美罗华说明书

通用名称】

利妥昔单抗注射液

【商品名称】

美罗华 Mabthera

【英文名称】

Rituximab Injection

【性状】

为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。

【适应症】

本品适用于：
复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。

【规格】

100毫克/10毫升
500毫克/50毫升

【用法用量】

用法和使用说明
在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂(例如扑热息痛)和抗组胺药(例如苯海拉明)(开始滴注前30到60分钟)。
如果所使用的治疗方案(见下文和【注意事项】)不包括皮质激素，那么还应该预先使用皮质激素。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征(见【注意事项】)。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/?体表面积，每周静脉滴注1次，在22天内使用4次。
弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/?体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。
初次滴注
推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。
以后的滴注
利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。
治疗期间的剂量调整
不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

【不良反应】

国外不良反应
利妥昔单抗单药治疗
高肿瘤负荷者(病灶>10cm)和循环肿瘤细胞计数>25，000/ml者，严重(3～4度)不良反应(见【注意事项】)的发生率增加。
临床试验中曾观察到下列不良反应
输液相关不良反应
超过50%患者会出现输液相关不良反应，主要出现于第1次滴注，而且常常是在滴注开始的第1～2小时内出现。这些不良反应大部分是轻微的流感样反应。通常症状包括发热，畏寒和寒战。其他症状有脸部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹/皮疹、疲劳、头痛、咽喉刺激、鼻炎、呕吐和肿瘤疼痛。大约10%的病例症状加重伴随低血压和支气管痉挛。患者偶尔会出现原有的心脏疾病如心绞痛和心衰的加重。
减缓或中断利妥昔单抗的滴注并给予支持治疗(静脉输注盐水、苯海拉明和扑热息痛)后输液相关不良反应一般会消失。
在一项关于输液相关不良反应发生率的研究中，这些不良反应的发生率从第一次输液期间的80%降至以后输液时的40%左右(5%到10%为3度/4度不良反应)。32例患者(10%)出现了低血压，需要中断利妥昔单抗的滴注(用或不用静脉输入盐水)。41(13%)例患者发生血管性水肿，有1例较严重。24(8%)例患者出现支气管痉挛；这些患者中有四分之一使用了支气管扩张剂治疗。
出现严重的细胞因子释放综合征的患者有死亡的报道，有时与引起包括呼吸衰竭和急性肾功能衰竭的多器官功能衰竭的肿瘤溶解综合征有关。
血液学不良反应
在治疗期间(可延至最后一次输注后的30天)1.3%的患者出现了严重的血小板减少症，1.9%的患者出现了严重的中性粒细胞减少症，1.0%的患者出现了严重的贫血。
利妥昔单抗治疗后有全血细胞减少(罕见)、一过性再生障碍性贫血(1例)和溶血性贫血(2例)的报告。
其他不良反应
