非霍奇金淋巴瘤

 

非霍奇金淋巴瘤

一、背景资料

1.       流行病学

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin diseaae, NHL）的发病尽管最近5年来似乎已达到坪台期，但二十世纪七十年代以来，年发病率已增长了3％～4％。持续增长的原因尚未完全明了。HIV和实体器官移植后发病增加只占新发淋巴瘤的少数。男性略高于女性，而且随年龄增大呈指数增长。可重复性最强的环境危险因素包括接触某种杀虫剂或除莠剂。有报告与下述因素存在不确切的联系：染发、某些职业、抽烟、摄食富含动物脂肪的食物、输血。病原体包括E-B病毒、HIV、人类T细胞白血病病毒(HTLV)-1和幽门螺杆菌被认为是某些NHL病例发病的原因。其它有关因素包括自身免疫紊乱，最常见的是Sjögren综合征、风湿性关节炎，尽管难以区别上述自身免疫病及治疗这些疾病所用抗免疫药物的作用。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

2.分子生物学：自1980年以来，关于淋巴瘤尤其是B细胞淋巴瘤的生物学取得了长足进展。多数滤泡性淋巴瘤含有t（14；18）染色体易位，从而导致bcl－2基因失调，该基因在凋亡中起重要作用，它的过度表达可阻止细胞死亡。细胞存活延长使得在生长和增殖基因中获得额外基因缺陷的机会增加。多重额外的易位和基因表达异常在NHL已有报道。颇具特点的异常包括在多数SNC淋巴瘤中t（8；14）易位、周期素D1的过度表达。新的DNA微阵技术有助于对各种淋巴瘤的基因表达进行快速检测，从而可能为该病的发病机理提供线索。

3.遗传学：淋巴瘤的家族性聚集少见，但有报道。对淋巴瘤易感的分子基础尚不明。恶性淋巴瘤是Li-Fraumeni综合征（LFS）病谱的一部分，但在LFS系列之外的家族性淋巴瘤中未见P53基因突变。

二、临床表现

NHL的症状依病理类型和病变部位而有很大不同。惰性淋巴瘤如滤泡中心细胞型（FCC）或小淋巴细胞淋巴瘤通常表现为无痛性外周淋巴结肿大，偶尔出现与肠系膜或腹膜后淋巴结肿大有关的腹痛、腹胀或背痛。由于20％的FCC可自行消退，故此类病人常主诉淋巴结的肿大与消退史。多数惰性淋巴瘤病人无明显症状，B症状（发热、盗汗、体重减轻）也不常见。粘膜相关淋巴组织（Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤、发生于结外（多为胃、肺）的惰性淋巴瘤通常有受累器官的轻微症状。惰性淋巴瘤在50岁前少见。

许多侵袭性淋巴瘤〔最常见的是弥漫型大细胞性（DLC）淋巴瘤〕通常也表现为无痛性、无其它相关症状的外周淋巴结肿大。发热、盗汗、体重减轻见于20％的进展期病人。大的腹膜后淋巴结常见，可能无症状或有轻微的腹痛、腹胀或背痛。纵隔淋巴结肿大只见于少数病人，通常是结节硬化型DLC青年女性，可出现咳嗽、呼吸困难、胸痛，偶见上腔静脉压迫综合征。

原发性结外大细胞性淋巴瘤常见，占所有大细胞淋巴瘤的15％～20％。这些结外淋巴瘤表现异常复杂多样，因此，在病理确诊前，任何器官的NHL都需做大量的鉴别诊断。约半数的结外淋巴瘤发生于胃肠道，包括胃、肠、扁桃体、鼻咽和口咽，其它部位包括骨、睾丸、甲状腺、皮肤、眼眶、唾液腺、鼻窦、肝、肾、肺和中枢神经系统（CNS）。

侵袭性很强的淋巴母细胞型、小无裂细胞型（SNC；Burkitt和非Burkitt）在成人罕见，但可急性发病并危及生命。在成年人，淋巴母细胞型淋巴瘤多见于年轻男性，且由于巨大纵隔淋巴结肿大、胸膜和心包转移，常出现急性呼吸道症状。Burkitt淋巴瘤常出现腹痛，偶因肿大的腹部淋巴结和肠道受累而致肠梗阻。

