前列腺癌的随访

(一)、前列腺癌治愈性治疗后的随访

前列腺癌的治愈性治疗（curative treatment）是指根治性的前列腺切除术和放射治疗，包括外照射或前列腺间质放射治疗，或者这些治疗方法的联合应用。

1．治愈性治疗后随访的指标：

1). 血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平的变化：江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。

①根治性前列腺切除术后PSA的监测：成功的根治性前列腺切除术三周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织，也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后，连续两次血清PSA水平超过0.2ng/ml提示前列腺癌生化复发^[1]。

 ②放射治疗后PSA的监测：放疗后腺体仍然存在，PSA水平下降缓慢^[2]。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志，也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高，一般认为在3~5年之内PSA水平最低值达到1ng/ml者的预后较好，放疗后10年生存者中80%的PSA水平低于1ng/ml^{[3, 4]}。

放疗后PSA水平达到最低值后连续三次PSA增高被认为是放疗后前列腺癌生化复发的标志，复发时间被认为是放疗后PSA达到最低值和第一次PSA升高之间的时间中点^[5]。研究表明，临床复发一般在生化复发6~18个月之后出现^[6]。

研究提示PSA动力学可能是重要的预后判断指标。在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间（PSA doubling time，PSADT）短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切，对于这样的病人可以考虑进行补救性内分泌治疗^[7]。
2). 直肠指诊(DRE)：

DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发，在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时应该怀疑局部复发。PSA和DRE是根治性前列腺切除术和放疗后随访中的一线检查方法，在病理类型较好的病例中PSA可以作为唯一的检测指标^[8]。

3). 经直肠超声和活检：

检查的目的是发现局部复发的组织学证据，前列腺活检不作为常规的随访手段。放射治疗后，如果不考虑进行补救性前列腺切除术和其它治疗方法时不推荐进行前列腺活检。如需活检，应该在放射治疗18个月以后进行^[8]。生化复发者前列腺活检阳性率为54%，DRE异常者前列腺活检阳性率为78%^[9-11]。根治术后如果PSA大于0.5ng/ml、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变时建议进行前列腺窝活检^[11]。

4). 骨扫描与腹部CT/MRI：

骨扫描与腹部CT/MRI检查的目的是发现前列腺癌的转移灶，对于没有症状和无生化复发证据的病人骨扫描与腹部CT/MRI不推荐作为常规的随访手段，有骨骼症状的病人可以进行骨扫描检查。在生化复发的早期，骨扫描与腹部CT或MRI的临床意义有限。骨扫描与腹部CT/MRI可以用于PSA水平大于20ng/ml、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.5ng/ml/月者。如果病人有骨骼疼痛，应该进行骨扫描，不必考虑血清PSA水平^{[8, 12, 13]}。

2．随访方案：

1). 治愈性治疗之后就是随访的开始，第一次随访主要检查与治疗相关的并发症，如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或病人的特点对随访方法做出相应修改，例如，与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌病人相比，对于低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的病人应该随访更加严密。

2). 对于无症状的病人监测：前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测以及DRE为常规随访方法，在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次，2年后每6个月随访一次，5年后每年随访一次^[14]。

放射治疗随访指南附表：

前列腺癌放疗后随访指南

治疗后每3月进行PSA、DRE检测，2年后每6月检测，5年后每年进行检测；无特殊症状患者中，骨扫描和其他影像学检查不推荐使用。

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(二)、前列腺癌内分泌治疗后的随访

由于随访的意义在于根据疾病的不同阶段，明确进一步治疗的作用，以避免造成无用的检查和超额经济负担。另外一方面，如果疾病进展，能够给予有效的治疗方案，因此必需明确严格的随访方案。

1．内分泌治疗后随访项目

1). PSA检查

根据治疗前PSA水平或治疗后前3-6月PSA水平下降情况，判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间^[1]。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议，因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间^[2]。

治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关，然而患病个体不同，这个标准并没有绝对价值^[3]。治疗后3个月和6个月的PSA水平正常或不能够发现者，相对于高PSA水平患者，可能对治疗反应性持续时间更长。

