乳腺癌的综合治疗原则

乳腺癌为妇女最常见的恶性肿瘤之一；发病率在世界各地虽有明显差异，但都有上升趋势。在多数发达国家，乳腺癌的发病率居女性常见恶性肿瘤的第二位或首位。我国上海市乳腺癌的发病率1972年为20.1/10万，1988年为28/10万；天津市1981年的发病率18.2/10万，均居女性恶性肿瘤发病率第二位。据最近完成的居民死因抽样调查乳腺癌死亡率从70年代到90年代在城市增加18％，但在农村无变化。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉
乳腺癌的发生和月经初潮、绝经年龄、初次生育年龄、哺乳及家族史有关；长期服用雌激素、高脂肪膳食、绝经后妇女体重增加、电离辐射等都会增加发病的危险。
一．乳腺癌综合治疗的原则
乳腺癌的综合治疗已经逐渐在世界各地比较统一，以下程序可供参考：
1  0期（Tis N0 M0）
1.1  导管内原位癌治疗原则：
①乳房切除术
②乳腺保留术（BCS）加术后乳房切线照射：
²  术前应拍钼靶片排除多发病灶，术后排除浸润癌。
²  区域淋巴结不照射（因为原位癌区域淋巴结转移的几率约1％）；
²  排除妊娠
²  不建议行化疗；
²  内分泌治疗有争议，但大多数学者仍建议术后行内分泌治疗。
1.2  小叶原位癌的治疗原则：大致同导管内原位癌，但更要注意对侧重复癌的可能性。
2  Ⅰ期 (T1 N0 M0)
2.1  根据情况选用保守手术
2.2  术后内科处理：
肿块＜1cm或1~2cm但类型好↓术后不作处理  肿块1~2cm类型一般，受体+↓三苯氧胺  高危因素↓化疗
因为腋窝淋巴结（－）病人的5年生存率为70~85％，30％可能复发，化疗可使复发率降低30％，仅有10％的病人受益，90％的无益。所以T≤2cm、低SPF、核分裂好、DNA整倍体、无Her-2癌基因过度表达、PS2基因蛋白阳性等低危因素的可不化疗，否则有一项则为高危病人应化疗。
一般可以简单的从下表评价。
表 乳腺癌患者预后及风险估计：
因素  低危  中  高危（有下列因素之一者）
肿瘤大小(cm)  ＜ 1  1~2  ＞3
ER/PR  ++  ++  －
分化程度  Ⅰ  Ⅰ~Ⅱ  Ⅱ~Ⅲ
年龄  ＞35    ＜35

2.3  根据手术方式对待放疗：改良根治术或乳腺切除术后原则上不术后放疗。乳腺保留术应加术后乳房切线照射。
3  Ⅱ期 ( T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0、T2N1M0、T3N0M0 )
3.1  手术：乳腺癌根治术、改良根治术、乳房保留术（肿瘤直径≤40mm）。
3.2  术后内科处理：

肿块 ＞2cm绝经前 绝经后受体+ － 受体+ － 化疗 化疗 三苯氧胺 化疗 三苯氧胺 ±化疗 ±三苯氧胺

淋巴结（+）病人
受体（+）  受体（－）
绝经前  绝经后  绝经前  绝经后
化疗 ± 三苯氧胺  三苯氧胺 ± 化疗  化 疗  化疗 ± 三苯氧胺

即使没有淋巴结转移的T1-2患者，如有播散倾向（如：年轻、发展快、分化差、淋巴结/血管有癌栓、癌周细胞反应不佳等）也予术后化疗。
3.3  术后放疗 根据术式及淋巴结情况、局部肿块酌情放疗。
4  ⅢA、B期 (T0N2M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0、T4NaM0、TaN3M0)
4.1  术前化疗或放疗
4.2  根治术或改良根治术
4.3  术后化疗?放疗?化疗
5  Ⅳ期
5.1 内科治疗为主，酌情放疗
6  特殊情况的处理
6.1  局部晚期 ??? 根治术→术后放疗→辅助化疗
术前化疗→手术→放疗→化疗
6.2  炎性乳癌 ??? 术前化疗→手术→放疗→化疗
术前放疗→手术→化疗
7  转移性乳腺癌的处理
7.1 缓慢发展 受体＋ → 内分泌治疗
受体－ → 化疗＋内分泌治疗
7.2 进 展 性 受体＋ → 化疗?内分泌治疗
受体－ → 化疗.
二．乳腺癌的化疗
1　对乳腺癌有效的药物很多，单药有效率可分为：
1. 有效率超过50％
  紫杉醇（Paclitaxel, taxol）阿霉素（ADM）去甲长春花碱（Navelbine, NVB）  泰索帝（Docetaxel, taxotere）表阿霉素（EPI）
2. 有效率在20~50%
  PDDMMCVCRVDS  CTX5-FUMITTSPA  IFOMTXTHPVLB
3. 有效率在20％左右  
  CBPBCNUDTICGEMCPT-11  Vp-16更生霉素阿糖胞苷羟基脲六甲密胺  安丫啶6-巯基嘌呤伊达比星美法伦美诺立尔