患HIV相关性淋巴瘤者（通常为DLC或Burkitt型）常为晚期、有B症状和肝、胃、骨髓或CNS受累。本病有一种特征性表现即原发渗出或体腔浸润的淋巴瘤，以浆膜上无可见肿块，但有胸、腹水为特征。较少见的NHL类型常有其独特的临床表现，例如蕈样霉菌病、以痒性红斑为特征的原发性皮肤T细胞NHL、套细胞淋巴瘤多见于老年男性且有明显的肝脾肿大、以带绒毛的淋巴细胞且单纯脾大为特点的原发性脾淋巴瘤等。

除了CT检查外，所有肿大淋巴结的大小和位置、扁桃体肿大和皮肤受累都应详细体检并记录在案，这一点对于初治的NHL患者尤其重要。治疗中及治疗后的体检可前后对比，借以评价对目前治疗的反应而不必频繁地进行CT检查。活跃期惰性淋巴瘤患者在确诊后通常无需治疗而只需观察，定期体检很有必要，以确保在明显症状出现之前进行干预。在淋巴母细胞型或SNC病人，应进行全面的神经系统检查以寻找CNS受累的早期体征。多数淋巴母细胞型或SNC型NHL病人接受预防性鞘内治疗，但脑脊液、脑膜或脑实质的受累需要对CNS行更强的治疗。

三、检查与分期

适当的活组织检查对所有的NHL病人病情评估和治疗均有必要。WHO的最新分类包括30型，其中15型为B细胞型（占NHL的80％～90％），15型为T细胞型，其中许多型有其独特的自然病程（表15－3）。恰当的治疗需要精确的分型，过去，诊断和分型需行淋巴结切除活检或代之以淋巴结外部位的外科活检。尽管这仍是一种好方法，但针吸活检而确诊在某些NHL病例已成为现实，如小淋巴细胞型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、淋巴母细胞型淋巴瘤及少数DLC淋巴瘤。具有独特免疫表型的淋巴瘤只需很少组织即可确诊。不易取材的患者，可进行X光引导下的针吸活检。

表15－3.WHO推荐的NHL新分类

                                                                              

B细胞肿瘤

   前体B淋巴母细胞白细胞/淋巴瘤

   外周B细胞肿瘤

       B细胞慢性淋巴细胞性白细胞/小淋巴细胞淋巴瘤

       B细胞前淋巴细胞性白细胞

       淋巴浆细胞样淋巴瘤

       套细胞淋巴瘤

       滤泡性淋巴瘤（滤泡中心淋巴瘤）

       粘膜相关淋巴组织（MALT）型边缘区B细胞淋巴瘤

       淋巴结边缘区淋巴瘤±单核样B细胞

       脾边缘区B细胞淋巴瘤

       毛细胞白细胞

       弥漫性大B细胞淋巴瘤

       亚型：原发性纵隔大B细胞（胸腺）、血管内大B细胞淋巴瘤

       Burkitt淋巴瘤

       浆细胞瘤

       浆细胞骨髓瘤

T细胞肿瘤

   前体T淋巴母细胞白细胞/淋巴瘤

   外周T细胞、NK细胞肿瘤

       T细胞前淋巴细胞白血病

       T细胞大颗粒淋巴细胞白血病

       NK细胞白血病

       结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（血管中心型）

       （菌）样霉菌病

       Sézary综合征

       血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤

       外周T细胞淋巴瘤，非特异性

       成人T细胞淋巴瘤/白血病

       间变性大细胞淋巴瘤（T/裸细胞型）

       原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤

       皮下脂膜炎性样T细胞淋巴瘤

       肠T细胞淋巴瘤

       肝脾g/dT细胞淋巴瘤

                                                                               

免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）现已常规应用于多数NHL的新病例，对于精确病理分型也有必要。常见例证是小淋巴细胞型淋巴瘤（CD5+、CD23+）和套细胞淋巴瘤（CD5+、CD23^－）的鉴别、外周T细胞淋巴瘤和有一种或多种T细胞标记物（CD3、CD4、CD5、CD7、CD8）异常表达者的鉴别以及有TdT污点的淋巴瘤的确诊。即使借助于IHC，外周T细胞淋巴瘤也难以确诊，因其组织学表现与良性反应性淋巴结相同且无独特的免疫表型。临床病史提示淋巴瘤、但初次组织学检查及凭流式细胞术或石蜡包埋的组织切片行IHC未确诊者，应检测T细胞受体和免疫球蛋白重链基因重排。病理诊断与临床病史不相符者应由血液病理学专家复阅。

