肿瘤的靶向治疗??表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究现状和进展

肿瘤的靶向治疗??表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究现状和进展

     

 

摘要：许多生长因子与肿瘤的形成和发展有密切的关系。近年来表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶成为肿瘤治疗的新靶点，而抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶则成为治疗肿瘤的一个研究热点。以EGFR为靶点的药物主要是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和单克隆抗体。目前，有许多TKIs正在进行临床前和临床研究，在治疗肿瘤方面可能有很大的发展前途。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

关键词：肿瘤靶向治疗；表皮生长因子受体 (EGFR)；酪氨酸激酶抑制剂(TKI); Iressa; Tarceva.

Advances in epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor of cancer targeting therapy. LUO Zhi-guo, FENG Feng-yi.

目前抗癌治疗主要包括手术，放疗，化疗和内分泌治疗。但是，这些可以应用的治疗有明显的毒性且疗效有限。这就需要发展新的治疗策略，提高疗效并可维持治疗，改善生活质量，延长病人生命。在过去的二十年里，肿瘤已被广泛深入地研究。对基因、生物化学和结构研究的快速发展让我们更加理解了细胞生长的主要规律。细胞增殖和凋亡之间不平衡的结果导致了肿瘤细胞的无限制生长，细胞膜受体和细胞膜相关信号传导蛋白在其中起重要作用。

EGFR（erbB-1/HER1）是HER家族中的一个成员，另外还有三个成员是：erbB-2（HER2/neu）、erbB-3（HER3）和erbB-4（HER4）。其中，EGFR是人类癌症中表达最广泛的HER家族成员，在非小细胞肺癌，前列腺癌，乳癌，大肠癌，头颈癌，胃癌，卵巢癌，和胰腺癌中都有表达。研究证明EGFR活化引起复杂信号传导反应开始。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成^[1]。由于EGFR在致瘤中的独特作用，其已经成为靶点新型抗癌药物的研究热点。

1 EGFR结构和生物功能　

EGFR是典型的具有酪氨酸激酶（TK）的受体。EGFR结构包括三个区域：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段。跨膜区是个单一的α螺旋。胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。TK是把ATP的γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部TK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点（Y992，Y1068，Y1086，Y1148和Y11730），从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡^[1，2]。

TK在EGFR活性中起关键作用。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的TK活性，且干扰致瘤信号的形成^[3]。而且EGFR经常和肿瘤的进展和预后差有关。因此，抑制EGFR-TK可能抑制与EGFR活性有关的所有细胞作用。这就有可能成为治疗癌症的新方法。在肿瘤中证实有许多EGFR的突变体，而且通常导致受体胞外配体结合区的表达改变。 EGFR突变体包括EGFRvI, EGFRvII, EGFRvⅢ, 最常见的突变受体是EGFRvⅢ ，其经常与浸润性肿瘤有关。阻断EGFR-TK 活性也应该阻断EGFRvⅢ活性。

2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

在EGFR-TK确认为抗癌靶点后，已进行了许多证实有抑制活性药物的实验，其中一部分已在临床试验中进行。低分子量的TKI通过与ATP相互作用或竞争与酶结合位点结合而抑制TK磷酸化。分子量小能更好地进入肿瘤组织中，可以口服的特点而适用于肿瘤的慢性治疗。

目前的药物主要包括：可逆性抑制的EGFR-TKI：Iressa，Tarceva，PD153035；不可逆性抑制的EGFR-TKI：EKB-569，PD169414。

3主要药物

3.1  Iressa（ZD1839）

Iressa是选择性地可逆性抑制EGFR-TK的药物，一种可以口服的以喹唑啉为基础的药物。大量的临床前研究表明Iressa单用或联合应用各种化疗药物能有效的抑制肿瘤细胞生长。Iressa通过多种机制达到抗肿瘤作用，包括诱导细胞周期滞留、凋亡和抑制血管形成^[4，5]。根据这些临床前资料，临床试验已经开始评价Iressa单用或联合应用化疗药物的效果和安全性。

