复发性肺癌再治疗的新进展

复发性肺癌再治疗的新进展

 

肺癌是危及人类健康的常见恶性肿瘤,也是癌症第一位的死亡原因。世界上每30秒就有1人死于肺癌,但目前对其的治疗效果仍较差,长期生存者甚少。肺癌的5年生存率低于15%，数十年来无显著提高，大部分患者均在治疗后1-2年内死于局部肿瘤未控、远地转移或复发。手术治疗是NSCLC的最佳治疗方法，但NSCLC被发现时，仅20%-30%的病例有手术指征，65%-70%的病例为不适宜手术的III、IV期患者，即使能够手术，术后约有70%的患者发生复发和转移。放射治疗目前仍为肺癌治疗的主要手段之一，根据最新统计，肺癌患者在其治疗过程中至少在一个疗程中应用放射治疗的比例在北美为79%，在澳大利亚为76%^[1]。复发性肺癌包括术后复发、化疗后复发以及根治性放射治疗后复发，主要的治疗方法包括手术、再放射、化疗等。对于此类资料，文献报道不多，下面就复发性肺癌的放射治疗作一简单综述。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

1. 再程放射治疗肺组织耐受性

根治性放疗通常会包括一定体积的耐受性有限的正常组织，正常组织的实际耐受性将取决于不同器官、剂量、分次、野的大小、伴随治疗以及病人的一般情况。在临床实践中，经常会遇到肺癌放疗后照射野内或野外出现复发，从而必须考虑对那些已接受照射的肺组织进行再程治疗的问题。如何决定肺癌再程放射的安全剂量是非常复杂的，它取决于增殖性再生的发生时间和肺组织恢复程度以及残留肺组织损伤的程度。Terry等^[2]评估大鼠再照射后肺炎的危险性,全胸腔用初始剂量单次照射6、8、10GY后1-6个月再用同样的剂量照射，以再照射后196天内发生的放射性肺炎为观测终点，结果表明初次剂量和两次照射的间隔时间显著影响再照射反应。以致死性肺炎为终点，小鼠肺有很好的恢复和再照射耐受。小鼠全胸照射会出现两个分开的死亡峰，第一个峰在12-16周，以典型的组织学上的肺炎为特征，后一个峰则与胶原沉积和某些品系小鼠的纤维化有关。在实验研究中所见到的受照射小鼠对再程放射的较好耐受性可能只适用于放射性肺炎阶段。看来对晚期肺损伤而言，它的再程治疗耐受性可能是很差的^[3]。早期有限的临床资料表明，肺有相对大的从潜在肺损伤中恢复的能力。Jackson^[4]报道的22例非小细胞肺癌患者在初次照射55GY（50-61GY），20-30分次后15个月（6-48月），再照射20-30GY,10-15分次,未观察到有症状的肺炎发生。Montebello^[5]报道了30例支气管癌照射后1年复发的再照射,初次照射的中位剂量60GY（28.0-66.6GY），再照射中位剂量30GY（20-56GY），中位生存期仅5个月。由此可见评价实际晚期放射反应的时间太短。

2. 复发性肺癌再照射的临床资料

2.1 复发性肺癌再照射的安全性

肺癌治疗后复发是很常见的，再治疗的选择依赖于先前的治疗、复发的位置及患者的体质情况。局部区域性复发可与最初发生的肺癌一样治疗，包括手术、放射治疗、化疗或综合治疗。大约1-2%的复发性肺癌能再一次手术，术后结果不是非常满意^[6]。放射既可用于术后复发，也可用于放射治疗后局部复发的治疗。外照射在术后孤立的支气管残端复发的治疗中是肯定有效的，中位生存期大约28.5个月，5年生存率大约为31.5%[6]。对放射后局部复发的病人再照射是否有效及安全呢？2002年，Okamoto^[7]总结了1979年至2000年34例放射后局部复发再放射的病例资料，18例行根治性放疗，16例行姑息性放射治疗，从首程放疗至再程放疗间隔时间为23个月（5-87个月），初次治疗的照射剂量为30-80GY（中位剂量60GY），常规分割。再照射时，照射剂量10-70GY，中位50GY，1.8-3.0GY/天。初次和本次放疗肿瘤的累积剂量的范围从56.5-150GY，中位110GY，在18例根治性患者中，CR6例，PR8例。在姑息性放疗16例病人中，12例改善症状。总的生存率1年43%，2年27%，中位生存时间为8个月，引起的毒性反应包括有症状的放射性肺炎19例，有症状的放射性食管炎6例，但都不是致命的副反应。 Leung 等^[8]回顾性分析了45例NSCLC根治术后局部区域性复发行放射治疗后生存资料，中位生存为10个月，支气管残端复发和其它部位复发的中位生存期分别为15个月和9个月，P=0.04。17例根治性放疗后的病人中位生存期16个月，约41%的病人能生存2年。认为高剂量放射治疗有效及安全。