2　常用的化疗方案：
方案  药物剂量和用法
一线治疗：CMF  CTX 600mg/m2MTX 40mg/m25-FU 600 mg/m2  iv d1iv d1ivdrip d1 每三周重复一次
CAF  CTX 500 mg/m2ADM 50 mg/m25-FU 500 mg/m2  iv d1iv d1ivdrip d1,8 每三周重复一次
FAP  5-FU 500 mg/m2ADM 40 mg/m2DDP 80 mg/m2  Iv d1,8iv d1iv d1 每三周重复一次
二线治疗：    
EP  Vp-16 120 mg/m2DDP 60 mg/m2  ivdrip d1,2,3ivdrip d1 每三周重复一次
NP  NVB 35 mg/ m2DDP 80 mg/ m2或 35 mg/ m2  iv d1,8ivdrip d1,2,3 每三周重复一次
TA  紫杉醇 135 mg/ m2或 泰索帝70 mg/ m2ADM　45 mg/ m2  ivdrip d1iv d1 每三周重复一次

3  术后辅助化疗的原则
3.1  化疗时间要早，尽量在术后２～４周内进行。
3.2  必需用成熟的化疗方案。联合用药。
3.3  争取达到足够的剂量强度。
3.4  用药时限：一般6周期
4  目前乳腺癌治疗的现状
辅助化疗已经20多年，乳癌患者10年甚至更长的时间仍有复发的可能。目前认为判断术后联合化疗和三苯氧胺治疗的10年无病生存率或生存率均有提高，但均没有提高10％。总的看来，绝经前、年轻的要以化疗为主；绝经后的以内分泌治疗为主。前者适于腋窝淋巴结（+）≤3个的病人，＞3个要加强化疗强度（先用4个周期ADM，后用8个周期CMF，5年生存率要比交替用药好）。认为术后6周期已足亦。无必需定期巩固治疗。
内分泌治疗：受体阳性的可用TAM治疗，但TAM仅是抑制癌细胞，不能杀死，故认为要终生服用。
5  乳癌术后辅助化疗尚不能定论的问题
淋巴结（－）者：怎样从生物学角度，选出可以化疗者。
淋巴结（ +）者：怎样在辅助化疗中联合用药，提高剂量强度。
6　＜35岁的乳腺癌，预后要比其它年龄组差，故术后要常规辅助化疗。
三．内分泌治疗
1 内分泌治疗的地位
《NCCN1999版乳腺癌治疗规范》确定了内分泌治疗的地位，在各种具体治疗方法中，内分泌治疗在０期到Ⅳ期乳腺癌治疗中都有重要地位。
1.1  内分泌治疗是非浸润性乳腺癌最重要的治疗手段之一。原位癌本身虽不会对生命构成直接威胁，但它的存在会显著提高浸润性乳腺癌的发病危险。因此原位癌治疗的主要目的就是防止浸润癌的形成。NSABP P-1乳腺癌三苯氧胺预防实验和NSABP B-24三苯氧胺治疗导管原位癌实验是规模最大和最具权威性的2项研究。，前者证实，小叶原位癌患者口服5年三苯氧胺后其发生浸润性乳腺癌的危险较应用安慰剂者下降了56％；后者证实，导管原位癌患者经局部切除加放疗进行局部处理后口服5年三苯氧胺较安慰剂可以降低50％患侧乳腺浸润癌危险，同时也将对侧乳腺癌总发病危险降低50％。
1.2  内分泌治疗在非转移性乳腺癌辅助治疗中具有不亚于化疗的价值。　浸润性乳腺癌常被视为全身性疾病。大量研究证明，相当多患者的血液或骨髓内都有无法为常规临床手段所检测出的亚临床转移灶（或称为微小转移灶）。目前针对临床或亚临床转移灶的全身治疗已经成为乳腺癌治疗的核心。
1.2.1  EBCTCG最近的一次分析认为，辅助化疗总体上可以平均降低24％的年复发危险和15％的年死亡危险。随着年龄增加，化疗价值逐渐下降，其中40岁以下者效果最为显著，可以降低37％的复发危险和27％的死亡危险。60岁以上者死亡率降低不再显著。在雌激素受体阴性者的疗效优于同龄受体阳性者，但年龄的影响更为显著，50岁以下受体阴性者复发和死亡危险分别可以降低40％和35％，而50～69岁受体阳性者仅可以分别降低18％和9％。
1.2.2  在雌激素受体阳性者术后辅助应用5年三苯氧胺的价值十分显著，总体可以分别降低47％的复发危险和26％的死亡危险。40岁以下妇女复发和死亡危险可以分别下降54％和52％，不亚于其它任何年龄组，包括70岁以上组（复发和死亡危险分别下降54％和34％）。因此在规范应用5年三苯氧胺的前提下，年龄已经不再是影响疗效的因素了，不同的只是短期（12月）服用三苯氧胺在50岁以下组基本是无效的，而老年患者却可以有一定疗效。另外，不管腋窝淋巴结有无转移，三苯氧胺的疗效都同样显著。
