恶性肿瘤骨转移的综合治疗

骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15％～70％，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肋肿瘤患者的生活质量。本文将就恶性肿瘤骨转移的发生、分类、治疗、康复、骨标记物的临床价值等诸多方面进行探讨，以期规范骨转移的临床治疗。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉
一、骨转移的发生和类型
肿瘤骨转移是一个复杂的多步骤过程。肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。一般说来，乳腺癌和肺癌的转移以溶骨性转移为主，前列腺癌则以成骨性转移为主。
二、骨转移的诊断及疗效判断
目前骨转移瘤的临床诊断主要包括以下几种手段，具体包括ECT骨显像（筛查检查）、X光摄片、CT、MRI等。
ECT骨显像是通过99mTc标记的磷酸盐化合物与晶体表面和有机质（骨胶质）结合而沉积在骨骼内，再通过ECT机检测99mTc发射的γ射线强度，来显示骨转移病灶的异常。该技术是一种功能、代谢显像，特别是对于成骨细胞活跃病变敏感度高，可以在出现解剖或形态改变之前早期探查骨转移病灶。此外，ECT骨显像一次检查可以了解全身的骨骼情况，可以发现一些X线、CT、MRI等检查范围以外或不易观察到的一些病变。检查安全、简便、无创伤性、无痛苦，无绝对禁忌症，目前广泛用于骨转移的早期筛选。但ECT骨显像也存在特异性不高的问题。因此必须结合X线、CT、MRI等影像学检查才能明确诊断。ECT骨显像不可以用作骨转移瘤病灶的疗效评价。
磁共振扫描(MRI)也是一种骨转移早期诊断手段，可以在骨骼整体结构未出现变形的情况下，就显示出骨骼内部的结构异常。但临床实践发现MRI也是特异性不高，不宜用作药物的疗效评价。PET (正电子发射计算机断层显像)是近年新兴的核素显像技术,通过肿瘤细胞对葡萄糖高摄入的特点显示肿瘤位置，该项技术具有与骨扫描相似的敏感性，更高的特异性, 对骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描，但由于价格昂贵，目前还很难推广应用。
X光摄片、CT扫描是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描、MRI、PET检查发现骨异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行X光摄片、CT扫描检查，以确诊骨转移诊断，并了解骨破坏的严重程度。X光摄片、CT扫描是目前可评价骨转移临床疗效的主要检查手段。
三、骨转移的治疗
对于恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗的策略，就是要合理应用现有各种治疗手段，控制肿瘤进展，缓解骨转移痛，预防和治疗骨相关事件，以改善患者生活质量，延长患者生存期。具体的综合治疗手段包括针对病因的全身抗肿瘤治疗、缓解疼痛症状的药物镇痛治疗、预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗，以及必要时为恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗。
（一）抗肿瘤治疗
骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤其全身治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依据X光摄片、CT扫描结果，遵循排除既往无效方案，优选未用过方案的思路，遵循“效不更方，无效必改”的原则。
（1） 乳腺癌 乳腺癌骨转移可采取化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等治疗选择。常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、诺维本、健择、希罗达、铂类等。由于乳腺癌骨、软组织转移患者，肿瘤进展较慢，一般选择单药化疗，这样患者耐受性更好，但需要强调的是足量用药。乳腺癌的内分泌治疗对于激素受体阳性的骨转移患者是一种重要的治疗选择。其中包括抗雌激素药物三苯氧胺、孕激素类药物、第三代芳香化酶抑制剂、雌激素受体调节剂氟维司琼等。内分泌治疗由于毒性较轻、疗效不逊于化疗，特别适用于受体阳性的年老体弱、不能耐受化疗的患者。乳腺癌的分子靶向药物治疗也是骨转移乳腺癌的重要选择。对于HER-2过度表达的患者，可以选择针对HER-2的单抗药物赫赛汀。近年Lapatinib、依瑞莎、贝伐单抗等也显示出对晚期乳癌的突出疗效。
（2） 肺癌 肺癌骨转移的内科治疗，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两部分。小细胞肺癌的全身治疗主要以化疗为主，选择药物包括铂类、VP-16、CPT-1、紫杉醇类、多西紫杉醇、健择、异环磷酰胺、拓扑替康、依立替康、诺维本等，其中铂类联合VP-16为一线方案。非小细胞肺癌的全身治疗包括化疗和分子靶向治疗。主要选择的化疗药物包括铂类、健择、泰素、诺维本、希罗达、伊立替康等药物，其中以铂类联合其他药物为常用两药联合方案。分子靶向药物主要为依瑞莎，该药对亚裔不吸烟的肺腺癌患者有着突出的疗效。
（3） 前列腺癌 前列腺癌的内科治疗主要包括药物去势肿瘤、雌激素类药物肿瘤、抗雄激素类药物肿瘤。药物去势主要为促性腺释放激素类似物抑那通等；.雌激素类药物包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三对甲氧苯氯乙烯；抗雄激素类药物包括孕激素类药物和非类固醇类抗雄激素药物，后者包括氟他米特、酮康唑。
（二）骨转移骨痛的镇痛治疗
多数骨转移瘤都伴发不同程度的疼痛，骨转移的镇痛治疗应成为该组患者的基础治疗。对于癌痛的控制理应遵循新制订的WHO三阶梯镇痛新原则，其具体内容如下：第一阶梯包括非甾体类抗炎止痛药±辅助药物，主要用于轻度疼痛；第二阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于轻中度疼痛；第三阶梯包括阿片类镇痛药±非甾体类±辅助药物，主要用于中重度疼痛。其应用的基本原则为当疼痛在前一个阶梯未获得控制时，应进入下一个镇痛药物选择阶梯。一般情况随着应用药物阶梯的提高，药物相关的毒副反应也增多，因此要注意药物毒副反应的对症处理。
常用的非甾体类抗炎止痛药包括乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。阿片类止痛药包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等。
（三）双膦酸盐治疗
高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症，这些并发症将严重影响患者的生活质量，加重患者的心理压力，缩短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者的重要选择药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟，干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而降低骨相关并发症骨折等事件的发生，日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。
双膦酸盐类药物共有三代，第一代药物以氯屈膦酸盐为代表；第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠，其抑制骨吸收的作用强于第一代药物；第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，以及不含环状结构含氮的伊班膦酸，其在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。目前已有的临床研究显示双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效，降低危险度分别为唑来磷酸为41％，帕米磷酸二钠为23％，依班磷酸为18％，氯屈膦酸盐为8％～31％。其中唑来磷酸对于多数肿瘤均可显著降低骨相关事件发生危险度，其中乳腺癌为41％，前列腺癌为36％、肺癌为32％，肾癌为58％，其他实体瘤为31%。 新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来磷酸与二代药物帕米磷酸二钠的比较研究显示，在降低骨相关事件发生危险度方面，唑来磷酸、帕米磷酸二钠分别为37%、22％，前者优于患者。在控制骨转移疼痛方面，唑来磷酸也优于帕米磷酸二钠。
此外，在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应，特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。新近的一项综合分析资料显示，应用双磷酸盐可使颌面部下颌骨骨髓炎发生率提高3倍。在长期应用双磷酸盐患者中，下颌骨骨髓炎发生率高达5.48％。
（四）其他治疗
骨折是骨转移的严重伴发事件。从骨转移临床试验的空白对照组研究资料中发现，空白对照组一年内病理性骨折发生率，乳腺癌为52％、前列腺癌为25％，多发性骨髓瘤为37％，其他实体瘤为22％，其中脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约为30%。骨转移患者一旦出现病理性骨折放射，将严重影响患者生活质量及活动能力。因此对于脊椎、股骨、肱骨等负重部分骨转移患者，放射治疗通常作为重要的治疗选择，可快速缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。放射治疗的主要适应症为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。骨转移的体外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/单次。这几种照射方案的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。
此外，骨外科技术的进步，也给骨转移患者提供肋更多的治疗选择。外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径＞2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。
四、骨标记物的临床价值评价
近年应用骨标记物进行骨转移的临床疗效和预后评价引起业界广泛关注。其中来自尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr)；来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原(PINP)。已有的研究发现发生骨转移患者的尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加，并且NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。还有研究显示对于高水平NTX、BALP患者，唑来磷酸的应用可快速降低上述标记物水平，并可延长患者的生存时间。
目前已有的研究提示NTX、BALP等骨标志物可用作骨转移的诊断、预后判断，以及SRE发生风险预测。在骨转移的双磷酸盐治疗中，骨标记物的变化也可用作患者疗效评价的重要参考指标，但不同肿瘤之间存在一定差异。此外，由于骨标记物水平与骨密度状态存在一定的相关性，对于治疗相关的骨丢失问题，骨标记物的检测也有一定的参考价值。

骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。
肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。
1.药理作用
双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同类药物，如Etidronate其作用强10000至100000倍。
双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。
2.临床应用
世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。
表2 不同类型的双磷酸盐
通用名 专用名 相对强度* 目前状况
Etidronate Didronel （公司名） 1 FDA-O（PO） Clodronate Bonefos 10 FDA-HC
（氯磷酸钠） （骨磷） 正在进行已完成III期研究
Tiludronate Skelid 10 FDA-O Pamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV)
（帕米磷酸钠） （阿可达） FDA-HC(IV)
Aledronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)
（阿伦磷酸钠） （固邦）
Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期研究
（帮助力）
Zoledronate 100000 正进行III期研究
缩写：FDA-，FDA批准用于；O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC，高钙血症；B&MM，有溶骨性病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤
*与Etidronate的相对强度
第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate 阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。第三代双膦酸盐类药物Bondronat（Ibandronate 帮助力）在国外已上市，它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。
在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：
（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。在接受化疗的女性乳癌患者中，Hortobagyj等选择了至少有一处有溶骨病变的382例患者，随机接受帕米磷酸钠 90mg，或静脉给予安慰剂，持续2小时，每月1次，共12个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为13.1月和7.0月， P=0.005），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为43%和56% P=0.008）、疼痛程度改变（P=0.046）和体力状态评分（P=0.027）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。48%的患者完成1年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达2年。在总的骨骼并发症方面，帕米磷酸钠治疗组在15、18、21、24 月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为7.0和13.9月，P<0.001）。除了改善骨转移外，帕米磷酸钠不能延长生存。重要的是，长期用药未发现有预期之外的不良反应。两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。不同时进行全身治疗。结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52 P<0.01）、椎体骨折发生率（84/124 P<0.025），椎体变形发生率（168/252 P<0.001）等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。 Van Holten-Verzantvoort等进行了开放的随机分组研究，161名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为600mg/d，但是由于发现入组的81名口服帕米磷酸钠的患者中，29名出现消化道毒性反应，将其减量为300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少65%，严重骨痛减少30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。两组中位生存期在24个月时基本相似。 因此，美国FDA已批准帕米磷酸钠用于临床。
（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者 应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。 对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。 Van Holten?Verzantvoort等也对124例有高危因素（局部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠 300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。
（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。
（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。
（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。
3.不良反应
双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。

