B细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略

慢性淋巴细胞白血病患者基因组分析发现如Notch1和SF3B1等基因突变影响预后；
 

在以利妥昔单抗为基石的一线化学免疫治疗之后接着进行利妥昔单抗维持治疗可显著提高应答质量并延长滤泡性淋巴瘤患者无进展生存期；江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

对于晚期、高风险霍奇金淋巴瘤，降低治疗强度不能提高治疗效果，需进一步研究分析确定最佳治疗强度；

弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，特别是非生发中心B细胞样亚型(non-GCB)，可从一线化学免疫治疗中加用

硼替佐米(万珂，粉针 3.5mg)获益。

2011年我们对B细胞恶性肿瘤的认识进展：对慢性淋巴细胞白血病的基因组学基础有了深入的了解；对于早期霍奇金淋巴瘤患者降低治疗强度可使毒副作用更少；一线的利妥昔单抗维持疗法可改善滤泡性淋巴瘤预后；加用硼替佐米可使某些选定的弥漫性大细胞淋巴瘤患者获益。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B细胞基因变异而对凋亡耐受引发的B细胞克隆失常疾病。CLL细胞的存活与周围的细胞（巨噬细胞和树突状细胞），生化线索（趋化因子）和CLL细胞表达的特异性受体的相互作用密切相关。2011年已发表的三篇重要文献为CLL的发病机制提供了新的见解。Kikushige等报告CLL产生克隆B细胞的能力在造血干细胞（HSC）阶段就已获得，提示多能、自我更新造血干细胞参与CLL的发病。这些发现可能导致针对这些CLL细胞前体的新疗法的产生。

Puente等首次报导了CLL的全基因组测序数据。分析了4个病例，发现了46个体细胞突变。并进一步在363名CLL患者中确认有四个基因频发突变：NOTCH1，XPO1，MyD88和KLHL6基因。MyD88和KLHL6基因突变主要发现于在IGHV可变区域的有大量体细胞超突变的患者，而大部分Notch1和XPO1基因突变发生在那些没有IGHV突变的患者。这些结果表明Notch1、 MyD88和XPO1基因突变可能参与在CLL的临床演变。

在一项含91例CLL患者的类似研究中，王等人同时对所有88个外显子和基因组进行大规模的测序。他们发现9个基因是显著频繁突变，包括四个已有确定百分比的基因（在患者中，TP53基因有15％，ATM基因有9％，MyD88基因有10％，NOTCH1基因有4％）和5个尚未确定百分比的基因（SF3B1，ZMYM3，MAPK1，FBXW7，DDX3X）。SF3B1基因，在剪接体的催化中心起作用，是第二个最常见的突变基因（在患者中占15％）。SF3B1突变主要发生在染色体11q缺失的肿瘤，与预后不良相关。作者还指出SF3B1突变可导致前体mRNA剪接的改变。

这三项研究都对CLL有重要的临床意义。首先，CLL的干细胞起源为传统化学免疫疗法未能治愈CLL的事实提供了一个合理的解释，因为此类治疗可能无法有效地消灭可再生CLL细胞的造血干细胞池。其次，我们对CLL的遗传基础的了解有所进步，这些进展将有助于发现对这种疾病更有针对性的治疗方法。

过去10年里，某些类型的B细胞淋巴瘤总体生存期已有了显着改善。这种改善主要是获利于使用利妥昔单抗（一种针对CD20的单克隆抗体）。几个随机试验表明，对于滤泡性淋巴瘤不同的化疗方案加用利妥昔单抗可以延长患者生存期；因此，以利妥昔单抗为基石的化学免疫疗法是目前标准的一线治疗方案。病情恶化通常发生在初始治疗后3-5年，曾有研究表明利妥昔单抗维持治疗可使疾病复发患者临床受益。PRIMA研究评估了利妥昔单抗维持疗法对滤泡性淋巴瘤经一线治疗后的疗效。这项研究，共纳入1019例患者，都为对不同化学免疫疗法

 （利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和强的松[R-CHOP方案]；利妥昔单抗加环磷酰胺，长春新碱和强的松或利妥昔单抗加氟达拉滨，环磷酰胺和米托蒽醌）有应答者，被随机分配到两个组，一组接受利妥昔单抗维持治疗2年（375 mg/m²，每8个星期一次），另一组无进一步治疗（观察组）。维持治疗的耐受性良好。感染事件维持治疗组较观察组更常见，但多为轻度或中度，只有少数患者因药物毒副作用退出。免疫球蛋白水平并未显着下降，反复输注利妥昔单抗并未影响患者生活质量。维持治疗提高应答质量，延长无进展生存期和无事件生存期。利妥昔单抗维持治疗对总体生存期未显示效果，可能的解释是随访时间过短和受补救治疗的影响。尽管如此，滤泡性淋巴瘤一线化学免疫疗法后仍应考虑使用利妥昔单抗维持治疗，因为一线治疗的缓解期具有预后评估价值。