CD1+见于T急性淋巴母细胞型白细胞

CD4+除辅助T细胞外，单核巨噬细胞、绝大多数皮肤T细胞淋巴瘤为阳性

CD8+在T细胞淋巴瘤中来自辅助细胞者阴性，来自抑制细胞者阳性

CD10+：Burkitt淋巴瘤

CD13+：急性粒细胞白细胞、骨髓增生不良综合征

CD15+：是成熟粒细胞和R-S细胞的标志，单核细胞、淋巴细胞、血小板均阴性，绝大多数HD强阳性，NHL均阴性

B细胞标记：CD19、CD20、CD22

T细胞标记：CD2、CD3、CD7

T细胞亚型：CD4、CD8

低度恶性者：CD5+、CD10－、CD23－为毛细胞

            CD5－、CD10+、CD23－/+为滤泡中心细胞型

            CD5－、CD10－、CD23－为MALT

在T细胞中，CD30+为常常起源于皮肤的T细胞特征

CD56+：鼻腔血管中心T/NK淋巴瘤

诊断性活检后的其它工作包括病史、体检并记录淋巴结肿大、肝脾肿大、一般状况、B症状、实验室检测、X光片，在多数病例应做骨髓活检。必要的实验室检查包括CBC、肝功、血钙、肌酐和LDH。血球减少常提示骨髓受累或少见的脾功能亢进，LDH在国际预后因素指标中是一个重要预后因素。

Ann Arbor分期系统最初是为HD设计的，也适用于NHL（见HD表15－1），尽管替代性的分期系统已设计出来，但未被采用。适当的分期包括胸腹部、盆腔CT扫描和双侧骨髓活检。在无症状惰性淋巴瘤的老年患者，若CBC正常，则骨髓活检并非必需，因为活检结果并不能改变该病的治疗策略。淋巴母细胞型或SNC淋巴瘤应做腰穿。若韦氏环受累，应考虑上消化道或内窥镜检查，因为这些病人胃受累率有所增加。

一些研究者提倡在大细胞淋巴瘤病人行基础镓扫描，以更精确地解释治疗中和治疗后的镓扫描结果。尽管有充分的证据说明治疗中和治疗后镓扫描是重要的预后因素，这种方法除几个专科中心外并未采用。PET扫描既可用于初始分期，也可评价X光片上的残留病灶，在有PET的研究机构PET已替代了镓扫描。尽管PET扫描比镓扫描敏感，但由于缺乏特异性，故解释结果应慎重。初始分期时，PET扫描对CT扫描结果有争议的病人或表现为局部病变因有其它部位受累并可能影响治疗的病人尤为有用。

四、治疗原则                                                                                         

NHL的主要治疗方式是化疗和放疗，手术仅用于取得病理诊断和某些结外器官受侵的治疗。化疗的选择取决于淋巴瘤的组织学类型和临床分期，常用的化疗方案是CHOP方案。需要放疗化疗综合治疗时，大多情况下先进行化疗，即可以了解病变对化疗的反应并使肿瘤缩小利于放疗。放疗最常用的照射野是累及野（IFRT），用于病变局限的淋巴瘤和/或化疗后的补充照射，包括适当范围的受累淋巴结区域或结外器官及其直接淋巴引流区。大量回顾性分析资料的经验提示，一般采用35～45Gy的剂量较合适，最常用的处方剂量为35G/15～20次/3～4周。儿童及低度恶性淋巴瘤的放疗剂量可相应减低。不同组织学类型和临床分期的治疗策略见表15－Ⅴ

表15－Ⅴ 基本的治疗策略和推荐方案

Ⅰ期和Ⅱ期                                 Ⅲ期和Ⅳ期

低度恶性淋巴瘤

推荐：                                     推荐：

    累及野照射                                 无症状或小病变：

其它选择：                                         观察和延迟治疗

    综合治疗                                   有症状或大病变：

    观察和延迟治疗                                 联合化疗加或不加干扰素

                                           其它选择：

                                               无症状或小病变

                                               单药化疗

                                               全身照射

中度、高度恶性淋巴瘤

推荐：                                     推荐：

    阿霉素为主的化疗方案                       阿霉素为主的化疗方案

    加累及野放疗                               有选择的辅助或预防性放疗

                                               有选择的脑脊髓预防照射

1.惰性淋巴瘤：除了少数局部病变的病人外，惰性淋巴瘤用标准治疗方案不能治愈。该病对化疗和放疗均敏感，50％～90％的病人在首程治疗后即可达明显部分缓解或完全缓解。然而，复发不可避免，而且多数最终死于该病。中位生存期8～10年。更新的生物治疗已提高了该病的疗效，且毒副反应轻微，但也不能治愈该病。大多没有或很少毒副反应，