双膦酸盐治疗肺癌骨转移的临床指引
前言
肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的诊断
肺癌骨转移的治疗
双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用
1. 双膦酸盐治疗骨并发症
2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛
4. 生化指标
5. 治疗中的不良反应及监测
6. 治疗间期

前言
实体瘤骨转移引起的骨骼并发症已经越来越为临床医生所关注，目前国际上已有一些针对乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移的治疗指南，骨转移在NCCN前列腺癌的指南中也已正式发表，但是并没有针对肺癌骨转移临床治疗指南。虽然在原则上肺癌可以参照相关实体瘤骨转移的指南，但是由于肺癌本身的特殊性，存在一些应用上的差异。本共识的目的希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助。
参照相关指南(共识)的制定，本共识的产生将遵循以下原则：
l 多学科的专家参与：肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、生物统计、医药界代表等；
l 通过复习公开发表的文献(到2006年12月为止)和药厂提供的处方资料起草；
l 根据文献或资料的可信等级确定本共识；
l 对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。
证据可信等级遵循：
水平 证据类型
I 对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power）
II 至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power）
III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究
IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等
V 病例报告

推荐的级别遵循：
等级 推荐级别
A I 类证据、多个一致性II、III、IV类证据
B II、III、IV类证据且结果多一致
C II、III、IV类证据但结果相矛盾

