肺癌多学科综合治疗的现状和展望

肺癌多学科综合治疗的现状和展望

 

肺癌的多学科综合治疗，指的是“根据肺癌病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量^[1]。”从目前的治疗效果看，外科手术、放射治疗、化学治疗仍然是肺癌治疗的主要手段，生物治疗和中医中药，也应列入可采取的辅助方法中。因此，所谓的肺癌多学科综合治疗，实质上就是如何合理有计划地组合和应用这5种手段的问题。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

在肺癌多学科综合治疗的历史发展中，手术和放射治疗是最早结合的一种模式，早在1962年便有第一篇的术后放疗的临床对照研究，1965年有第一个术后辅助化疗的临床研究发表。但最重要的文献应是1995年发表在《British Medical Journal》上的“非小细胞肺癌化疗的meta分析”^[2]和1998年发表在《Lancet》上的“非小细胞肺癌的术后放射治疗”^[3]。这两篇文献，对有史以来的肺癌术后辅助治疗的临床随机对照研究进行了meta分析系统评估，初步肯定了术后化疗含铂方案的价值，否定了传统钴60方法的术后放疗。至此我们可以看到，肺癌多学科综合治疗的研究历程，正从各种治疗手段的简单相加向依据证据的治疗决策理性转变。

2001年以前，非小细胞肺癌的术后化疗一直未能得到明确的有益答案。有三个大样本的临床随机对照研究特别探讨了N2-ⅢA期非小细胞肺癌完全性切除术后化疗的作用，美国Keller等^[4]的研究对象是完全性切除的Ⅱ、ⅢA期非小细胞肺癌病人，化疗方案为依托泊甙+顺铂方案。德国^[5]和日本^[6]的研究则仅针对N2-ⅢA期非小细胞肺癌，化疗方案分别为顺铂+异环磷酰胺和顺铂+长春酰胺，三个研究都得出阴性的结果。最大宗的术后化疗随机对照研究之一为2002年的意大利ALPI研究^[7]，它的结论也令人沮丧，术后3个周期的MVP化疗组和单独手术组的中位生存期和无瘤生存期均没有统计学意义上的差别。上述研究尽管未能得到阳性结果，但失败中孕育着经验，有一点非常明确的是，采用第二代化疗方案作为辅助化疗方案显然是不妥的。

从2003年开始，每年都有非小细胞肺癌术后辅助化疗的好消息。2003年有IALT，2004年有BR10和GALGB9633^[8]。2005年发表的ANITA的研究，报告了术后诺维本/顺铂方案辅助化疗随机对照研究长达70个月的随访结果，再一次地证实了术后辅助化疗相对于单独手术的生存优势，7年生存率45.3%对36.8%，多变量分析显示，除了没有淋巴结转移、分期较早和年龄< 55岁三个自身因素之外，辅助化疗是影响生存的重要因子（P=.002）^[9]。

受近年几个随机研究阳性结果的影响，许多将单独手术作为对照组的临床研究（不管是新辅助化疗还是辅助化疗）均宣布提前终止。这无疑是一个信号：越来越多的证据支持将辅助化疗作为非小细胞肺癌完全切除术后的常规治疗。问题在于，临床上是否能更精确地选择更特定化的患者进行术后辅助化疗呢？表1将近年取得阳性结果的大规模多中心临床试验综合在一起，不难发现，诺维本/顺铂方案适合于Ⅱ期和ⅢA期的NSCLC的术后辅助化疗，而ⅠB 期的术后辅助化疗，就目前的证据而言，应选择泰素卡铂方案为好。

 

表1. 从辅助化疗获益的特定人群

研究方案	辅助化疗方案	获益患者
IALT（2003）	铂和长春碱类	Ⅲ 期或N2获益最大
CALGB（2004）	TC方案	ⅠB 期
JBR10（2004）	NP方案	ⅡA和ⅡB N1，非ⅠB
ANITA（2005）	NP方案	Ⅱ期和ⅢA，非ⅠB

 