A．Ⅰ、Ⅱ期：若无CT、PET和评价骨髓标本的流式血细胞计数以增加分期研究的高灵敏度，早期惰性淋巴瘤的诊断很难。累及野放疗（IFRT）对于早期病人仍是主要治疗。据报导，放疗后10年无复发生存（RFS）率为47％，20年为37％，这提示放疗可治愈小部分局灶病人。一组回顾性研究报道了91例Ⅰ、Ⅱ期惰性淋巴瘤化疗后IFRT联合治疗，10年RFS率73％。对＞70岁的局灶惰性淋巴瘤者适于观察。

胃肠道MALT淋巴瘤是少见的惰性淋巴瘤，几乎总表现为早期，可能是由于幽门螺杆菌感染的抗基因刺激的直接结果。有趣的是，多数胃肠道淋巴瘤患者经适当的抗幽门螺杆菌治疗包括抗体和质子泵抑制剂能完全缓解。缓解期的长短需更长期的随访。对幽门螺杆菌治疗不敏感或治后复发或幽门螺杆菌阴性者，报道一组17例病人IFRT后效果明显，中位随访2年，无病生存率100％。少数病人向侵袭性大细胞淋巴瘤转化，且可能对治疗抗拒。

B．Ⅲ、Ⅳ期：对许多无症状者，初始不治疗较为合适，常称之为“观望法”（Watch and wait），因为多数低度恶性淋巴瘤的惰性性质及无法用标准方案治愈晚期病例。尽管有许多有效的治疗方法，但无法治愈。尚无证据表明早期干预能提高无症状病人的总生存率。当需要治疗时几种活性药物可望作为一线治疗药物。

嘌呤类药物如环磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥有高度活性，可单药应用或与长春新碱（VCR）、强的松（PDN）联用（CVP方案），或与阿霉素（ADM）、VCR、PDN联用（CHOP方案）。尽管联合化疗缓解较快，但大组随机试验结果尚未显示联合化疗或者添加蒽环类药物作为一线用药在总有效率、总生存率上有明显差别。

嘌呤类似物、氟达拉滨和2－氯化脱氧腺苷（2－CDA，cladribine）在惰性淋巴瘤有很高的单药活性，缓解率在初治病人中达65％～88％，然而，中位缓解期很短，仅10～13个月。据报道，氟达拉滨联合米托蒽醌（mitoxantrone）±地塞米松（DEX）和氟达拉滨联合CTX有较高缓解率及较长缓解期。然而，在氟达拉滨联合CTX组也有较高的血液学和感染性并发症，故宜谨慎应用。嘌呤类似物能导致CD4明显降低，常持续12个月或更久，并增加机会感染的危险，尤其是间质性浆细胞肺炎和带状疱疹。在嘌呤类似物治疗期间，应预防应用     ，直到中断治疗后6～12个月。

美罗华，一种对B型淋巴瘤有效的抗－CD20抗体，成为FDA批准的第一个抗癌单克隆抗体。套细胞淋巴瘤复发病人应用美罗华的有效率为50％，中位缓解期10～12个月，而小淋巴细胞型淋巴瘤（SLL）复发者应用标准剂量的有效率＜20％。在下列SLL病人的初步资料显示有效率轻度增高：①每周一次，用8周而非4周②用更高剂量③初治的SLL。美罗华的毒性反应轻微，主要表现为与静脉滴注有关的反应如发热、寒战、肌痛、一过性低血压和罕见的支气管痉挛。

体外试验表明，抗－CD20抗体增加淋巴瘤细胞对某些化疗药物的敏感性。CHOP加美罗华、氟达拉滨加美罗华的Ⅱ期研究均取得了令人鼓舞的初步结果，基于这些数据，Ⅲ期随机临床试验正在进行中，以确定美罗华加化疗是否优于单用化疗来作为治疗滤泡性淋巴瘤的一线方案。单克隆抗体联合放射性核素也显示出肯定的效果。用¹³¹I－抗－CD20单抗、Bexxar、和⁹⁰钇－抗－CD20单抗、Zevalin的有效率约80％，副作用轻微且呈自限性。尽管不能治愈，美罗华和放射性标记的单抗治疗低度NHL均获得明显的缓解率，甚至对化疗抗拒的病人也是如此，而且毒性较小。