健康志愿者的Ⅰ期临床试验显示Iressa可以很好的耐受。在4个临床Ⅰ期临床试验中，250例晚期实体瘤患者参加了试验。Iressa50-800mg/天持续或间歇给药。3个试验的结果显示Iressa可以耐受，常见副作用是痤疮样皮疹、腹泻和恶心。持续给药的剂量限制性毒性是800mg/天出现的腹泻和700mg/天出现的转氨酶升高，间歇给药700mg/天出现的腹泻。在100例非小细胞肺癌（NSCLC）病人中观察了抗肿瘤活性，10例病人对治疗有反应^[6-9]。而且在一部分病人中进行了连续皮肤活检。在活检标本中受体抑制的下游标记物的免疫组织化学染色显示Iressa不同的剂量能有效地抑制受体活性

Ⅱ期试验中进行了Iressa的单药和联合用药的临床试验。在一项Ⅱ期试验中，27例大肠癌病人接受单药Iressa750mg/天的治疗。24例被评价，8例SD，中位持续时间是2.2月。8例出现Ⅲ度药物相关毒性，9例有药物相关的生化改变，1/3的病人需要减低剂量。这表明此研究中的剂量过高^[10]。另一项研究中，Iressa500mg/天在复发或转移的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）病人中应用。40例中3例CR，5例PR，14例SD。治疗可以耐受。最常见的副作用是皮疹^[11]。但Iressa500mg/天不能推迟晚期肾癌的疾病进展。

两个Ⅱ期大型试验验证了单药Iressa250mg/天和500mg/天在顺铂治疗NSCLC失败的病人中的作用。欧洲、日本、澳大利亚和新西兰的IDEAL I试验中，250mg/天和500mg/天的总反应率分别是18.4%和19%，而在美国的IDEAL II试验中是11.8%和8.8%^[12，13]。在250mg/天的方案中，IDEAL I的中位生存期是7.6月，IDEAL II是6.1月。试验证明Iressa能很快的改善症状和提高生活质量。主要的副作用是皮肤反应，腹泻，丙氨酸转氨酶升高，大部分是I-II度。但在500mg/天的方案中Ⅲ-Ⅳ度毒性反应更多见。在日本Iressa已上市，适应症为化疗失败后的NSCLC二、三线治疗，间质性肺炎为罕见的副作用，值得临床上注意。

许多试验正在进行Iressa和不同化疗药物的联合治疗。一项研究Iressa（250mg/天或500mg/天）+健择+顺铂治疗晚期未化疗的实体瘤（n=18）。17例可评价中，PR9例，SD7例。化疗方案是可以耐受的，但在500mg/天的方案中有Ⅲ-Ⅳ度的腹泻和恶心呕吐^[14]。另一项研究Iressa（250mg/天或500mg/天）+卡铂+紫杉醇联合治疗晚期未治的NSCLC，在一部分病人中可以见到PR和SD^[15]。

Ⅲ期的临床试验正在进行，两个试验分别是Iressa联合健择+顺铂和联合卡铂+紫杉醇作为一线方案治疗NSCLC。

由于EGFR在不同的实体瘤的高表达，除了主要进行Iressa在NSCLC中的研究外，有作者进行了Iressa在前列腺癌，乳癌，胃癌，卵巢癌和大肠癌中的研究。I期研究证实Iressa在晚期前列腺癌中有疗效。正在进行的I/II期研究是Iressa联合米托蒽醌+强的松，泰索蒂+雌莫司丁治疗抗拒内分泌治疗的前列腺癌。一项II期研究是Iressa治疗晚期/转移EGFR阳性的乳腺癌，ER阴性/EGFR阳性的乳腺癌，复发的三苯氧胺耐药的乳腺癌。也在进行Iressa联合anastrozole, fulvestrant, Herceptin治疗乳腺癌的研究。有研究结果显示Iressa联合5-FU和LV治疗大肠癌有一定疗效。临床前资料证实Iressa联合化疗治疗卵巢癌有其合理性。Iressa联合放疗的临床研究也在进行，而且有资料证实这种方法的可行性。

3.2  Tarceva（OSI-7740）

Tarceva也是一种可以口服的以喹唑啉为基础的药物，可逆地抑制EGFR-TK。体内外试验说明Tarceva有抗人大肠癌和头颈癌细胞系活性。它抑制病人肿瘤细胞的生长，也抑制对顺铂、阿霉素、泰素、环磷酰胺和泰索帝耐药的许多肿瘤细胞系。抗癌效应主要是通过诱导细胞周期滞留而阻断细胞增殖和促使凋亡^[16]。临床前研究证实Tarceva联合化疗药物如顺铂、阿霉素和健择可以使疗效相加，而没有毒副作用加重。