2.2 复发性肺癌三维适形再放射治疗（3DCRT）

3DCRT是近年来发展起来的新型放射治疗技术，它把先进的计算机技术应用于成像、治疗计划设计、放疗实施和验证，使放射高剂量分布与肿瘤立体形态基本保持一致。其最大的优点是可使肿瘤获得比常规放射治疗高得多的剂量，而肿瘤周围正常组织可得到有效保护 ^{[9 10]}。此外肺功能是由许许多多的功能性亚单位(functional subunits，FSU) ^[11]以网状结构的形式组成，即使较多的FSU受损也不至于发生整个器官功能的丧失，这使肺癌放射治疗后复发再放射治疗可能性大为增加。WuKl ^[12]2003年报道：23例外照射后局部复发的肺癌纳入研究，中位年龄68岁，放射后至复发的间隔时间为6-42月，中位13个月，剂量（第1次）为66GY（30-78GY）；再照射时用3DCRT，照射范围只包括复发病灶，再照射的剂量51GY（46-60GY），常规分割1.8-2.0GY/次，5次/周。中位随访时间为15个月（2-37），结果，1-2级急性放射性食管炎发生率9%；1-2级急性放射性肺炎22%；最终无3级或以上毒性反应发生。肺纤维化2-3级发生率为26%，1、2年生存率分别为59%和21%，局部病灶无进展率1、2年分别为51%和42%。王健^[13]报道3DCRT治疗常规外照射后复发的12例NSCLC，初次放射治疗至再程放射治疗的中位间隔时间为19个月（12-32个月），再程放射治疗中位肿瘤剂量51.2GY（42.0-67.5GY），近期疗效为CR8.3%（1/12），PR66.7%（8/12），NR 25%（3/12），总有效率为75%（9/12）。急性放射性食管炎1-2级16.7%（2/12），无3级放射性食管炎；1-2级急性放射性肺炎发生率16.7%（2/12），无3级及以上放射性肺炎；骨髓抑制率1-2级8.3%（1/12），3级0%；心脏损伤发生率1-2级16.7%（2/12），3级0%。由此可见，3DCRT治疗放射后复发的病人毒副反应可以耐受，疗效令人鼓舞。

2.3 复发性肺癌常规分割及大剂量少分割再放射治疗

一般人们对NSCLC放射治疗后复发再程放射治疗常持谨慎态度，即使再行放射治疗剂量也不高。Kramer^[14]报道28例有症状局部复发的病人，首程放疗46-60GY，再照射采用第1天、第8天，6-18MV-X线，单次剂量8GY/次，照射范围只包括原发灶，结果咯血及上腔静脉压迫综合征得到缓解，中位持续时间4个月，67%的咳嗽及35%的呼吸困难改善不很明显，1例病人有2级食管炎，包括与肿瘤有关的致命性咯血5例，1例死于气管食管瘘，认为大剂量少分割外照射作为姑息性治疗局部复发的NSCLC是有效的，再放射治疗的并发症是可接受的，较低的。 Montevello^[15]报道，回顾性分析了30例胸腔照射后复发再行放射治疗的疗效，初次治疗中位放射剂量为60GY/6周，从初次放射治疗至复发的中位时间为12个月，再照射的中位剂量为3030CGY/3W，在所有有症状的病人当中，初次放疗和再次放疗的疗效比为88%比70%，再放射治疗的毒性包括放射性食管炎6例，干性脱皮4例，有症状的放射性肺炎1例。认为再次外照射20-30GY/2-3W对复发性支气管癌是安全的。