干扰素一直被广泛研究用于治疗NHL，它有中度单药活性，但多数研究提示，干扰素无论是与化疗同时应用还是化疗后巩固治疗均有益处。它能延长缓解期，但多数研究显示加用干扰素并不能改善生存期。有趣的是，只有两个随机研究显示IFN同时应用含蒽环类药物的化疗方案可延长生存期。例如，d’Etude des滤泡性淋巴瘤小组报告，CHVP方案（CTX、ADM、VM-26、PDN）的5年生存率56％，而CHVP+IFN为71％，尽管现在FDA已批准a－2b－IFN联合含蒽环类药物的化疗方案在侵袭性滤泡性NHL的初治病人中应用，但还未成为有症状的惰性淋巴瘤的标准方案。原因可能是由于许多以前发表的IFN的阴性结果，还有与之相关的明显的副作用。令人鼓舞的长时间随访结果会引发对治疗方案的再检验，在高危惰性淋巴瘤患者中，IFN联合标准化疗有望成为可能。

C．复发性病变：对于惰性淋巴瘤的复发有许多有效的方法。如果首次缓解期超过1～2年，病人常对作为一线治疗的原方案仍然敏感。然而，随着后来的治疗，缓解期常逐渐缩短。所有上述药物在治疗复发时均有效。病人＜70岁而初次治疗后一年内复发者，或有转化为侵袭性淋巴瘤的证据者，应考虑给予辅以外周血干细胞保驾的大剂量化疗方案。与文献对照组相比，多数有关自体血干细胞移植治疗复发性惰性淋巴瘤的研究显示出缓解期延长，但生存期无改善。小范围评价异体移植治疗难治性病人的研究呈现出可喜成果，但是与治疗相关的死亡率在第一年内高达30％，限制了本方案的应用。

2.侵袭性NHL

大细胞性、小无裂、淋巴母细胞型淋巴瘤在侵袭性淋巴瘤中占大多数，这三种亚型的标准治疗方法和预后均有很大不同。

A.Ⅰ、Ⅱ期大细胞淋巴瘤：两大组前瞻性随机临床试验证实，在早期大细胞淋巴瘤病人，CHOP方案加IFRT显示出无病生存期和总生存率均有提高，CHOP化疗3周期后给予IFRT的病人5年无进展生存率和总生存率为77％、82％，而单用8周期CHOP化疗组则分别为64％、72％。当两组均进行8周期化疗时，CHOP组与CHOP+IFRT组相比较，结果相同。基于这些结果，三个周期的CHOP+IFRT可作为Ⅰ、Ⅱ期大细胞NHL的标准治疗方案。

几组小型回顾性研究显示，与在几个小组的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤Ⅰ、Ⅱ期病人应用的CHOP+IFRT方案相比，12周的VACOP-B化疗（VP-16、ADM、CTX、VCR、BLM、PDN）+IFRT方案有潜在优势。由于该病罕见，这些治疗方法不能用随机、前瞻性试验作比较。对这些原发性纵隔大细胞淋巴瘤，VACOP-B+IFRT和CHOP+IFRT均是可行的方案。

B．Ⅲ、Ⅳ期大细胞淋巴瘤：6～8周期的CHOP方案在近30年来已成为治疗晚期大细胞淋巴瘤的标准方案。许多替代方案添加了非交叉耐药性药物并加大剂量强度，均未显示优于标准方案。在高危大细胞淋巴瘤患者，大剂量方案加自体血干细胞移植作为一线方案已有与之相左的结果。一项大型随机试验正在进行中，意在对比CHOP方案与CHOP方案后续巩固性的自体血干细胞移植的优劣。

在＞60岁的患者中进行了一项大型随机试验，对比了CHOP与CHOP加抗－CD20单抗美罗华的疗效，初步结果显示2年无病生存率（38％、57％）、总生存率（57％、70％）有明显进步。第二个对比CHOP与CHOP加美罗华的随机试验尚无结果。在取得结果之前，CHOP+美罗华被多数肿瘤学家认为是治疗Ⅲ、Ⅳ期大细胞淋巴瘤的标准方案。

