原发性肝癌的立体适形放射治疗

技术上不能切除的，或因肝硬化严重无法手术切除的原发性肝癌（肝癌），目前尚无有效的治疗方法。近年来，立体适形放疗（3DCRT）开始应用于肝癌。3DCRT是近年来发展起来的一种新的放疗技术，它将先进的计算机技术应用于成像、治疗计划设计、实施和验证，使放射高剂量区三维分布与肿瘤立体形态基本保持一致，使肿瘤在得到较高剂量照射的同时，周围正常组织得到有效的保护。初步的临床治疗结果已经显示了它有较好的疗效，本文总结了广西医科大学肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院近年来的在这方面的经验和教训。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉
一、原发性肝癌大分割立体适形放疗（广西医科大学肿瘤医院的经验）
（一）病人
1999年4月~2003年8月期间，广西医科大学附属肿瘤医院应用大分割3DCRT治疗128例原发性肝癌, 均未经手术治疗，临床诊断以CT和AFP水平为依据。其中48例在3DCRT之前进行肝动脉化疗栓塞治疗(TACE)治疗。男113例，女15例，中位47岁(27~72岁)。按UICC/AJCC 1997年的肝癌TNM分期，T3期 83例，T4期 45例，均为N0。40例患者为多发病灶，但局限于一叶。B超或CT提示有门静脉瘤栓（PVT）有34例，无PVT 94例。根据肝硬化Child-Pugh分级标准，A级108例，B级20例。临床肿瘤的体积（GTV）的中位数为304.5cm3。  
（二）治疗
TACE：碘油和化疗药物（表阿霉素50~60 mg/m2 ＋顺铂30~40mg/m2），然后再用Gelfoam栓塞。3DCRT：分割剂量4~8Gy(中位5Gy)，照射次数中位11次（7~15），每周3次, 隔日一次，总剂量53.6±6.6Gy，总疗程中位4周（2~5周）。
（三）结果
1. 治疗的毒性和副作用 46例有恶心、厌食。13例发生右上腹疼痛。急性放射性肝损伤有61例，其中47例为CTC I级，14例为II 级。全部病人均经对症治疗后恢复。发生后期放射性肝损伤（RILD）19例，其中16例死亡。
2. 疗效
（1）近期疗效 放疗后2月进行肿瘤疗效评价，可评价疗效121例，CR 8例，PR 59例，SD 17例，PD 37例（包括局部进展3例，肝内转移 34例）。总有效率(CR+PR)55%(67/121), 肝内转移率28%(34/121)。
（2）总生存率 1、2、3年总生存率分别为65%、43%和33%，中位生存期为20个月。影响预后的单因素分析：性别、年龄、HBV状况、是否进行过TACE、分割剂量和BED对总生存率的影响无显著性差异（P分别为0.861、0.413、0.186、0.679、0.060和0.940）。UICC/AJCC T分期、GTV、PVTT和Child-Pugh分级对总生存率的影响有显著性差异（P分别为0.001、0.000、0.000和0.000）。T3患者的1、2年生存率为73%、50%；T4患者的1、2年生存率分别为50%、27%。GTV小于125cm3患者的1、2年生存率为100%、89%；GTV为125~1000 cm3患者的1、2年生存率分别为61%、32%，而GTV>1000 cm3的患者预后最差，1、2年生存率仅为22%、0%。无PVT患者的1、2年生存率分别为70%、50%，明显高于有PVT患者的44%和20%。Child-Pugh分级是影响预后的重要因素，Child-Pugh A患者的1、2年生存率分别为70%、50%，而B级患者的1、2年生存率只有30%、0%。影响预后因素的Cox回归分析: GTV和Child-Pugh分级是肝癌大分割3DCRT的独立预后因子（P=0.044和0.015，相对危险度=1.001和2.528）。
3. 结论 用TACE和大分割3DCRT照射原发性肝癌的疗效尚好，明显优于常规放疗技术。GTV和Child-Pugh分级是独立预后因子。主要的毒性是后期放射性肝损伤。
二、3DCRT和肝动脉介入化疗综合治疗肝细胞性肝癌(HCC)的临床研究（复旦大学附属肿瘤医院的经验）
（一）病人
从2000年8月至2004年8月，共有46例HCC进入本研究，男性38例、女性8例，中位年龄53.5岁（29~78岁），中位KPS评分70分（70~90）。肝功能Child-Pugh A级44例，B级2例。甲胎蛋白（AFP）> 1000IU/ml 13例，400（二）治疗
先进行TACE 1~3次，两次介入间隔4周左右，然后进行3DCRT。最终给予的治疗：中位TACE疗程2次（1~3次），两次TACE的中位间隔时间38天（9~90天），末次TACE与3DCRT的中位间隔时间30天（7~217天），放疗采用动态旋转照射13例，固定射野33例。接受的肿瘤剂量<40Gy的有5例。其中1例发生急性放射性肝损伤，中止放疗，肿瘤剂量30Gy。1例因放化疗后出现Ⅱ度骨髓抑制，升白细胞治疗无效，中止放疗，肿瘤剂量30Gy。1例因一般情况下降，不能耐受而中止放疗，剂量38Gy。还有2例为肝癌手术后复发，肿瘤剂量30Gy。其余41例的肿瘤剂量>40Gy(40~54Gy)。全组的肿瘤平均剂量42.97Gy±6.25Gy。总疗程3~6周。平均肝脏剂量19.1Gy±6.3Gy（10.5~29.6Gy）。接受30Gy以上剂量的正常肝体积百分比（V30）22.8%±10.6%。