肺癌骨转移概述
肺癌骨转移的发病率：30%~40%
预后：1年存活率为40%~50%；
中位生存时间： 6~10月
分类：溶骨性, 成骨性, 混合性
病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。
肺癌骨转移的诊断
对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下的检查，以帮助明确诊断：
1．放射性核素骨显像扫描检查
2．对有条件的病人可以考虑推荐PET-CT，对有症状但PET-CT阴性的患者再行ECT检查
3．X线/CT/MRI检查
4．患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查
证据级别：II 推荐级别：B
肺癌骨转移诊断的研究：
Ichinose等对早期(I 期和II 期)非小细胞肺癌研究发现，对所有病人常规进行骨ECT检查对无症状(骨痛)的病人骨转移的诊断率提高不超过3%，94%的病人因骨转移而ECT扫描阳性(真阳性)者都有骨痛症状或血清学指标的升高1。所以多个肺癌分期指南中均推荐当临床出现高钙血症、血清碱性磷酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、 病理性骨折或骨痛者应进行ECT检查2-3
放射性核素骨扫描的敏感性高(62%-89%)但特异性较差，假阳性率为40%左右4。临床上主要用于骨转移癌的筛查，还可以帮助确认转移的范围和转移灶数量，但单纯放射性核素骨扫描检查阳性不能确诊，还需对ECT阳性的部位进行X线、CT或MRI检查确认，上述影像学检查之一阳性方能诊断。有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛，对于这类患者应该定期进行X线/CT/MRI筛查。
Schirrmeister等报道，53例小细胞肺癌或局部进展期非小细胞肺癌患者前瞻性进行了平面骨扫描显像(BS)、脊柱SPECT和18F PET5。MRI和所有其他显影方法，以及临床病程均作为对照法。BS联合或不联合SPECT和18F PET 进行了比较，采用接受者操作特征(ROC)曲线进行5点表分析12例患者出现BM。BS产生6个假阴性， SPECT产生1个假阴性，18F PET没有产生假阴性。ROC曲线下面积：BS为0.779，SPECT为0.944，18F PET为0.993。18F PET ROC曲线下面积和BS补充与SPECT无明显差异，两种显影技术较平面BS明显精确。该研究的结果建议，在对具有转移性骨病风险的肺癌患者中采用至少一种显影技术。18F PET可使全身显影变成单一的检测，但价格较昂贵同时不易进行。我们进行的研究联合使用BS和SPECT，在不明确的病灶采用MRI补充，是一种可操作性和价效较高的策略。
肺癌骨转移的治疗
骨转移的基本治疗目标
1. 缓解疼痛，恢复功能
2. 预防或延缓骨骼并发症(Skeletal Related Event, SRE)的发生
证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识
l 有效的治疗手段包括以下几项：(这几种治疗均可治疗骨转移、治疗和预防骨转移引起的骨骼并发症的发生，同时提高生存质量。)
1. 全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等)
2. 手术治疗
3. 放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗)
4. 镇痛治疗
5. 双膦酸盐治疗
双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引
1. 双膦酸盐治疗骨转移引起的骨骼并发症(SRE)
双膦酸盐治疗骨转移引起的骨骼并发症
1. 唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移(包括溶骨和成骨)引起的骨骼并发症的发生。
2. 治疗肺癌骨转移引起的骨骼并发症，推荐静脉注射唑来膦酸钠4mg(15分钟)，每3～4周重复一次。
证据级别：II 推荐级别：B
唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究(011研究6)
本研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。目的是评估唑来膦酸4mg与抗癌治疗联合使用在治疗肺癌、肾癌等实体瘤(除乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌)骨转移引起的骨骼并发症的疗效。
患者(N=773)被随机分组，接受唑来膦酸(择泰?4毫克(n=257)或8毫克(n=266)或者安慰剂(n=250)治疗，每3周给药一次，每次输注5分钟，共进行9个月(患者同时每日补充500毫克钙和400国际单位的维生素D，随食物一起摄入，以预防低钙血症)。
根据进入研究时肿瘤的诊断(非小细胞肺癌与其他实体肿瘤)进行患者分层，其中非小细胞肺癌占50%，肾癌占10%，小细胞肺癌占8%；本研究接受唑来膦酸4mg组的257名患者中肺癌134名(52.1%)，其他恶性肿瘤123名(47.9%)；对照组肺癌患者占52.0%，其他恶性肿瘤占48.0%。
有196名患者完成了9个月的核心研究阶段，其中101名患者选择继续进行研究(扩展研究阶段)。在这些参加扩展期研究的患者中，唑来膦酸4毫克，8毫克和安慰剂组分别有23.5%，31.3%和22.9%的患者完成了共21个月的研究。
(注：在所有患者都纳入研究后，数据安全监测委员会发现接受8毫克唑来膦酸治疗的一部分患者有血肌酐水平的升高。因此，通过对研究方案进行修正，输注时间由5分钟延长至15分钟，输注量由50毫升增至100毫升，8毫克唑来膦酸减至4毫克(以后这一组就被称为8/4毫克组)。这一组不包括在疗效分析之内。)
本研究的主要评价指标为9个月内至少出现一处骨骼并发症的病人的比例，骨骼并发症的定义为：病理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术；值得注意的是在本研究中高血钙(Hypercalcemia of malignancy, HCM)并没有被列入骨骼并发症的定义。主要原因是研究者认为：唑来磷酸治疗HCM的作用已经被另一临床研究所证实。但由于HCM被认为是临床上具有重要意义的事件，所以研究者把分析比较9个月内至少出现一处骨骼并发症(加或不加HCM)的患者比例列为评价唑来磷酸治疗非小细胞肺癌骨转移引起的SRE作用的次要指标；本研究其他次要评价指标还包括：至首次出现第一次SRE 的时间，骨骼并发症发病率 (Skeletal Morbidity Rate, SMR, 定义为：SRE数目/年)等。
发生不良反应和死亡是最常见的中断研究的原因，无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段，各组中断研究的患者人数接近。
在分析所有骨骼并发症(包括HCM)时，唑来膦酸4mg较安慰剂显著减少；9个月内发生1次SRE的患者比例(38% vs. 47%；P=0.039)；唑来膦酸4mg组与安慰剂组主要终点(不包括HCM)的对比未能达到统计学显著性差异(38% vs. 44%；P=0.127)。最常见的SRE为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗利益。尤其是唑来膦酸4mg组没有患者产生HCM，而在安慰剂组则有8例(3%；P=0.004)。
唑来膦酸较安慰剂显著延长至首次SRE的中位时间达2个月以上。唑来膦酸4mg组的至首次SRE(不包括HCM)的中位时间为230天，安慰剂组为163天(P=0.023)；包括HCM的中位时间为230天比155天(P=0 .007)。研究未收集每一项SRE的至首次事件的中位时间，但唑来膦酸4mg组至首次病理性骨折的时间显著长于安慰剂组(四分位数为238天 vs. 161 天；P=0.031)。同样，4mg组至首次椎体骨折以及放疗的时间也显著长于安慰剂组(P=0.05)。由于本研究中患者的生存时间较短(大约6个月)，因此在至首次SRE时间分析中，死亡也被作为事件之一。结果与既往报道相似：唑来膦酸4mg组的至首次事件的中位时间(不包括HCM，包括死亡)为136天，安慰剂组为93天(P=0.039)。
唑来膦酸4mg组与安慰剂组相比，显著降低发生骨相关事件的风险31%(包括HCM，风险比=0.693; 95% CI=0.542, 0.886；P = 0.003)；非小细胞肺癌降低32%；RCC降低58%??从多事件分析的角度显示所有研究终点的证据均显示唑来膦酸可以带来临床利益。
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2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)
对由肺癌骨转移所致的高血钙，推荐使用双膦酸盐。
证据级别：II 推荐级别：B
证据1：回顾性分析95篇文献显示7：治疗骨转移引起的高钙血症，双膦酸盐优于对照组。
Ross等在2003年发表的对1966~2001年间95篇文献进行了Meta分析，这些研究的目标人群为乳腺癌和多发性骨髓瘤引起的高血钙患者，绝大部分研究结果支持双膦酸盐可以降低骨骼相关事件的发生比率。