3．NSCLC根治术后复发的放射治疗

3.1 NSCLC根治术后复发患者生存影响因素

    Ichinose^[16]分析了215例NSCLC根治性切除术后复发后的生存情况及有关因素，结果显示，复发后生存情况最具影响的因素包括性别、病理分级、复发的部位、辅助治疗的选择，无疾病间隔期，即：女性病人、病理分级I级、局部复发、无辅助治疗或无瘤生存>365天，多因素分析显示：在这5个因素中，仅仅两个因素（性别及辅助治疗的选择）被认为是最主要的。观察认为，复发肿瘤的生物学行为也许受性别及复发前治疗的影响。Yano^[17]报道40例NSCLC根治术后局部复发而无远地转移的患者，8例有恶性胸腔积液，其余32例病人中，24例肺门纵隔淋巴结复发，6例支气管残端复发，2例胸壁复发，32例病人复发后中位生存时间为19个月，其中29例病人行放射治疗，16例放射有效者的生存期明长于放射治疗无效的病人，中位生存时间27个月比6个月（P<0.01）。复发后单因素分析显示除了放射治疗的疗效外，复发后生存与性别、无瘤生存期等不同因素有关。多因素分析显示：放射治疗的疗效是主要的预后因素。由此可见，性别、复发前的治疗选择及放射治疗疗效是影响患者复发后生存的主要因素。

3.2 根治术后局部复发的放射治疗临床资料

外照射偶尔可以用在治疗NSCLC支气管残端复发的病人，但至今为止，没有前瞻性研究出现。局部复发包括支气管残端复发、纵隔复发、锁骨上区复发、胸壁复发等。1999年Jeremic^[18]报告了61例肺癌根治术后仅作单纯放射治疗，根治性放疗后的患者DT55-60GY/26-30F，姑息性放疗的患者DT30GY/10次，中位生存期（MST）61例病人为13个月，1-5年生存率分别为61、28、16、9.8以及9.8%。高剂量组与低剂量组疗效显著不同，中位生存期18个月比7个月，1-5年生存率两者分别为（74、36、24、14及14对32、11、0、0、及0），P=0.000。年龄、初始手术范围及初始手术的时间对复发的治疗在高剂量组未影响生存，而PS评分、体重下降及组织学类型有影响。女性预后比男性要好，支气管残端复发比非残端复发要好，初始及复发分期显著影响生存。2002年Jeremic^[19]报告了6个回顾性研究，结果高剂量外照射显示对NSCLC根治术后支气管残端复发是一个有效的治疗模式。中位生存期大约30个月，5年生存率大约30%，支气管残端复发比非残端复发的效果要好。Kagami^[20]报道了32例NSCLC根治术后局部复发的病人，其中，10例仅有支气管残端复发，14例支气管残端复发伴纵隔和/或锁骨上淋巴结复发，8例病人纵隔和/或锁骨上淋巴结复发而没有支气管残端复发。总剂量47.5-65GY，CR 25%。PR 40.6%。1年生存率56.2%，5年生存率为12.5%，CR组病人3、5年生存率50%，未达CR组3年生存率12.5%，5年为0%（P<0.05）。Shaw等^[21]报道，37例根治术后局部复发的病人接受放疗，33例为肺实质、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结复发，另外4例为胸壁复发。所有病人均接受放疗40GY/10次，另外，15例病人接受多种药物的化疗，2年、5年生存分别为30%和4%，中位生存时间为13.7个月。生存并未因增加化疗而改善。尽管接受了胸部放射，2/3的病人仍然死于胸部病变的进展。

4．近距离照射治疗复发性支气管肺癌

气道阻塞导致呼吸衰竭和感染是肺癌患者死亡的主要原因之一。经支气管镜腔内后装放射治疗可有效地打通气道，从而减轻患者症状，改善生活质量，并使局部病灶得到控制机会。它单独使用或作为外照射的辅助治疗手段，可以给予特定部位较高的剂量，从而达到改善症状和提高肿瘤局部控制率的目的。Delclos ^[22]报道68例肺癌患者接受外照射后支气管内复发，行高剂量率Ir-192源后装治疗，30GY/2次/2W，以粘膜下6mm深度为参考点。该组病例中，显著有效63%，部分有效21%，中位生存期4.5个月。认为HDR支气管腔内后装治疗能有效的缓解气道阻塞，提高生活质量。Makarewic^[23]报道38例NSCLC外照射治疗后复发的病人采用高剂量率后装治疗，18-22.5GY/3次，每周重复。治疗后症状改善30例，中位缓解时间6.8个月。Micke^[24]报道16例首程放射治疗后复发的支气管肺癌接受高剂量率Ir-192源后装治疗，首程外照射50-60GY，复发病灶部位采用后装腔内放疗5-6GY/次，2-4次，参考点粘膜下0.5cm。13例病人呼吸困难改善，15例病人肺不张复张，9例PR或CR，中位肿瘤消退期为4个月，中位生存时间9个月，1例发生气管纵隔瘘。Gustafon^[25]也认为尽管复发性支气管肺癌后装治疗有不少的并发症，如放射性肺炎、咯血、咽下困难、支气管纵隔瘘等，但仍不失为一种有效的姑息减轻症状、提高生活质量的较安全方法。Gauwitz^[26]报道24例外照射后支气管内复发的NSCLC行高剂量率后装治疗，15GY/次，参考点粘膜下6mm，10?处接受剂量9GY，1次/2w，共2次，88%的病人改善症状，83%的病人肺不张打开，中位持续时间为7-40周，1例病人出现支气管痉挛。