肺部不良反应：利妥昔单抗上市后，在大量的使用过程中，有严重的输液相关肺部不良反应导致死亡的报道。肺部不良反应包括低氧血症、肺浸润和急性呼吸衰竭。这些不良反应中的有些可先表现为严重的支气管痉挛和呼吸困难。在一些病例中，症状随着时间的推移而恶化，而在其他病例中，临床病症的恶化可发生于初步改善之后。因此出现肺部不良反应或其他严重输液相关症状的患者应给予密切监护，直至他们出现的症状完全消退。有肺功能不全病史的患者或那些有肺肿瘤浸润的患者可能出现不利后果的风险更大，对他们进行治疗应更加谨慎。患者症状和体征完全消退后再接受进一步治疗很少导致严重的输液相关反应再次出现(见【注意事项】)。
快速肿瘤溶解：利妥昔单抗可介导良性和恶性CD20阳性细胞的快速溶解。在具有大量循环恶性淋巴细胞的患者，首次滴注利妥昔单抗后的1到2小时内出现与肿瘤溶解综合征(TLS)相关的症状和体征(例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、急性肾衰和LDH升高)已有报告。应对有TLS高风险的患者密切监护，并进行适当的实验室检查。出现TLS症状和体征的患者应给予适当的治疗。在少数TLS症状和体征得到治疗并完全消退后的患者，利妥昔单抗可与TLS预防性治疗一起进行。
免疫系统不良反应和感染：虽然利妥昔单抗可引起71%～80%患者的B淋巴细胞耗竭，并有一小部分患者的血清免疫球蛋白减少，但感染的发生率并不比这类患者群中预期的发生率高。在治疗期间，一项关键性研究中的50例患者出现了68次感染；其中6次(9%)是3度，但4度感染没有。6次严重感染中没有一次与中性粒细胞减少有关。严重的细菌感染包括李斯特杆菌引起的败血症(1例)，葡萄球菌性菌血症(1例)和多种细菌引起的败血症(1例)。在治疗结束后的阶段(最后一次给药后的30天到11个月)，细菌感染包括败血症(1例)；病毒感染包括单纯疱疹(2例)和带状疱疹(3例)。
再次治疗发生的不良反应：在21例接受多疗程利妥昔单抗治疗的患者中，再治疗过程中报告不良反应的患者的比例与初次治疗中报告不良反应患者的比例类似。
心脏不良反应：有4例患者在滴注利妥昔单抗期间出现心律失常。其中1例患者由于室性心动过速和室上性心动过速中止治疗。其他3例患者出现了三联律(1)和脉搏不规则(2)，但不需中止治疗。滴注期间有心绞痛的报告，在1例有心肌梗死病史的患者中输液后4天出现了心肌梗死。
利妥昔单抗单药治疗与临床上重要的肝或肾毒性无关，尽管曾观察到肝功能指标轻度的一过性增加。
10%(32/315)的患者报告有严重的和/或危及生命的(3和4度)不良反应。报告的3和4度不良反应如下：中性粒细胞减少(1.9%)、畏寒(1.6%)、白细胞减少和血小板减少(各1.3%)、低血压、贫血、支气管痉挛和荨麻疹(各1.0%)、头痛、腹痛、心律失常(各0.6%)，以及无力、高血压、恶心、呕吐、凝血障碍、血管性水肿、关节痛、疼痛、鼻炎、咳嗽增多、呼吸困难、阻塞性细支气管炎、低氧血症、哮喘、瘙痒和皮疹(每种症状1例患者，0.3%)。
≥1%的患者出现下列不良反应(任何严重程度)
全身症状：腹痛、背痛、胸痛、颈痛、不适、腹胀、输液部位疼痛。
心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、体位性低血压、心律失常。
消化系统：腹泻、消化不良、厌食症。
血液和淋巴系统：淋巴结病。
代谢和营养疾病：高血糖、外周水肿、LDH增高、低血钙。
骨骼肌肉系统：关节痛、肌痛、疼痛、肌张力增高。
神经系统：头昏、焦虑、感觉异常、感觉过敏、易激惹、失眠、神经质。
呼吸系统：咳嗽增加、鼻窦炎、支气管炎、呼吸道疾病、阻塞性细支气管炎。
皮肤和附属物：盗汗、出汗、单纯疱疹、带状疱疹。
感觉器官：泪液分泌疾病、结膜炎、味觉障碍。
<1%的患者出现下列的严重不良反应
血液和淋巴系统：凝血障碍。
皮肤和附属物：有报道个别病例出现严重的大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死松解症(莱尔综合征)(见【注意事项】)。
利妥昔单抗与CHOP化疗联合
在一项III期随机临床试验总的安全性人群(N=398)的分析中，两个治疗组(CHOP或利妥昔单抗加CHOP【R-CHOP】)中均有2%的患者显示3到4度不良反应，其中包括2度感染。