证据2：JCO 20018：治疗肺癌骨转移所致的高钙血症，唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。

对两项临床研究进行了回顾性分析，唑来膦酸4mg、8mg和帕米膦酸90mg三组高血钙患者中肺癌患者比例最高，约为1/3。唑来膦酸4mg、8mg组在第4、7、10天总体反应率均更高于帕米膦酸二钠90mg组，维持时间也更长。

证据3：Heidenreich A9对伊班膦酸治疗肿瘤导致高钙血症进行研究结果发现：伊班膦酸单次注射，0.2－2mg组20例，2－6mg组125例，0.6－2mg组151例，2天后降低肿瘤导致高钙血症患者的血钙水平，注射后5天达到最大降低程度。

证据4：Pecherstorfer M10比较了伊班膦酸盐与帕米膦酸盐在治疗肿瘤导致的高钙血症的差别，结果发现两者具有相当的疗效，但对血清蛋白结合钙(CSC)高的病人，伊班膦酸盐的疗效优于帕米膦酸盐。
3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛
治疗肺癌骨转移所致的疼痛
1. 对由肺癌骨转移所致的骨痛，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。(证据级别：II，推荐级别：A)
2. 对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸负荷剂量治疗。(证据级别：III 推荐级别：
3. 同时也应强调：双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗(证据级别：II 推荐级别：A)
证据1：JCO 199811
JCO 1998总结了氯屈膦酸盐用于疼痛治疗的2项研究，一项为1992年Ernst12报告的24例交叉对照的试验研究，另一项为1995年Robertson13报告的55例的研究，结果显示双膦酸盐可以减少疼痛的发生或减轻症状。
作者/时间 患者数 药物 常规剂量和用药途径、方法 疼痛
Ernst12/1992 24交叉 氯屈膦酸 静脉600mg单次 级别I 有效
Robertson13/1995 55 氯屈膦酸 口服1.6克/天 级别I 有效
证据2：国内发表的双膦酸盐治疗癌痛的报告
国内发表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸，结果同样显示双膦酸盐具有较好的止痛效果。但大多病例数较少、且为非随机对照研究。