1.2.3  术后辅助化疗结束后再应用5年三苯氧胺较之单独应用一种方法又可以进一步降低一定的复发和死亡危险，尤其较单独应用化疗获益更多：
50岁以下组联合应用化疗和三苯氧胺治疗，较单用化疗可分别进一步降低40％和39％的复发和死亡危险，较单用TAM进一步降低25％和21％的复发和死亡危险。
50岁以上组较单用化疗进一步降低54％和49％ 复发和死亡危险，较单用三苯氧胺进一步降低19％和11％的复发和死亡危险。
由此可见，三苯氧胺在各年龄组雌激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗中都不逊于化疗的价值，而且强调要用足5年。另外2项10年的随机对照研究证实，TAM可以降低保留乳房治疗后的局部复发，三苯氧胺分别可以使局部复发率从14.7％降低到4.3％和从12％到3％。
1.3  内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有着更重要的价值。由于转移性乳腺癌基本是不可治愈的，而且近20年来其中位生存期总体上没有改善，说明大幅度延长其生存时间是很难实现的。所以目前主张转移性乳腺癌的治疗应当以解除痛苦为第一目标。
1.3.1  内分泌治疗自身的毒副作用相对较小，不至于因为治疗而显著降低患者的生存质量。
1.3.2  内分泌治疗的疗效维持时间较长，故一旦有效便可以相对长期地维持较高的生活质量。
1.3.3  治疗后只到达病灶稳定，也可以取得与病灶缩小相似的生存期，这与化疗是不同的。
1.3.4  目前治疗手段已经相当多样，而且目前没有发现内分泌治疗会象化疗一样有多药耐药现象，甚至在同一大类内分泌药物之间（如甾体类和非甾体类芳香化酶抑制剂之间）也没有完全的交叉耐药现象。因此内分泌治疗的选择余地也是相当大的。
1.3.5  新近开发的一些内分泌治疗药物较既往药物不仅毒性低，而且还可以较为可观的延长生存期。
1.3.6  目前没有证据说明化疗和内分泌治疗和用可以提高疗效。而且可能会出现毒性相加，疗效相互干扰。现在已经有人持不同观点。
1.3.7  内分泌治疗和化疗的选择。在症状严重和进展迅速的肿瘤中，化疗有着不可替代的地位。化疗有效后，可以试用内分泌措施作为巩固治疗，化疗无效者也可以试用内分泌治疗进行补救，即使是受体阴性也应争取10％以下的有效机会。受体（+）的情况下，患者体质虚弱、或病情进展缓慢，化疗和内分泌治疗同样可能有效时，可以优先试用内分泌治疗；术后无病间期长、仅软组织和骨转移、既往内分泌治疗有效、绝经后患者可以采用内分泌治疗。
1.3.8  正确认识内分泌治疗的远期毒副作用。人们对化疗的毒副作用比较容易接受，而对内分泌治疗则否。例如化疗和TAM都可能略微提高其它某些肿瘤的发生率，其中化疗常常增加白血病等恶性程度很高疾病的发生危险，而TAM只增加恶性程度相对较低的子宫内膜癌危险，而且数量只有该药降低对侧乳腺癌发生危险的一半，但因担心第二肿瘤而拒绝化疗的现象几乎没有，而担心子宫内膜癌而停用TAM者却不罕见。
2 ER与PR、PS2、C-erbB-2
2.1  乳腺癌的ER水平，在同一病例基本上恒定的，很少变化。并且在整个瘤体中基本上是一致地分布。原发癌与转移癌中的ER：据统计，二者不同的病例大约占20％~25％，多数是原发灶阳性而转移灶阴性，很少病例相反。这可能与分化差的ER阴性的细胞较容易转移有关。原发癌与复发癌中的ER：一致率为71％（59/83），复发性仍以阴性者居多，原因可能与前者是同样的。ER阳性率在中国和日本大约是54％左右，而美国是70％左右。在绝经后的要比绝经前的高。
2.2  PR的形成接受ER的控制和调节，故PR阳性的乳腺癌，ER大多为阳性。近年又发现一种称为雌激素调节系统蛋白，其代表为PS2基因蛋白，大量研究表明PS2蛋白可以显示功能性雌激素调节系统，能更好的指导临床抗雌激素治疗。最近又有人提出“四联”检测，包括ER与PR、PS2、C-erbB-2（Her-2/neu）。ER、PR、PS2阳性表达的乳腺癌激素治疗的敏感性高，无C-erbB-2基因过度扩增的乳腺癌同样治疗敏感性高。相反，前三者阴性二后者阳性的乳腺癌，其复发率死亡率均高，预后差。