5．加热合并放射治疗复发性肺癌

在实际临床工作中，单纯热疗治愈肿瘤的可能性不大，常必须与放射治疗或化学治疗合并使用。加热对放疗的增敏作用的机制尚不太确切。热疗与放疗这两种方式的作用既相互独立又彼此叠加。处于不同的细胞周期时相的细胞对加温及照射的敏感性不同，对放射抗拒的S期细胞对加温较敏感，而在PH较低的环境中的营养缺乏的细胞对加温也较为敏感。Hiratsuka^[27]1990年报道18例局部复发的肺癌局部加热合并放射治疗。局部加热采用13.56MHZ RF，放疗后加热，2次/W，每次40-60分钟，预计肿瘤最高温度41_­^°c，与同期复发而行单纯放射治疗相比较，局部有效率（CR+PR）为25%，单纯放疗为7%，中位生存时间从治疗开始算起为10.7个月比5个月。统计学处理有意义并且无严重并发症发生。

6．复发性肺癌放化综合治疗

目前认为，同期放化疗是局部晚期不能手术的NSCLC的标准治疗方法，疗效明显优于单纯放疗或化疗。对复发性肺癌而言，放、化综合治疗的疗效能否提高呢?国外许多学者作了这方面的研究。Endo报道1例根治术后19个月支气管残端复发，放射治疗60GY/30F/6W之后开始化疗，DDP+NVB两个周期，DDP80mg/m2第1天，NVB15mg/m2第1、8天。第2个周期NVB增加至25mg/m2，因为第2个周期没有放疗。放化疗后CT及纤支镜证实复发病灶消退。Salazar^[28]报道39例小细胞肺癌胸腔复发行诱导化疗后再行放射治疗的结果，总的放射剂量60GY者有11人，45-55GY者有14人，38-42GY者有11人，放疗后4个病人再次给予化疗。CR9例，PR19例，中位生存16-40周。2/3的病人诱导化疗无效，而放射治疗有效，故认为一旦小细胞肺癌诱导化疗失败，二线药物治疗通常无效，应行放射治疗。

7．肺癌切除术后局部复发的外科再治疗

   对非小细胞肺癌切除术后复发往往采取姑息治疗，且预后极差，再手术治疗需严格掌握手术指征。徐兆华^[29]报道15例余肺切除手术，1、2、5年生存分别为84.89%、54.8%、20.45%，手术死亡率6.7%，认为只要严格掌握手术指征，余肺切除术的风险可以降低，达到延长患者生存的目的。王永岗^[30]报道20例肺癌术后复发再手术患者的回顾性资料，手术切除率及根治性切除率分别为75%和80%，手术死亡率及手术并发症发生率分别为0%和20%，1、3、5年生存率分别为94.1%、41.7%和40.0%，认为只要及时发现复发并合理地选择适应证，外科切除可延长患者的生存期。Campione A ^[31]报道术后局部复发再手术主要并发症发生率26%，住院死亡率5%，5年生存率为31%，中位生存27个月。可见根治术后局部复发患者再手术治疗只要严格掌握指征，手术仍然是有效的治疗手段之一。

8．调强放疗（IMRT）及分子靶向治疗

小结

复发性肺癌大体上可分为放射治疗后复发、术后复发、化疗后复发。对放疗后复发的病人，3DCRT可提高局部剂量，尽最大可能降低再放射后的并发症，并可取得一定的疗效。常规放疗以20-30GY为宜，对复发性支气管肺癌，后装治疗是疗效肯定的姑息治疗方法，但须配合外照射。NSCLC根治术后复发的病人，以支气管残端复发的治疗效果最佳，术后可给予50-60GY放疗。根治术后局部复发患者再手术治疗只要严格掌握指征，手术仍然是有效的治疗手段之一。小细胞肺癌化疗后复发的病人，要考虑配合放射治疗。