Ⅰ期临床试验显示Tarceva的副作用轻微，常有副作用是剂量相关的痤疮样皮疹、腹泻、头痛和恶心呕吐。150mg/天推荐为Ⅱ-Ⅲ期治疗剂量。

一项Ⅱ期研究中，124例局部复发或转移的HNSCC患者接受Tarceva治疗，EGFR是否阳性并不要求。7例PR，49例SD，MTTP是64天，中位生存时间是174天^[17]。本试验中的生存时间和化疗方案顺铂+氟脲嘧啶以及泰素+顺铂的生存时间基本相同。另一项Ⅱ期研究中，57例EGFR阳性ⅢB-Ⅳ的NSCLC患者接受Tarceva治疗，这些患者对以前的化疗、放疗和/或手术治疗失败。结果显示CR1例，PR6例，ORR是12.3%，SD20例，总生存是8.4月^[18]。还有一项Ⅱ期研究是化疗失败的EGFR阳性的卵巢癌患者34例接受Tarceva治疗。31例评价中2例确定PR，2例未确定PR，14例SD，MTTP是62天，中位生存时间是242天^[19]。这三项试验中的副作用与Ⅰ期临床试验的相似。

这些Ⅱ期研究显示Tarceva在多种实体瘤有治疗效果。现在进行的Ⅲ期研究主要是Tarceva联合健择+顺铂（TALENT方案）或卡铂+泰素（TRIBUTRE方案）作为一线治疗晚期NSCLC；Tarceva+健择治疗晚期胰腺癌。还有其它的研究正在确认更加客观的剂量和联合方案。

3.3  EKB-569

EKB-569是不可逆的抑制EGFR-TK药物。此药正在进行Ⅰ期临床研究，有资料显示可以很好耐受，在间隙或连续给药方案中MTD是75mg/天^[20]。

3.4  其它药物

    PD153035，PD169414也正在进行临床前和临床研究。

4总结

肿瘤的发生发展是一个复杂的过程。分子生物学和遗传学的基础研究发展，使引起肿瘤发生发展的特殊异常部位成为新抗肿瘤药研究的对抗靶点。许多靶点药物已进入临床前和临床研究。可以通过许多方法抑制HER受体，但主要是应用单克隆抗体和小分子TK抑制剂，前面讨论的靶点药物是抑制EGFR-TK而起作用的。许多肿瘤病人从应用EGFR-TK抑制剂如Iressa和Tareva中获益。除了有EGFR-TKI外，还有双重抑制EGFR-TK/HER-2药物，以及全部抑制HER-TK药物。理论上来说，双重或全部抑制HER-TK能提高疗效，但是也可能有更潜在的不利情况发生，这些都有待于临床试验进一步验证。

将来，癌症病人的治疗需要多种作用机理不同的抗癌药物联合使用，希望这种联合应用能抑制肿瘤功能的每个方面，而有更大的疗效。当然，联合应用方法的选择是复杂的，必须考虑肿瘤的分期，以前应用的治疗，肿瘤的表型和基因型等。EGFR在许多实体瘤中有表达或高表达，所以不同肿瘤病人可以从应用EGFR-TKI中获益。由于作用机制不同EGFR-TKI联合化疗药物、放疗或其他靶点治疗将可能是安全和有效的。

理想的治疗是通过长期使用EGFR-TKI来阻断肿瘤中EGFR的活性和功能。EGFR-TKI的研究还在进行，所以目前我们还不能作出一定的结论。但是，临床前的资料显示长期治疗是必要的，因为EGFR阻断一旦停止动物的肿瘤会重新生长。虽然I/II期临床研究显示EGFR-TKI的毒性已确定，良好的耐受性也肯定，但是EGFR-TKI的疗效，毒性和耐受性仍需进行长期的研究。

EGFR-TK抑制剂对不同肿瘤不同分期病人的治疗有一定的疗效。不久的将来，临床资料还会提供这些药物的确定疗效以及如何使病人获得临床最大受益。当然，研究的道路上充满着挑战。

参考文献