内分泌治疗的早期阶段，应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发，如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物，不可以单独作为随访检查。约15-34%的患者发生临床进展，其PSA水平可正常^[4]。

2). 肌苷，血红蛋白，肝功的监测

在进展肿瘤中监测肌苷是有价值的，因为可以发现上尿路梗阻。血红蛋白，肝功的监测也可以显示疾病进展和/或内分泌治疗的毒性。后者常导致治疗的中断（如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性）^[5]。

碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于检测M1b期患者。同PSA相比，这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点。内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高，这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助^[6]。

3). 骨扫描，超声和胸片

PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描 ^[7]。对内分泌治疗过程中出现PSA升高，骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查

2．随访时机

推荐在内分泌治疗开始后每3月进行随访。对于M0期患者中治疗反应良好者，如症状改善，心理状况良好，治疗依从性佳，PSA水平小于4ng/mL，可每6月随访一次。对于M1期患者中治疗反应良好者，如症状改善，心理状况良好，治疗依从性佳，PSA水平小于4ng/mL，可每3-6月随访一次。疾病进展时，随访间期应缩短，因为此时停止抗雄激素治疗对患者有益。对于激素治疗抵抗的患者，发生疾病进展、按标准治疗无反应，可行个性化随访方案。

内分泌治疗随访指南附表：

前列腺癌内分泌治疗随访指南
治疗后每3月时进行PSA检测，抗雄激素治疗应注意肝功能情况，治疗开始前3月应每月检查肝功能，以后每3-6月检查一次。病情稳定者不推荐行常规影像学检查。	→	血清PSA持续升高，或者出现骨痛，需要行骨扫描。疾病进展时随访间期应更短。

五、前列腺癌治愈性治疗后复发的诊治

 

（一）、根治术后复发的诊治

临床上有27-53%接受了前列腺癌根治术的患者在术后10年内发生肿瘤局部复发或远处转移，大多数复发或转移患者需接受进一步治疗 ^[1-3]。

1．前列腺癌根治术后生化复发（PSA复发）

将血清PSA水平连续两次≥0.2ng/ml 定义为生化复发^[4-5] （欧洲泌尿外科学会（EAU）。

前列腺癌根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80%：术后三年才发生PSA上升；PSADT≥11个月；Gleason评分≤6；病理分期≤pT3a^[6-7]。

前列腺癌根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80%：术后一年内发生PSA上升；PSADT在4-6个月；Gleason评分在8-10分；病理分期≥T3b^[6-7]。

2．临床复发的评估方法

对生化复发患者全面评估的目的是判断患者是否已发生临床复发，如已临床复发则应判断属局部复发，还是区域淋巴结转移或远处转移。根据全面评估的结果选择恰当的治疗方案。

1). 直肠指检（DRE）

前列腺癌根治术后的生化复发者，在PSA水平较低时DRE的意义较小 ^[8]。如果DRE发现异常硬结，则应进一步行直肠超声检查及其引导下的穿刺活检。

2). 经直肠超声检查和活检

直肠超声检查及其引导下的穿刺活检是临床上常用的判断根治术后前列腺窝局部是否复发的方法，活检后明确局部复发的确切位置，有助于制定更加合适的放射治疗照射野 ^[9-10]。活检时PSA的值与活检的结果相关，PSA<0.5ng/ml的患者中活检阳性率为28%，而PSA>2.0ng/ml的患者中阳性率为70%^[11]。

3). 骨扫描和CT

参照治愈性治疗后随访

3．前列腺癌根治术后复发的治疗

对于根治术后生化复发患者的治疗选择目前还有一些争议，可供选择的治疗方法包括：等待观察、挽救性放疗、内分泌治疗。对生化复发患者，无法明确有无临床复发，通过上述预测肿瘤是局部复发还是广泛转移的方法综合分析。局部复发可能性大者可选用等待观察或挽救性放疗，广泛转移可能性大者可选用内分泌治疗。如果已明确临床局部复发应选用挽救性放疗，如已临床广泛转移则应采用内分泌治疗。