霍奇金淋巴瘤患者中观察到的显著疗效，使研究人员考虑是否可降低治疗强度以减少急性和长期不良事件，如不孕和继发性瘤。德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）HD10试验表明，两个周期ABVD方案（阿霉素，博莱霉素，长春新碱和达卡巴嗪）联合其后的20 Gy的受累野照射，与四个周期的ABVD方案联合30Gy受累野照射在Ⅰ期或Ⅱ期病人和伴有利因素的患者疗效相当。降低治疗强度可视为治疗早期、低风险霍奇金淋巴瘤新的标准方案。然而，降低治疗强度在晚期霍奇金淋巴瘤（II-IV期或IIB期伴结外病变或纵隔肿块）是否适用，尚存争议。

Borchmann等的HD12试验的结果有些令人失望，因为降低化疗强度，从八个周期的高剂量BEACOPP（博莱霉素，依托泊苷，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，甲基苄肼和强的松）减为四个周期的高剂量BEACOPP加四个周期的基础剂量BEACOPP并没有减少毒副作用和治疗相关的死亡率，却可能降低疗效。因此，GHSG认为八个周期的高剂量BEACOPP 方案为晚期何杰金氏淋巴瘤的标准治疗方案，并且他们在目前进行中的试验里进一步评估其他个体化、PET-控制剂量减少策略。

Viviani等人比较了晚期霍奇金淋巴瘤BEACOPP 和ABVD方案。在这项试验中，331例患者接受高剂量BEACOPP四个周期，加上四个周期基础剂量BEACOPP方案，或接受六至八个周期ABVD方案，两个组均接受受累野照射。BEACOPP方案治疗组，7年无首次进展率估算为85%，而ABVD方案治疗组为73％。然而，所有初始治疗后复发或未达完全缓解的患者给予了多个周期的含异环磷酰胺化疗与卡氮芥，依托泊苷，阿糖胞苷，马法兰化疗及自体造血干细胞移植。完成全部治疗后，包括补救治疗，最初使用BEACOPP方案治疗组7年总体生存率为89％，而ABVD方案治疗组为 84％。因为总体生存率差异不显著，作者得出结论，与ABVD方案相比，BEACOPP方案病情控制方面更有效，但在长期疗效上并不胜出。他们认为，虽然初始的BEACOPP方案可使大部分患者治愈，但此临床效益可能被一些长期的不良事件所抵消，特别是骨髓毒性，感染和继发肿瘤。Viviani 等提出BEACOPP方案对于大部分患者为一过度治疗策略，建议针对晚期或难治性霍奇金淋巴瘤使用ABCD方案。本研究已引发激烈的讨论，密集BEACOPP方案在晚期霍奇金淋巴瘤治疗是否必要，因为少有复发患者可用高剂量的补救治疗得以拯救。然而，这项试验证明两种治疗方案的生存率的差异力度并不强并且5％的7年生存率差异使得更倾向于BEACOPP方案。此外，中位数观察时间（61个月）偏短和患者人数偏少。因此，晚期或难治性霍奇金淋巴瘤的适宜治疗强度仍有争议。

在非霍奇金淋巴瘤的分子发病机制认识上的进展已导致干扰淋巴瘤发生信号途径的新型治疗药物的出现。例如，加用蛋白酶抑制剂硼替佐米加强了作为弥漫性B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤一线治疗方案R-CHOP方案的疗效。Ruan等证明，特别是非生发中心B细胞样（GCB）亚型患者（一般为预后较差），加用硼替佐米可获益。非GCB亚型的特点是一个抑癌基因的缺失激活了NF-κB，而硼替佐米正好可阻断此激活，这可以解释此项临床增效。因此，此DLBCL预后较差的亚组患者可使用硼替佐米治疗加以克服。

总之，2011年在B细胞淋巴瘤的认识和治疗上都看到了令人振奋的进展。而在霍奇金淋巴瘤的研究，旨在减少一线治疗的副作用，另外大多数其他淋巴瘤，需要更有效的治疗方法。对淋巴瘤的发病机制的日益了解，将有助于开发新的治疗药物。