除了全身化疗外，对有睾丸、眼部、硬脑膜、鼻旁窦、广泛骨髓受侵者，预防性鞘内治疗亦应考虑。这些表现常导致中枢神经系统通常是脑膜的高复发危险。尽管有这些中枢神经系统的危险，鞘内治疗的益处尚未得到证实。原发性中枢神经系统淋巴瘤患者应采用含大剂量MTX、阿糖胞苷（Ara-c）的特殊方案。

C.小无裂细胞性（SNC）淋巴瘤：SNC淋巴瘤包括Burkitt和非Burkitt淋巴瘤，采用标准CHOP方案预后很差，数个专科治疗中心已制定出更强的化疗方案。各期病人即使是LDH正常、一般状况好且预后良好的Ⅰ、Ⅱ期病人均治疗相似，而且用于大细胞淋巴瘤的标准剂量的方案对这组病人也合适。对其他病人来说，适于短期强化治疗。现在多数方案采用4～6个周期的化疗，包括大剂量的烷基类药物如CTX或异环磷酰胺（IFO）、VCR、ADM、大剂量的MTX与大剂量的Ara-c、VP-16交替。据报道，这种方案的无病生存率为50％～90％。鞘内注射MTX、Ara-c进行中枢神经系统预防性治疗是治疗的重要部分。预防性颅内照射可造成严重的智力损害，故不推荐应用。LDH升高、伴巨大肿块者，在初次治疗期间应用别嘌呤醇和大剂量水化，以最大限度地减小肿瘤消退所带来的危险。

D.淋巴母细胞型淋巴瘤：治疗这类罕见但侵袭性强的淋巴瘤需要高强度的联合化疗和中枢神经系统的预防治疗。多数治疗中心模仿治疗急性淋巴细胞性白血病的新治疗模式来治疗，包括诱导、巩固、维持治疗，总治疗期为3年，此方案的5年生存率为50％。

E.套细胞淋巴瘤（MCL）：对MCL无标准治疗方案。常规剂量化疗有效率50％或更低，中位生存期3年，无长期生存者。对于MCL，美罗华具有极小的单药活性，美罗华联合CHOP方案化疗与单纯化疗相比，未见有生存期延长。令人鼓舞的报道来自于Anderson博士癌症中心，他们应用最初治疗急淋的方案，包括超CVAD方案（大剂量CTX、VCR、ADM、DEX）与大剂量的MTX、Ara-c交替，继之以干细胞移植，治疗＜65岁的病人。然而，MCL多发于60岁以上者，所以，类似的大剂量方案可能难以实施。

F.人类免疫缺陷病毒相关淋巴瘤：多数此类病人表现为晚期、低CD4水平，这使得他们在治疗中面临感染的高度危险。随着新近出现的高活性逆转录病毒疗法（HAART）的出现，治疗方法已有改变。以前，多数医生赞成低剂量化疗，因为对比低剂量与标准剂量化疗的研究显示有相似的有效率和生存率，但标准剂量疗法的毒性更强。然而，更新的研究显示，除化疗外还接受HAART的所有病人的有效率较低（30％比48％），低剂量化疗组与应用粒细胞刺激因子的标准剂量化疗相比，副作用无差别。所有病人均应考虑中枢神经预防性治疗。标准化疗方案中加入美罗华的研究正在进行中。

G. 复发性病变：年龄小于70岁的复发病人，无重大伴随疾病者，均应考虑低剂量化疗和自体或异体干细胞移植。有几种有效的挽救方案，如移植前净化，包括最常见的ICE方案（IFO、卡铂、VP-16）或ESHAP方案（VP-16、甲基强的松龙、大剂量Ara-c、顺铂）。在化疗敏感的病人中，移植后的5年无病生存率约40％，而在难治的复发病人中则低于10％。初次治疗后缓解期不到1年者、难治性病例复发者、所有小无裂或淋巴母细胞型淋巴瘤复发者，均应考虑异体干细胞移植。

五、并发症

1.治疗相关性并发症：多数惰性淋巴瘤的一线化疗耐受性较好，严重的毒副反应极少。口服的烷基药物很少引起脱发、恶心或明显的血细胞减少。嘌呤类化合物也很少致脱发与恶心，但会引起明显的骨髓抑制、明显的CD4水平下降及机会感染率增加。氟达拉滨引起溶血性贫血、免疫性血小板减少症者报道很少。多数病人在接受第一个疗程的美罗华期间，表现出或轻或重的与静滴该药有关的症状包括发热、寒战、呼吸困难、低血压。在以后的疗程中，这些副作用很少见。