输液相关反应：第一疗程R-CHOP治疗期间大约9%的患者出现了3和4度输液相关反应(定义为开始治疗时或利妥昔单抗滴注1天以内)。R-CHOP第八疗程时各种严重程度输液相关反应的发生率均降低到小于1%。其症状和体征与单药治疗期间所观察到相一致(见【注意事项】和)，包括发热、畏寒、低血压、高血压、心动过速、呼吸困难、支气管痉挛、恶心、呕吐、疼痛和肿瘤溶解综合征的特点。个别病例在R-CHOP治疗期间可有其他的不良反应如心肌梗死、房性纤颤和肺水肿。
感染：统计2到4度感染和/或发热性中性粒细胞减少患者的比例在R-CHOP组和CHOP组分别是54.5%和50.5%。发热性中性粒细胞减少只在治疗期间有报告(即，无伴发感染的报告)；在R-CHOP组患者发生的比例为20.3%，CHOP组患者为15.3%。R-CHOP组2到4度感染的总发生率为44.6%，CHOP组为41.3%，全身细菌感染和真菌感染的发生率没有差别。2到4度真菌感染在R-CHOP组更多见(4.5%对CHOP组的2.6%)；这种差别是由于治疗期间局部念珠菌感染的发生率更高。R-CHOP组带状疱疹包括眼带状疱疹的发生率(4.5%)高于CHOP组(1%)，在治疗期间R-CHOP组中9例患者有7例发生带状疱疹。
血液学：每个疗程后，白细胞减少(88%对79%)和中性粒细胞减少(97%对87%)在R-CHOP组比CHOP组出现更频繁。关于3和4度贫血(CHOP组19%对R-CHOP组14%)和血小板减少(CHOP组15%对R-CHOP组16%)在两个治疗组间没有观察到差别。两个治疗组各种血液学异常恢复的时间相类似。
心脏不良反应：3和4度心律失常的发生率，尤其是室上性心律失常如心动过速和房扑及房颤，R-CHOP组(5.9%)比CHOP组(1.0%)高。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时或者与机体易感状态有关，例如发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统或心血管系统疾病。其他3和4度心脏不良反应包括心衰、心肌疾病和明显的冠状动脉疾病在R-CHOP组和CHOP组之间没有观察到差异。
神经系统不良反应：在治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的4例患者(2%)出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。
上市后使用经验
利妥昔单抗上市后使用中，曾有严重输液相关反应的其他病例报告。
利妥昔单抗上市使用后曾观察到的下述严重不良反应
心血管系统：严重的心脏疾病包括心衰和心肌梗死主要发生在以前有心脏疾病和/或曾使用有心脏毒性作用的化疗的患者中观察到，而且大部分伴有与输液相关反应。
血液和淋巴系统：个别病例报告了全血细胞减少。
呼吸系统：在利妥昔单抗治疗期间，肺部疾病包括严重的支气管收缩，因呼吸衰竭引起死亡的病例也曾有报告。
皮肤和附属物：个别病例报告了严重的大疱性皮肤反应包括致死的中毒性表皮坏死松解症。
神经系统：个别病例报告了颅神经病，伴或不伴周围神经病，例如严重的视力丧失、听力丧失、其他感觉障碍和面神经麻痹，甚至出现于利妥昔单抗治疗结束后几个月中任何时间。
全身反应：偶尔血清病样反应也曾有报告。
国内不良反应
国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行(试验组32例，对照组31例)。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/?，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红(过敏)、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度(NCIC CTC分级)经比较，差异无统计学意义。