3  内分泌治疗可以在三个层次进行：抗雌激素、芳香化酶抑制剂和垂体RH-LH类似物
3.1 抗雌激素类：
①  Tamoxifen 为最常用的非甾体类抗雌激素类药，主要作用机制是和体内的雌激素竞争癌细胞的雌激素受体。TAM能和血中的ER竞争ER蛋白。此外TAM在体外可以杀伤ER阳性的乳腺癌细胞，并有其它的生理作用。耐药则主要由于ER变异，TAM代谢变化，细胞内TAM水平降低等。用法：10mg bid 或 20mg qd 。主要由肝脏代谢，生物半衰期7天左右，服药4周后血药浓度稳定并和血浆蛋白结合，停药后可保持6周。不良反应不多，常见的为面部潮红、可有食欲减退和轻度恶心。应用5~8年可能导致子宫内膜癌的机会增多。
②  Toremifen的化学结构和TAM接近，治疗作用接近，用法相同，但雌激素作用比TAM弱。
③  Droloxifen 绝经前和绝经后病人的疗效均未超过TAM。
3.2 芳香化酶抑制剂
①AG 绝经后乳腺癌病人的雌激素主要来自肾上腺和脂肪、肌肉、肝癌等组织。AG可抑制雄烯二酮及睾丸酮经芳香化而成为雌激素。一般剂量为250~500mg qd，二周后逐渐加量到每日500~1000mg，同时需服用氢化考的松每日40mg。不良反应有嗜睡，剂量达到1克时可有严重的皮疹。一般作为TAM治疗失败后的二线用药，但有骨转移时AG疗效较好可作为首选。
②Formestane,Lentaron 生理情况下可竞争性的抑制芳香化酶降低组织中的雌激素。在70岁以上且主要为软组织转移的病人有效率最高。在年龄较轻且主要为内脏转移的病人则疗效差。肌肉注射后吸收缓慢，第4天血浆浓度最高，半衰期在5~10天之间。有效率在22％~33％。不良反应主要有面部潮红、皮肤痒痛、烧灼感，少数可有消化道反应、水肿等。不应用于绝经前和对其过敏的病人，主要应用于绝经后的病人，一般250mg每2周深肌肉注射一次，绝经前病人禁用。
③Letrozole 可以有效的抑制肿瘤内的芳香化酶。体内活性比AG约强150至250倍，体外活性比其强1000倍。疗效优于孕酮和AG。对TAM耐药的晚期病人也有一定的疗效，缓解期和耐受性比AG要好。2.5mg每日一次是抗雌激素治疗药物无效的绝经后晚期乳腺癌患者的最佳剂量。可长期服用。不良反应和AG近似，但相对较轻。
④Anastrozole 为非甾体类AG的衍生物，作用时间长，一般每日1mg片剂。目前正在进行Ⅲ期临床试用。
3.3 LH－RH类似物
卵巢产生性激素受垂体产生的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）调控，后者的产生又受下丘脑的促黄体激素释放素（RH）调控。LH－RH类似物竞争垂体前叶的LHRH受体减少LH和FSH的分泌，从而使雌激素水平降低。主要适用于绝经前或围绝经期的晚期患者。高龄和任何有压迫症状者慎用。戈舍瑞林 3.6mg 每4周深肌肉注射一次。亮丙瑞林 3.7mg每4周深肌肉注射一次。
3.4  孕激素
孕激素治疗乳腺癌的机理不完全清楚。除了负反馈作用抑制垂体产生LH，ACTH外，可能还能抑制雌激素。一般作为TAM失败后二线药物。孕激素对内脏病变有效，并可通过增加食欲，促进蛋白摄取等机制提高病人的一般状况。对有骨转移患者，其疗效及止痛效果优于TAM可首先选用。本类药物的不良反应主要有孕激素样反应，乳房疼痛、泌乳、阴道出血、闭经，宫颈分泌物增多。长期应用可引起水钠潴留，柯兴氏综合征。有凝血性疾病，高血钙症和肝功能障碍的病人应尽量不用。
MPA 一般每日1-2次口服或肌注500~ 1000mg，10日后视情况减低到每日250~500mg。
MA 作用机制同上，一般每日口服160mg。
4  TAM失败后：
由于内分泌治疗药物的疗效差异不显著，耐受性就成为确定最佳治疗顺序的依据。所以那些对内分泌治疗有效的病人复发后，选择性的芳香化酶抑制剂就比孕激素药更适合作为二线药物首选，孕激素是再进一步治疗的一种选择。