CHOP方案的潜在并发症包括脱发、中度发热、中性粒细胞减少，若应用5－HT受体拮抗剂止吐，则仅有轻度的恶心、呕吐。长春花碱可致周围神经损害，心肌病与蒽环类药物有关，很少见的出血性膀胱炎与CTX有关。CHOP方案很少需预防性应用粒细胞集落刺激因子。

SNC和淋巴母细胞型淋巴瘤的一线方案与多数复发的侵袭性NHL的挽救方案一样，具有与之相关的明显毒副反应，最常见的是严重的全血细胞减少和危及生命的感染率的升高，用这些方案时需预防性应用粒细胞集落刺激因子。含有大剂量MTX的方案可经常出现肾功能不全和粘膜炎。大剂量Ara-c可致小脑毒性、嗜睡、罕见的昏迷，尤其在老年人。这些方案的实施均应有严密的电解质、肌酐监测及维持液体平衡。

晚期SNC或淋巴母细胞型淋巴瘤患者在初始治疗时有很高的肿瘤溶解的危险，LDH、肌酐明显升高者危险性最大。肿瘤溶解的并发症包括高血钾、高磷酸盐、高尿酸、肾功能衰竭、低血钙和死亡。大量的静脉内水化（250～500ml/h）应维持2～3天。避免使用重碳酸氢盐，虽然碱化尿液可促使尿酸排出，但全身碱化可增加血钙降低的机会，潜在地引起手足搐搦和心律不齐。化疗前应给予别嘌呤醇且应持续10～14天。如果不能维持较多的尿量，则需急症血液透析以防止严重的生化异常危及生命。

治疗NHL时，与治疗有关的骨髓增生不良综合征（MDS）、继发的急性粒细胞白血病（AML）较少见、晚发但凶险，这些并发症可发生于多年应用烷基化合物的惰性淋巴瘤患者。干细胞移植后也有MDS/AML危险性增高，约12％的病人出现此种并发症，多发于移植后中位时间4年，多数有第5、7 条染色体缺失的复杂核型，预后不良。

2.疾病相关性并发症：多数惰性淋巴瘤患者无症状，直到末期才表现出明显的并发症。偶尔，与盆腔淋巴结肿大有关的淋巴水肿及与腹膜后肿大淋巴结有关的肾盂积水需急症治疗，放疗和化疗均可奏效。

有侵袭性组织特点的病人有时会有严重的、与疾病有关的并发症，尤其是那些有SNC或淋巴母细胞型组织特点者。并发症包括气管旁淋巴结肿大引起的气道阻塞、心包填塞、脊髓压迫所致的截瘫、胃肠道出血、肠梗阻或穿孔、SVC综合征、尿路梗阻、颅神经病或蛛网膜粘连引起的神经根病，极罕见的有低血钙、尿酸性肾病。当这些并发症发生于治疗前或首次复发时，应迅速化疗。在晚期或难治性患者，这些并发症常是致命的，需要支持性治疗。

六、预后

滤泡性淋巴瘤病人Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期10年的淋巴瘤生存率分别为68％、56％、42％和18％。尽管分期是预后的主要因素，但其它许多因素也会影响NHL的疗效。

老年患者比年轻人预后要差。

大肿块或肿瘤细胞负荷大是NHL的最重要的预后因素。中、高度恶性淋巴瘤ⅠA、ⅡA、的病人单纯放疗后，肿块小于5cm者39％复发，而肿块大于5cm者有62％的病人复发。在Ⅲ、Ⅳ期化疗的病人中，肿块大于10cm是最不利的预后因素。其他肿瘤负荷大而预后不良的情况有大纵隔病变（大于胸廓横径1/3）、腹部有可触及的包块和Ⅲ、Ⅳ期病人中同时有主动脉旁和盆腔淋巴结受侵。

血清LDH升高认为是肿瘤负荷大的反映，故是预后不良的因素。

有B症状一般与晚期病变、大肿块和LDH水平升高有关，故有B症状表示肿瘤负荷大,预后差。

受累部位的数量对于化疗和综合治疗的无病生存率与总的生存率都是独立的预后因素。

另外性别、免疫表型、肿瘤增殖指数、白蛋白水平、一般行为状态等也影响预后。在低度恶性淋巴瘤中，男性是一个独立的预后不良的因素。总的看来，T细胞淋巴瘤的预后较B细胞淋巴瘤差。如果超过60％的恶性细胞由Ki－67表达式确定，则提示肿瘤有很高的增殖活性，预示生存结果为差，Ki－67是一项独立于年龄、分期、B症状、大肿块和LDH水平的判断预后的指标。原发于脑的淋巴瘤，脑脊液蛋白质水平异常是预后不良的因素。