【禁忌】

已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

【注意事项】

循环中有大量恶性肿瘤细胞(>25，000/ml)或高肿瘤负荷(病灶>10cm)者，发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高，使用利妥昔单抗应极其慎重，可给予其他治疗选择。应该考虑降低肿瘤负荷的预备治疗。这类患者在第1次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。
肺功能不全或高肿瘤负荷(见不良反应)者出现严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险增加。这些反应在临床上可能与超敏反应无法区别。严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难(常伴支气管痉挛和低氧血症)，发热(可能出现高热惊厥)，寒战，荨麻疹和血管性水肿为特征。还可伴随出现一些肿瘤溶解综合征的特征，例如高尿酸血症，高钾血症，低钙血症，LDH升高，急性肾功能衰竭以及危及生命的呼吸衰竭。
急性呼吸衰竭可伴有胸部X线可见的肺间质浸润和水肿。出现严重细胞因子释放综合症的患者应立即停止滴注(见下文)，并给予积极的对症治疗。
少数患者在临床症状开始好转后再次出现恶化，所以应严密监护这些患者，直至症状和体征完全消失。在症状和体征完全消退后对患者继续进行治疗，很少导致严重的输液相关反应。
预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者用利妥昔单抗治疗必须极其谨慎，尤其是万一出现上述严重症状和体征时。
静脉滴注蛋白可导致患者发生过敏样反应或其它超敏反应。与细胞因子释放综合征不同，典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生。过敏反应临床上可与细胞因子释放综合征表现相似(见上文)。
在滴注利妥昔单抗的过程中发生过敏反应，应立即使用抗变态反应的药物，如肾上腺素，抗组胺药和皮质激素。
约50%接受利妥昔单抗治疗的患者会出现输液相关不良反应。这些反应通常是轻微的，类似流感(见【不良反应】)，但大约10%的患者较严重，出现低血压、呼吸困难和支气管痉挛。这些症状是可逆的，通常在停止静滴利妥昔单抗，并给予退热药和抗组胺药后好转。偶尔需要吸氧，静滴生理盐水，甚至可能给予支气管扩张药和皮质激素。
由于滴注利妥昔单抗期间可能出现一过性低血压，所以滴注利妥昔单抗前12小时以及滴注期间应该考虑停用抗高血压药。有心脏病史的患者(例如心绞痛、房扑和心房纤颤等心律失常或心衰)在利妥昔单抗滴注过程中应严密监护。
虽然利妥昔单抗单药治疗不会导致骨髓抑制，但在中性粒细胞计数<1.5×10E9/l和/或血小板计数<75×10E9/l的患者接受治疗时，仍应谨慎，因为在这类患者中使用利妥昔单抗的临床经验有限。
利妥昔单抗曾应用于21例接受过自体骨髓移植及骨髓功能可能减低的其他风险组患者，并没有引起骨髓抑制。
与其他肿瘤治疗一样，利妥昔单抗单药治疗过程中应定期监测全血细胞计数，包括血小板计数。当利妥昔单抗与CHOP化疗联合使用时，根据通常的医疗实践应定期检查全血细胞计数。
在单独利妥昔单抗治疗的患者中已有严重的皮肤粘膜反应的报道，有些甚至导致致命后果。这些反应出现在开始治疗后1和13周之间。出现这种情况的患者应停止滴注利妥昔单抗，并且必须立即接受医疗检查。皮肤活检有利于区别不同的皮肤反应并决定随后的治疗。报道的皮肤粘膜反应包括副肿瘤性天疱疮和中毒性表皮融解坏死。在这些病例中再次使用利妥昔单抗治疗的安全性尚不清楚。
特别说明：对疫苗和基于抗原抗体反应的诊断性试验的可能反应尚未研究。
不相容性：未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。
对驾驶和操作机器能力的影响：未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠
利妥昔单抗尚未进行动物生殖毒性研究。也不知妊娠妇女使用利妥昔单抗是否引起胎儿损害或利妥昔单抗是否影响生育能力。但已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障，所以除非可能给患者带来的益处大于潜在的危险，利妥昔单抗不应用于妊娠妇女。
育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12个月，应采取有效的避孕措施。
哺乳
尚不清楚利妥昔单抗是否分泌入乳汁。已知母体的IgG可进入乳汁，那么利妥昔单抗就不能用于哺乳的母亲。

【儿童用药】

利妥昔单抗应用于儿童的有效性和安全性尚未确定。

【老年用药】

国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌，详见【药理毒理】项下内容。

【药物相互作用】

目前，尚无关于利妥昔单抗的可能药物相互作用的资料。特别是利妥昔单抗与化疗(例如CHOP)合用的相互作用尚未研究。人抗鼠抗体(HAMA)或人抗嵌合抗体(HACA)滴定阳性的患者，在接受其他诊断性或治疗性单克隆抗体时可发生过敏反应。
同时或序贯使用利妥昔单抗和其他倾向于引起正常B细胞耗竭的药物的耐受性尚未得到足够的研究。

