荟萃分析表 明,托西莫单抗一线、二线、三线、四线单药治疗的有效率分别为95%、73%、58%和46%,CR率分别为78%、46%、32%和23%,分别有 82%、59%、42%和27%患者PFS超过1年。钇(90Y)-抗CD20抗体(ibritumomab tiuxetan)对FL的疗效较好,近年最主要的研究进展是在AHSCT中代替全身放疗,初步结果显示能增强预处理方案强度,改善治疗效果,而不增加移植相关毒性。2008年ASCO年会报告,采用90Y-抗CD22抗体,治疗FL(31例)、MCL(14例)、DLBCL(10例)和MCL(3例)患者的有效率分别为 71%、50%、30% 和100%。
5、 其他单克隆抗体

目前人源化抗CD30单抗、人源化抗HLA-DR单抗(apolizumab)、抗CD19单抗(HD37-dgRTA)、抗CD23单抗(IDEC-152)、抗CD80单抗(galiximab)、抗CD3单抗(visiluzumab)和抗CD2单抗(siplizumab,MEDI-507)等已进入恶性淋巴瘤治疗临床研究,其中部分已有初步结果公布。

四、 造血干细胞移植

1、自体造血干细胞移植
 复发侵袭性淋巴瘤如果仅采用缓解性化疗,绝大部分患者最终会再次复发,预后较差。经过20多年深入研究,AHSCT已成为敏感复发NHL的首选标准治疗方案。
 2008年NCCN指南建议,对于国际预后指数(IPI)高危NHL患者,在常规化疗结束后加AHSCT作为巩固治疗,可进一步提高远期疗效。此外, 有研究者对225例AHSCT后复发患者中的18例进行了第二次自体移植,结果2年和5年OS分别为58%和27%,PFS均为36%,但有4例 (22%)死于治疗相关毒性,说明第二次自体移植可使小部分复发患者再次缓解,但治疗相关毒性较大。
2、AHSCT联合靶向治疗
 　　尽管AHSCT明显提高了复发患者的远期生存率,但复发率仍偏高,故近年有研究者尝试自体移植与单克隆抗体联合应用,取得了可喜的进展。
 抗CD20 单抗可减少AHSCT 后复发率,进一步提高AHSCT远期疗效。2006年ASH 年会公布,与单用AHSCT相比,AHSCT联合抗CD20单抗治疗组生存率显著较高(P=0.0017)。美国M. D.安德森癌症中心学者报告,对敏感复发的B 细胞淋巴瘤患者,在动员前后和移植后分别给予多次利妥昔单抗治疗,OS 和DFS 均优于历史资料(P分别为 0.004和0.002)。
3、 AHSCT联合放射免疫治疗
 美国西雅图的高帕尔(Gopal)等报告,采用大剂量托西莫单抗与AHSCT联合治疗24例复发难治性B细胞NHL患者,移植后3年OS和PFS分别为 59%和51%,对于老年难治患者,该方法疗效相当不错,不良反应可以耐受。另外,该方法治疗复发性DLBCL,3年 PFS 和OS 分别为70%和81%。
4、异基因造血干细胞移植

由于支持疗法的改善和移植相关死亡率的下降,异基因造血干细胞移植近年越来越多地用于治疗复发耐药性淋巴瘤。尽管目前对初治高危和敏感复发的NHL仍首选 自体移植,但多次复发、自体移植后复发和常规化疗耐药患者的治疗,则属于异基因移植研究热点。近年来,小移植或非清髓性移植(Mini- transplantation)治疗NHL倍受关注,因该方法保留了移植物抗白血病(GVL)作用,而减少了预处理方案的不良反应,同时移植相关死亡率 较低。不过,欧洲骨髓移植登记中心(EBMTR)报告,异基因移植OS与自体移植无明显差异,且移植相关死亡率较高,建议目前仅用于治疗复发NHL、年龄 小于50岁、有组织相容性白细胞抗原(HLA)相合同胞供体的患者,对此有必要进行多中心随机对照大样本研究。

五、结语
 复发难治性淋巴瘤的治疗近年有了新的进展。2008年NCCN指南明确指出,对于此类患者应采用更加个体化的处理原则。对于可能根治的患者,应采用有效的挽救化疗以尽快达到缓解,然后进行造血干细胞移植特别是自体移植,争取长期缓解。如果只是姑息治疗,应选择温和有效的方法。因此,对于不同的复发难治性NHL患者,应根据治疗目标避免过度治疗或治疗不足。

 

图1 可用于复发难治性淋巴瘤治疗的部分药物

图2 B细胞具有大量相关细胞表面抗原,可作为单克隆抗体治疗靶点

图3 单克隆抗体治疗可能机制有:补体依赖的细胞毒(机制一)、抗体依赖的细胞毒(机制二)及诱导凋亡(机制三)