绝经前（+/？）：  TAM  复发后  卵巢切除LHRH类似物  复发后  芳香化酶抑制剂
          
绝经后（+/？）：  TAM  复发后  芳香化酶抑制剂  复发后  孕激素
5  影响疗效的因素
①乳腺癌组织中存在多种受体，ER仅为其中一种，因此“四联”检测ER与PR、PS2、C-erbB-2可大大提高预测的准确度。
②肿瘤细胞的异质性：每一个肿瘤都可能存在两种不同克隆的细胞亚群，一为激素依赖性、二为非激素依赖性。
③肿瘤细胞内ER异常结构：ER基因的突变和变异，ER蛋白发生结构变化。部分显阳性，部分显阴性。ER显阳性者，检测时呈阳性表达，但不具备正常功能，甚至对内分泌治疗起抗拒作用，实际上是假阳性。
四．术后放疗的指征
1　T1~2期区域淋巴结的照射
区域淋巴结包括腋顶淋巴结、内乳淋巴结和锁骨上淋巴结。内乳淋巴结的累及大约发生在15％的外象限肿瘤和25％的内象限肿瘤，只有少数腋淋巴结（－）病人发生内乳淋巴结转移。
照射指征：
①腋窝淋巴结（+）者，照射全部区域淋巴引流区。
②腋窝淋巴结（-）者，原则上不照射区域淋巴引流区，但对于内象限肿瘤是否照射内乳淋巴引流区有争议。
2　T3~4期区域淋巴结的照射
不论原发灶位置和腋淋巴结转移情况，一律照射区域淋巴引流区。
3  乳癌根治术后胸壁的照射
乳腺癌根治术后一般不照射胸壁，但在以下情况下应酌情考虑照射胸壁：
3.1  具备以下两者之一的高危患者（局部复发机率≥30％）要照射胸壁
①肿瘤残留，不论镜下或肉眼残留
②原发肿瘤≥5cm，腋淋巴结≥4个转移
3.2  中危患者（局部复发率10~30%）照射与否参考其它因素
①原发肿瘤≥5cm，腋淋巴结＜4个转移
②原发肿瘤＜5cm，腋淋巴结≥4个转移
3.3  低危患者（局部复发率＜10％）原则上不照射胸壁