【药物过量】

人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验。利妥昔单抗单次剂量高于500mg/?体表面积还没有进行过试验。

【药理毒理】

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。
利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖细胞的细胞毒作用(ADCC)。第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后9～12个月之间恢复正常。
体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。
临床研究
国外临床研究
复发或难治的滤泡性非霍奇金淋巴瘤
临床试验中，复发或难治的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，这些患者既往均接受高强度的化疗。利妥昔单抗375mg/?，每周静脉滴注一次，共4次。患者的总体缓解率为48%，包括6%的完全缓解和42%的部分缓解率(按照严格的LEXCOR标准)。缓解患者的中位进展时间为13.0个月。在多变量分析中，国际工作分类法(IWF)中B、C及D组织学亚型患者的总体缓解率高于IWF A亚型患者(53%：12%)，最大病灶最大直径<5cm的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径>7cm患者(53%：38%)，对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者(定义为反应期小于3个月)(53%：36%)。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为78%。下列因素与缓解率低无关：年龄>60岁，结外病变，既往接受过蒽环类药物治疗以及骨髓累及者。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤经利妥昔单抗治疗后复发的再治疗
最初对利妥昔单抗治疗缓解的患者再次用利妥昔单抗治疗时，其再治疗的缓解率与利妥昔单抗初次治疗的缓解率相同。
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在一项随机开放试验中，共有399例既往未治疗的弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者(年龄60到80岁)或接受标准CHOP化疗(环磷酰胺750mg/?，第一天；阿霉素50mg/?，第一天；长春新碱1.4mg/?，最大量高达2mg第一天以及第1～5天强的松40mg/?/天)，3周为一周期，共8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/?加CHOP(R-CHOP)。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。总共328例患者(CHOP159例，R-CHOP169例)进行疗效分析。平均随访时间为12个月。与CHOP相比，R-CHOP方案的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加(p=0.0002)。所谓"事件"指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗；R-CHOP治疗把出现这些事件的风险降低了48%，这种差别主要是R-CHOP治疗期间疾病进展以及完全缓解后复发的发生率降低。R-CHOP组的总体生存期比CHOP组延长有统计学显著意义(p=0.0055)，死亡率下降49%。R-CHOP与CHOP相比还有一些有统计学显著意义的益处：治疗结束时的完全缓解率(CR)(71%：59%；p=0.0176)，无进展生存期(p=0.0001)及无病生存期(p=0.0048)。疾病进展的风险下降54%，而完全缓解后复发的风险下降51%。R-CHOP对低风险和高风险(根据年龄调整的国际预后指数[IPI]评分分别为0～1和2～3)患者均有益，低风险组和高风险组出现上述事件的可能性分别下降了69%和36%。
免疫原性研究
67例患者进行了人抗鼠抗体的检测(HAMA)，均为阴性。355例患者进行了利妥昔单抗抗体的检测，阳性者少于1.0%(3例)。
国内临床研究
国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63例(40～75岁)CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32例，对照组31例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组接受标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/?，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0%，PR54.9%，总有效率83.9%。对照组CR31.3%，PR31.3%，总有效率62.5%。

【药代动力学】

对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，以125、250或375mg/?体表面积的利妥昔单抗治疗，每周静脉滴注一次，共4次，血清抗体浓度随着剂量的增加而增加。对于接受375mg/?剂量的患者，第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68.1小时，Cmax是238.7μg/ml，而平均血浆清除率是0.0459L/小时；第四次滴注后的血清半衰期、Cmax和血浆清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/小时，但血清水平的变异性较大。
其次，反应患者的利妥昔单抗血清浓度明显较高。一般来说，3～6个月时利妥昔单抗仍能在血清中被检出。
在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔单抗与CHOP合用时的清除和分布尚未进行研究。

【贮藏】

瓶装制剂保存在2～8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2～8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。
超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。

【包装】

玻璃瓶装
100毫克/10毫升：2瓶/盒
500毫克/50毫升：1瓶/盒

【有效期】

30个月

【生产企业】

豪夫迈?罗氏有限公司