证据3：Dimitroulis A等21
该研究设计为开放性非随机对照的前瞻性研究，患者接受伊班膦酸6mg，静脉注射30分钟 (n=24)或4mg，每天口服 (n=4)。入选患者为已确诊骨转移的肺癌患者 (n=28)，其中NSCLC患者21例，SCLC 患者7例。研究发现所有患者6周内骨痛缓解，生活质量改善；11周内骨痛降至基线水平以下，研究期间持续低于基线水平；4周后22例患者接受骨闪烁描记法检查，发现骨转移病灶减少。

证据4：D. Pendharkar, H. Goyal22
该试验入选患者较少，所有9例患者有不可忍受的骨痛，包括4例前列腺癌、3例肺癌、2例多发性骨髓瘤。他们均接受负荷剂量的伊班膦酸。反应评估为显效疼痛消失> 90% ，有效50% -90% ，满意25%-50%，无反应<25%。治疗第2天所有患者均获得满意，随着治疗天数增加，疗效更加明显，在治疗第28天，6例患者达显效，2例有效，1例满意。

4. 生化指标

生化指标
尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助，但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐
证据级别：II 推荐级别：B

目前主要用于骨溶解的无机生化指标为尿钙；有机成分有很多种，包括甲状旁腺激素、交叉连接胶原蛋白、多肽结合的I型胶原蛋白等，应用较多的为N端胶原蛋白。
2004年Cancer发表的一篇关于011后续研究的长期观察报告了骨生化指标和治疗之间的相关情况23。试验中安慰剂组N端胶原蛋白一直处在较高的水平，接受唑来膦酸治疗的两组1个月后则迅速下降，并且一直维持在一个较低的水平。结果显示，生化指标可以预测治疗与不治疗之间存在的差异，但是指标下降并不意味着患者不会发生SRE，不能对治疗起到指导作用，因此我们目前还不能使用此指标预测患者是否会出现SRE。
证据1：唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究(011研究6)

骨重吸收的生化指标可帮助发现那些可能继续受益的患者，尤其骨的高吸收率似乎是对二膦酸盐耐药的因素24。骨指标，如I型胶原端肽交联产物N-端肽(NTx) 和C-端肽(CTx) 也显示是检测骨转移严重程度和范围、对二膦酸盐的反应(SRE或骨痛)的有效工具。目前，ASCO没有决定采用骨标志物指导临床个体患者。但是，随着评估这些指标对疾病预后和二膦酸盐预测价值的研究数量的增加，临床医师将很快获得足够的证据，采用骨指标为个体患者提供合适的治疗方案。

5. 治疗中的不良反应及监测
用药过程的监测
1. 对于血清肌苷<3mg/dL的病人不需调整剂量；
2. 应避免滴注时间过快；
3. 建议所有病人(尤其是唑来膦酸)均应定期(3~6个月)监测尿蛋白，如24小时尿蛋白>500mg应考虑停药直到病人肾功能恢复正常。
证据级别： II 推荐级别：A
James R. Berenson在双磷酸盐应用的肾脏监测指南中指出首次注射使用双膦酸盐(尤其是唑来膦酸)前7～10天应进行血肌酐的监测；当血肌酐≥正常值的2倍或正常的基础血肌酐水平增加≥0.5mg/dl(<1.4mg/ dl)或异常基础血肌酐水平增加≥1.0mg/dl (≥1.4mg/ml)，治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内。如果4～8周内仍无法恢复，应该停止使用双膦酸盐治疗25－26。
在双磷酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物，这包括非甾体类抗炎药，沙利度胺，放射性造影剂等。如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭的问题。

6. 治疗间期
用药过程的监测
1. 目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况(PS)显著下降或病人不能耐受，一般情况下不少于6个月。
证据级别： 专家共识 推荐级别：专家共识