1). 等待观察

适应于低危患者，PSA生化复发的早期。因为此类患者疾病发展很慢，从生化复发到临床复发或转移的中位时间为8年，从发生转移到死亡的中位时间为5年^[12]。

2）挽救性放疗

根治术后生化复发患者如排除了肿瘤的远处转移可接受挽救性放疗。接受挽救性放疗病人的条件包括：①预期寿命＞10年；②身体一般情况好；③仅生化复发无临床复发或转移；④临床前列腺窝局部复发。局部复发的患者应在血清PSA水平≤1.5ng/ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗，总剂量达64-66Gy ^[13-14]。

3). 内分泌治疗

生化复发且有很高的临床广泛转移倾向的患者应尽早采用内分泌治疗 ^[15]。如果患者已发生临床转移或根治术前PSA>20ng/ml、Gleason评分＞7、广泛手术切缘阳性或肿瘤有包膜外侵犯，应尽早采用内分泌治疗^[16-17]。可采用最大限度雄激阻断、间歇性内分泌治疗、抗雄激素药物单药治疗^[18-19]。

有关最大限度雄激素阻断和间歇性内分泌治疗方法参照内分泌治疗。

 

（二）、前列腺癌放射治疗后复发的诊治

1．前列腺癌放射治疗后复发的概念

前列腺癌放射治疗后复发包括生化复发，临床局部复发和远处转移。生化复发是肿瘤进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。

1). 放疗后生化复发（PSA复发）的定义

生化复发是指放疗后PSA值降至最低点后的连续3次PSA升高，复发的确切时间是PSA最低值与第一次升高之间的中点时刻^[1]。

2). 放疗后临床复发的概念

放疗后临床复发，包括局部复发和远处转移。局部复发是指CT，MRI，骨扫描等影像学检查排除淋巴结或远处转移，经过前列腺穿刺证实的放疗后前列腺癌复发。远处转移是指影像学检查发现远处播散的证据。

2．前列腺癌放射治疗后复发的治疗

生化复发的患者通过恰当的诊断评估后，针对不同的患者选择等待观察治疗或其它合适的治疗方法。局部复发的患者可以选用挽救性治疗，内分泌治疗等。远处转移的患者则只能选用内分泌治疗。

1). 挽救性治疗

①挽救性前列腺癌根治术

适应于预期寿命＞10年、复发时临床分期≤T2期、放疗后前列腺活检Gleason评分＜7分、挽救术前PSA＜10ng/ml的患者 ^[2-7]。由于放疗引起的纤维化、粘连及组织平面的闭塞，挽救性前列腺癌根治手术难度较大。挽救性前列腺癌根治术是否行盆腔淋巴结清扫，目前无统一意见，但不少作者仍主张常规进行^[8-9]。

②挽救性冷冻治疗

目前冷冻治疗尚处于试验性治疗阶段，缺乏足够的经验。冷冻治疗虽然能相对有效的控制局部肿瘤（治疗后活检阳性率为14%-37%）^[10-15]，但目前尚不能取代挽救性前列腺癌根治术。

③挽救性近距离放疗

对于外放疗后的前列腺癌复发，挽救性近距离放疗的经验不多。5年无生化复发率为34%?53%，局部肿瘤控制率接近98%，与目前其他挽救性治疗的效果相近^[16-17]。

2). 内分泌治疗

①适应症：放疗后生化复发；放疗后临床局部复发，但患者不适合或不愿意接受挽救性治疗；放疗后远处转移。

②内分泌治疗的时机：对于生化复发后采用早期或延迟内分泌治疗。相关证据表明，早期内分泌治疗的效果优于延迟内分泌治疗^[18-23]。何时开始早期内分泌治疗可以根据PSA值、PSA倍增时间（PSADT）或生化复发的定义来决定 ^[24]。

③内分泌治疗方式：去势治疗；抗雄激素药物治疗；最大限度雄激素阻断治疗；间歇性内分泌治疗等^[25-28]。

3). 等待观察治疗

适应于低危前列腺癌患者，在根治性放疗后生化复发，且PSA上升缓慢者，可考虑采用等待观察治疗^[29]。

如肛门指诊阳性，血清PSA持续升高，行骨盆CT和MRI以及骨扫描；存在骨痛，不论PSA水平如何，应行骨扫描。行后续的根治性切除手术者，应用经直肠超声和活检。