术前化疗是非小细胞肺癌综合治疗的另一个研究热点。1994年报道的两个前瞻性随机研究，是可手术的ⅢA期非小细胞肺癌术前化疗的经典之作。Rosell把60例ⅢA期非小细胞肺癌随机分为术前三个疗程的丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂（MIP方案）和单独手术组。两组病人术后都接受放射治疗。术前化疗组的反应率为60%，完全性切除率83%，中位生存时间有意义地优于单独手术组（26对8个月）。同样的结果见于MD安德森癌症中心，他们的术前化疗方案是三个疗程的环磷酰胺+依托泊甙+顺铂（CEP方案），术后不做放射治疗。术前化疗组的反应率为35%，中位生存时间为64个月，而单独手术组仅有11个月，两者有本质上的差别。

1998年和1999年上述两个研究单位相继发表了进一步的长期随访结果。Roth的结果显示，术前化疗组总的3年、5年生存率分别为43%和36%，而单独手术组则只有19%和15%。术前化疗改变了可手术的ⅢA期非小细胞肺癌的自然史。

Rosell等对他们的临床随机对照研究进行了7年的随访再评价，术前化疗组中位生存时间22个月，总的3年、5年生存率分别为20%和17%，单独手术组中位生存时间为10个月，总的3年生存率为5%，没有5年生存率（P=0.005）。这一结果强烈提示，即使是术前的短期化疗，也有益于改变CT上的N2、估计仍可手术的ⅢA期非小细胞肺癌病人的生存时间，这一结论基本与Roth等的结论相一致^[10]。

法国Depierre^[10]报道了一项新辅助化疗的多中心随机研究，总共有373名符合条件的病人入组，病人被随机分为单独手术组和术前化疗组。化疗方案为两个疗程的MIP，化疗有反应者术后再给与两个疗程，如果是T3或N2，给与术后放射治疗。结果显示，术前化疗组的病理完全缓解率为11%，部分缓解率53%，中位生存期37个月对25.9个月，3年生存率52%对41%。无瘤生存期术前化疗组有意义地长于单独手术组（P=0.02），而远处转移率则低于单独手术组（P=0.01）。作者特别强调，术前化疗组对肺癌病人的生存期有利，特别是对没有纵隔淋巴结转移的N0-1病人，术前化疗的意义更大。

在一片肺癌新辅助化疗的赞扬声中，日本临床肿瘤组 (JCOG) 的一项前瞻性随机研究提出了相反的意见，该研究比较了术前3个疗程的顺铂+长春酰胺化疗和单纯手术对初次治疗且有可能切除的Ⅲ期（N2）非小细胞肺癌的疗效。结果是术前化疗组的中位生存时间18个月，3年、5年生存率为24%、8%，而单纯手术组为16个月、25%、25%。两组之间的生存率无统计学差异（P=0.608）。另外，两组出现复发的时间亦无统计差异。这是首项术前化疗不能提高N2 ⅢA期非小细胞肺癌生存时间的随机研究。据此，JCOG认为新辅助治疗（化疗或放疗）在日本并不能成为对病理或细胞学证实为N2非小细胞肺癌的标准治疗方案^[11]。

Pisters报道了迄今为止最大宗的一项术前化疗、也是人们一直在关注的由SWOG牵头，有ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC和RTOG等协作组织一起参加的S9900研究^[12]。该研究的入组对象为ⅠB~ⅢA(T3N0-1非N2)期的病人，原预计入组600例，因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术做对照不符合伦理学原则，因此尽管尚未达到入组例数，该临床研究提前于2004年7月结束入组。总共有354病人入组，180入组术前化疗，174入组单独手术，最后确定的例数为335例。术前化疗方案为泰素225mg/m²/3h，卡铂AUC=6，3周重复共3周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。77%患者完成术前3周期的化疗，治疗相关死亡化疗组3例，手术30天死亡率化疗组6例，单手术组4例。两年生存率术前化疗组68%，单手术组64%，差异没有统计学意义，但显示了有利于术前化疗的趋向，也充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性

术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的Chest Ⅲ期临床试验，该研究比较术前3周期健择/顺铂然后手术和单独手术的疗效差别，原计划入组700例，因被认为不符伦理学而提前终止。2000年9月~2004年12月，来自欧洲44个中心共267例患者被随机，141入组单手术组，126例入组术前化疗组。术前化疗的反应率为32.5%（21.1%不能评价），完成术前3周期化疗的79.4%，6个月的无复发生存率是89.1%对79.6%^[13]。

