质子泵抑制剂的合理应用及其影响因素

质子泵抑制剂的合理应用及其影响因素

质子泵抑制剂( PPI) 是指具有抑制胃粘膜质子泵作用的一类药物。以上市时间为序，目前应用较广泛的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮妥拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等^［1］。由于PPI是在酸性环境中发挥非酸碱中和原理的抗酸作用，其作用部位?胃肠道同时也受机体其他物质(如胃泌素、组胺等)的影响，诸多因素可影响药物的起效时间、作用强度、作用维持时间以及作用消失时间。因此，了解PPI作用的影响因素对制定合理的给药方案尤为重要。 江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

1 PPI 服药时间应在晨起餐前半小时

1. 1 餐前半小时服用PPI对较多的“活性”质子泵发挥抑制作用  质子泵分为被激活的“活性泵”和未被激活的“静息泵”两种功能状态，“活性泵”有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上;“静息泵”存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态。“活性泵”和“静息泵”依胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当壁细胞处于活性状态( 如进食) 时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能，活性质子泵的数量增多。PPI在体内对“活性泵”有作用，对于“静息泵”无作用。因为PPI的作用部位在细胞膜上，故只对前者产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用。因此，在PPI浓度足够大的前提下，PPI抑酸作用的强弱取决于“活性泵”这一作用底物的数量。进食初期胃液分泌的量和酸度都很高，这也是活性泵生成量较多的时期，因为食物摄入所产生的刺激可使壁细胞进入兴奋期，使大量的储备状态的质子泵进入细胞膜并被激活。研究显示，食物刺激胃酸分泌，可使激活的质子泵增加10倍^［2］。如果这一时间与PPI的吸收峰相吻合，PPI就有足够多的作用底物发挥作用。

1.2 餐前半小时服用PPI的血药浓度最大  PPI为弱碱性药物，口服后药物浓度的吸收峰值为15～30 min，即完成到达酸性管腔、不断聚集、活化过程并在体内达到最大量所需的时间。此时体内药量最大，抑酸作用最强。但是PPI属半衰期较短的药物，t_1/2＜2h，消除较快，因此，要保证在PPI血药浓度达峰时活性质子泵的量也较大，给药时间就应严格把握。服药过早，质子泵激活时药物已大部分消除; 服药过晚，质子泵激活时药未被充分吸收而没能达到血浆较大药量。因此，餐前半小时服用PPI可以保证以较大的体内药物量作用于较多活性质子泵，是合理的用药时间。

1.3 PPI的抑酸作用在晨起服用最强  消化性溃疡的疼痛和病变的愈合很大程度上取决于胃内pH水平，所以临床上将24 h抑酸作为衡量药效的指标之一。研究表明，用药时间对其24 h 持续抑酸有显著影响: 晨起服用奥美拉唑( 20 mg)，胃内pH＞3的持续时间约为14h; 夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内pH达到同样水平的时间只持续9 h^［3］。这是因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被PPI抑制的静止状态，因此，睡前服用PPI的作用不明显; 而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵”，故早晨餐前服用PPI 抑酸作用最强临床及研究发现，服用PPI后，夜间会有超过1h的时间胃内pH＜4.0，称为“夜间酸突破”( NAB) 现象。造成这种现象的发生机制可能与下列因素有关: ①夜间质子泵更新激活，产生的静息泵逃逸质子泵抑制剂; ②夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少; ③生理节律使夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多，可能主要与组胺作用有关。研究显示，在奥美拉唑治疗失败的GERD 患者中有75%存在NAB，奥美拉唑2 次/d，其夜间pH＞4的时间仅占51%，而睡前加服H₂RA可提高到96%^［4］，可能跟奥美拉唑的代谢基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生NAB的比率较高。因此，临床采用睡前服用H₂受体阻断药( 如雷尼替丁或法莫替丁)，可使NAB发生率明显降低。PPI对质子泵的抑制作用具不可逆性，影响其起效时间和作用维持时间

2.1 PPI起效时间较慢，需在服药后2 ～ 3d PPI对质子泵的抑制作用具不可逆性( 雷贝拉唑除外) ，只有当新的H ⁺ /K ⁺-ATP 酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。  质子泵再生主要在夜间完成。早餐前服用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制，其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨服PPI后再抑制其75%。此外，每天约有25%质子泵再生^［2］。此过程需约2～ 3d。质子泵的再生速度因人而异。被抑制后失活的质子泵与再生质子泵之间最终达到动态平衡状态而表现为较理想的胃内pH 数值。临床表现为服药数天后，胃食管反流病( GERD) 患者胃部不适感才逐渐消失，而不是象其他类药物可立即见效。仅有雷贝拉唑由于活化较少依赖pH 的变化，起效作用较快^［5］。

2.2 停药后药效的维持也能持续数天  只有再生质子泵数量逐渐升高至弥补了失活的质子泵数量，正常的质子泵泌酸功能才得以恢复。即药效持续时间取决于质子泵再生速度和量，而不是药物在体内滞留的时间。因此，尽管PPI的血浆半衰期短，其抑酸作用也可维持到新的质子泵产生并发挥功能之时。即使服药停止，作用呈现也可维持数天。奥美拉唑停药后2 d，胃酸分泌才能恢复到治疗前水平^［6］，而雷贝拉唑与质子泵的结合靶点较其他PPI多，作用持续时间更长，停药后72h胃酸分泌功能仍未恢复^［5］。

3 影响PPI药效的其他因素

3.1情绪的影响  情绪波动可影响胃的分泌和运动功能，如消化性溃疡患者在不良情绪影响下，使其复发或症状加剧。有报道，5例用PPI联合促动力剂治疗胃食管反流病无效的患者中，经心理测试，有4例表现为轻重度焦虑和抑郁^［7］。

3.2 CYP2C19 的基因多态性临床观察到奥美拉唑对不同患者抑酸效果出现差异，有些患者的血药浓度与给药剂量呈非线性关系^［8］。这是由于奥美拉唑等第一代PPI主要通过细胞色素P450酶系中的CYP2C19 代谢，而CYP2C19存在基因多态性，在临床患者表现为弱代谢型( PM) 和强代谢型( EM)。由于代谢的差异可导致药代动力学参数的改变，从而影响临床疗效稳定性，CYP2C19对PPI的影响程度大致为奥美拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑。而雷贝拉唑主要经非酶代谢降解形成硫醚复合物，几乎不受CYP2C19 的基因多态性影响^［9］; 埃索美拉唑与奥美拉唑相比，由于S和R型异构体的比例不同(奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物、埃索美拉唑是单-S型异构体)，被CYP3A4 途径代谢的比例(27%) 也明显大于奥美拉唑(

2%)^［10］，受CYP2C19的基因多态性的影响大大减少，因此，临床疗效有较好的可预见性，与其他药物的相互作用也因此较少。

药物的临床疗效取决于多方面的因素，而同类药物常具有不同的药理学特性。因此，应充分了解药物的作用机制、药代动力学过程及参数，结合疾病的病理机制和患者的病理生理特征综合考虑，使临床医师能制定出合理的给药方案、临床药师能对患者进行有效的用药教育以提高患者的用药依从性，从而使药物治疗达到满意效果