（三）结果
1. 治疗毒副反应
(1) 急性肝脏毒副反应 5例在治疗其间和治疗后1个月内发生急性肝脏毒副反应，CTC评价：1级2例，3级3例。其中1人是在放疗其间ALT升高（354IU/L），终止放疗，完成肿瘤剂量30Gy。其余4例都是在放疗结束后1月内发生肝功能异常，ALT和胆红素升高，经保肝治疗后恢复正常。3例TACE与3DCRT的间隔时间不到4周（7~22天），且TACE为2次。
(2)上消化道急性损伤 I度3例。 其中1例出现轻度上消化道出血，表现为大便隐血阳性，经内科药物治疗后恢复正常。
(3) 外周血白细胞降低 I度5例，II度5例，经使用升白细胞药物后9例恢复正常，1例无
效。
(4) 后期肝脏毒性反应 2例在放疗结束后3个月，出现RILD，表现为黄疸、腹水、AKP升高，CT检查未发现肿瘤进展，发生率4%（2/46）。经过对症治疗无效，死亡。这2例都有乙肝病史，肝功能Child-Pugh分级是A级，全肝平均剂量分别是24.9Gy和23.3Gy，他们的TACE与3DCRT的间隔时间不到4周（分别是25天和19天），且介入化疗2次。
2. 疗效 所有46例患者均予疗效评价。PR8例，SD35例，PD3例（肺转移伴肝内病灶进展1例，肺转移同时肝内病灶稳定1例，骨转移1例）。远期疗效：全组中位生存期16月（4~54月），1、2、3年生存率分别是60%、40%和28%。1、2和3年的局部控制率（local progression-free rate）分别是75%、57%和40%。1、2和3年的远处转移率（distance metastasis rate）分别是16%、22%和35%。
3. 结论 用TACE和 3DCRT综合治疗HCC是安全、有效的，多数病人能够耐受，RILD是主要的毒副作用，此种治疗方法值得进一步研究。
三、3DCRT放疗中的后期放射性肝损伤（radiation-induced liver disease，RILD）
（一）研究目的 RILD是原发性肝癌放射治疗后最严重的并发症。本研究是探讨 3DCRT后产生RILD的影响因素，以及找到肝的放射耐受剂量，以避免和减少RILD的发生。
（二）材料与方法
2000年8月~2004年11月采用8MV X线直线加速器对109例PLC患者进行3DCRT。男99例，女10例，中位年龄47岁（23~72岁）。UICC/AJCC T3期 65例，T4期 44例。B超或CT提示有门脉癌栓的28例。根据肝硬化Child-Pugh分级，A级93例，B级16例。肿瘤剂量54Gy (38~68Gy)，每次分割剂量4.6Gy (4~6Gy)，每周3次，隔日一次。肝脏耐受剂量应用Logistic模型和ROC (Receiver Operating Characteristic) 曲线进行估计。Lyman模式也用来评估RILD的发生率。
（三）结果
所有患者3DCRT治疗后中位随访时间12个月（1~52个月），RILD 发生率为16% (17/109)。T分期晚、大的GTV、存在门脉癌栓(PVT)、肝硬化分级为Child-Pugh B和未进行TACE的病人有更高的RILD的发生率（P=0.006、0.036、0.037、0.000和0.017），肝硬化分级是独立的影响因子(P=0.000)，Child-Pugh B病人更容易发生RILD。在93例Child-Pugh A患者中，发生RILD 的正常肝平均剂量 (MDTNL) (24.9Gy±3.9Gy)和不发生RILD患者的(19.9Gy±5.4Gy)，有显著性差异（P =0.008）。经剂量学分析，MDTNL 23Gy可能是它的耐受剂量。在肝的DVH中，能耐受的剂量是：V5 <86%，V10 <68%，V15 <59%，V20 <49%，V25 <35%，V30 <28%，V35 <25%和V40 <20%。肝的放射耐受性和肿瘤的大小有关，可用以下公式来估计：MDTNL (Gy) = 34.975 ~0.020* GTV (cm3)。根据本资料建立了Lyman模式，它的主要参数为：n=1.1，m=0.28，TD50=40.5Gy。上述参数与来自国外的没有肝硬化肝脏放疗资料的Lyman模式相比，基本相似，但用国外的Lyman模式来预测RILD，略低估计了RILD的发生率。16例肝硬化Child-Pugh B级患者中发生RILD 9例, 发生率9/16(56%)，无法找出与RILD发生相关的剂量学因素。但是它的放射耐受性明显差。它的Lyman模式的参数为：n=0.7，m=0.43，TD50=23.0Gy，这些参数明显不同于国外的没有肝硬化肝脏放疗资料的Lyman模式，如果用国外的Lyman模式来预测RILD，则大大的低估了RILD的发生率。
（四）结论
RILD几乎是致死性的。预防它的产生是关键。肝硬化Child-Pugh分级是影响RILD的主要因素，Child-Pugh A级患者比B级患者有更好的放射耐受性。硬化肝脏的放射耐受性明显差于没有肝硬化的肝脏，不能用国外的Lyman模式来预测伴有肝硬化肝脏的放射耐受。本研究提出的硬化肝脏放射耐受剂量可被试用，但是还需要经过临床实践的检验。