总体上讲，术前化疗的地位目前没有术后化疗那么明确，而且可能也难于明确了，因为大部分研究因伦理问题而停止。未来的方向应是术前化疗对术后化疗的随机对照研究。

 

IIIA-N2期非小细胞肺癌患者诱导化疗后的最佳局部治疗手段是选择手术还是选择放射治疗尚未明确。2003年引起轰动的北美0139（RTOG9309）研究，2005年更新数据报道了5年的随访结果，5年无复发生存率手术组为22.4%，放疗组为11.1%，比值比0.77（0.62~0.96，P=0.017），但总的5年生存率27.2% 对20.3%，比值比0.63 (0.36~1.10，p=0.10)^[14]。结果再次强调，化放疗后手术相对于化放疗，能提高IIIA-N2期非小细胞肺癌患者的无复发生存率，有提高总生存率的趋向，但这一治疗模式不适于需要全肺切除的患者。

EORTC 08941的研究与0139有所不同，它的入选病例为组织学或细胞学证实的 IIIA-N2期非小细胞肺癌，方案为先给予3周期的含铂方案诱导化疗，有效者随机分为手术组和放射治疗组。手术组行完全性切除+淋巴结清扫术，酌情术后放射治疗（PORT）；胸部放射治疗组剂量为纵隔至少40Gy/2Gy/d加累及野至少60Gy。结果：572例登记的患者诱导化疗的平均有效率为61.5%（95%CI 57.6-65.5），有效的333例患者随机分为手术组167例，放疗组166例，5年生存率手术组16%，放射治疗组13%。EORTC08941的结论认为，对于经过选择的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者，诱导化疗后手术和诱导化疗后放射治疗比较，既不能改善无进展时间也不能提高总生存率。因此，对于IIIA-N2期非小细胞肺癌，应选择非手术的治疗为好^[15]。

从以上两个研究可看出，对于N2的非小细胞肺癌，有效的术前治疗必须包括放射治疗，新辅助治疗后有效的局部治疗是手术治疗，但前提只能是肺叶切除而不能全肺切除。

 

国内鲜见有分量和可信度高的有关肺癌综合治疗的临床随机对照研究。周清华等10年的Ⅲ期非小细胞肺癌新辅助化疗随机对照研究，得出新辅助化疗安全、有效，能降低病期、提高手术切除率、改善长期生存期的结论。该项研究病例多达624例，即使是国外的多中心研究也不能比拟的，但术前化疗方案多而杂甚至包括了介入治疗使资料不一致则是其不足^[16]。廖美琳的非小细胞肺癌围术期化疗研究^[17]，提示术前先行化疗者在较早的Ⅰ期和可根治性切除的ⅢA期NSCLC未见生存率统计学差别,Ⅱ期先化疗组反低于先手术组,有统计学意义,术后化疗经Cox多因素分析对Ⅱ、Ⅲ期NSCLC年生存率有益,以≥3周期为佳。中国抗癌协会肺癌专业委员会的CSLC0201辅助化疗Ⅲ期临床随机对照实验，在2005年的世界肺癌大会上报道了泰素帝卡铂方案作为术后辅助化疗方案安全可行的结论，长期结果正在随访中^[18]。从以上可看出，国内的相关研究还需进一步提高。

 

肺癌的多学科综合治疗目前仍然为临床研究的热点，对多种模式目前所能得到的最佳证据可归纳为：手术仍是早期肺癌能取得较好生存率的主要手段，但效果并不令人满意；含铂的术后第三代方案化疗有益于ⅠB期以上完全性切除术后的非小细胞肺癌；传统的术后放疗效果不明显，而新技术如适形放疗等在肺癌治疗中的地位仍未明确；新辅助化疗的确切疗效仍有待继续探索；N2肺癌化疗后手术或放疗均为可取的治疗模式；非手术的综合治疗最佳模式，尚有待研究。上述这些，正是现在乃至相当长的一段时间内肺癌临床研究的方向。