根据病人年龄、血清LDH、行为能力状态、分期及结外侵犯部位的多少可划定NHL患者病况的国际预后指数（IPI），这是一种基于临床的、简便的、NHL预后判断的方法（表15－Ⅵ）。

 

表（表15－Ⅵ）．非霍奇金淋巴瘤国际预后指数(IPI)

    危险因素       不良特征        危险度分组      不良指数（n）      5年生存率（％）

年龄              ＞60岁               低             0或1               73

乳酸脱氢酶（LDH）＞1倍正常值         中低              2                 51

行为能力状况      ECOG2～4           中高              3                 43

分期              Ann ArborⅢ、Ⅳ期     高             4或5               26

结外侵犯          ＞1部位              －              －                 －

国际预后指标（IPI）和按年龄校正的IPI有助于预测每一个患晚期淋巴瘤者的预后。有无五项独立的预后不良的指标（＞60岁、Ⅲ或Ⅳ期、超过一个淋巴外区域、一般状况≥2、血清LDH升高）能有效地预测每例经过标准化疗后淋巴瘤病人的复发和死亡。根据IPI，无或有一项预后因素的低危病人总5年生存率为73％，而有4～5项指标的高危患者则为26％。在分组进行前瞻性研究、选择治疗方案、研究中确定适当的标准时，IPI指标很有用。

七、随访

随访的目的是为病人提供保证、检测NHL的复发或进展、观测治疗的远期并发症。焦虑、抑郁（通常与担心复发有关）在随访早期常见，需进行个体化咨询、提供帮助和短期应用抗抑郁药。

如前所述，无症状的淋巴瘤病人通常不予治疗，对这些病人恰当的随访应为每3～4个月了解一次病史、进行一次体检，每年1～2次CBC、LDH和肌酸水平的检测。腹腔病灶明显、但无外周淋巴结肿大的患者，需每年一次腹部和盆腔CT扫描。除了密切观察，要教会病人汇报潜在的进展症状如新发或变大的淋巴结、腹痛、背痛、肿胀、下肢水肿或B症状。由于该病易复发，多数惰性淋巴瘤患者需肿瘤科医生的终生随访。

对于初始治疗后缓解的侵袭性淋巴瘤病人，还未有明确的最佳随访策略。36例大细胞淋巴瘤患者联合化疗达完全缓解后复发，回顾性分析显示89％的复发病例是因为有症状而进行非定期评估时被发现，只有3例复发是由常规的定期随访而发现，其中2例通过体检，1例由常规CT扫描发现。所有这些病人第一年均每2～3个月接受一次体检，之后每4～6个月一次；多数时候常规查CBC、LDH；第一年每3个月一次X光片检查，第2～3年每6个月一次。侵袭性NHL复发多数发生于治疗后的前两年，罕见于5年后。复发部位包括至少一个原发部位的占75％，只有25％系新发。在前两年，CT扫描每年一次，第3～5年CT检查的目的只是为了评价新症状，对于低复发危险的病人包括诊断时无高危特征者，不必行常规CT扫描。

八、现代研究热点：目前正努力提高NHL疗效

1．  对化疗后达到缓解的滤泡性淋巴瘤病人进行辅助性疫苗治疗的进展。一项有关患者特异性疫苗的初期临床试验表明，对于其淋巴瘤特异性基因型产生免疫应答的病人，较之不产生应答者进展时间明显延长，证明这些结果的随机试验正在进行中。

2．  另外，针对除CD20以外靶点的单克隆抗体的研究进展。抗－CD20和抗－1D10单克隆抗体的试验正在进行，单克隆抗体的联合检测试验也在进行中。

3．  检测单抗效能的随机试验、放射免疫变化联合标准化疗与单纯化疗对比，用以验证联合单抗与放免变化在高剂量治疗方法中的益处的试验。

4．  通过添加分子因素如基于基因表达的肿瘤分子分类而建立起来的IPI基础上新预后指标的进展。如DNA微阵技术可鉴别两个分子完全不同的弥漫型大B细胞淋巴瘤：胚芽中心型B样DLBCL和活性B样DLBCL，前者比后者生存期长。