大肠癌的靶向治疗进展

大肠癌的靶向治疗进展
大肠癌目前在全世界范围内的发病率逐年上升。在美国，大肠癌是第三大恶性肿瘤，并且在发达国家恶性肿瘤死亡率占第二位。在2000，大约有130200新发大肠癌，其中93000例结肠癌和36400例直肠癌。在中国，大肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，是我国第四位高发的恶性肿瘤，在上海已经是第三位高发的恶性肿瘤，1995年统计上海大肠癌粗发病率已达到31.96/10万。近年来，上海大肠癌的发病率逐年上升，累积发病率达到2.3%－2.5%。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉
目前对于大肠癌的化疗方案主要有Mayor, IFL, FOLFORI, FOLFOX等方案。但是临床研究显示，虽然这些新药的问世使得大肠癌的有效率和生存时间有显著延长，但是对于有转移的结直肠癌的治疗效果仍然不甚理想，而且副反应比较明显。而靶向治疗由于其对特异性靶标的高亲和性，可以提高患者治疗的有效率、化疗的效果以及患者的耐受性。本篇对于目前大肠癌靶向治疗的一些新药的临床研究进展作一综述。

1．作用于肿瘤细胞EGFR的靶向治疗药物
EGFR在多数恶性肿瘤中过度表达，如肺癌、大肠癌和头颈部鳞癌等。EGFR共有3个结构域，胞外域与EGF和TGF-α相结合，通过自身的二聚化和磷酸化，激活酪氨酸激酶（TK）系统，通过其级联反应，引起肿瘤细胞的增殖、细胞永生化、血管生成和转移。作用于EGFR的靶向药物，通过和EGFR的胞外结构域，阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合，从而阻断了TK系统的激活而起抗肿瘤作用。这一类药物主要是单抗类药物。

1．1 IMC-225（Cetuximab,Erbitux）
C225是抗EGFR的人/鼠嵌合的单克隆抗体，它特异性的和EGFR的胞外结构域结合，阻断了EGF和TGF-α诱导的TPK系统的活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。目前的研究显示，C225能够增强传统的放疗或者化疗的抗肿瘤效果。一系列2期临床研究显示，C225单药或者联合化疗治疗复发或者转移的头颈部鳞癌患者能明显提高有效率，最近的3期临床研究显示C225联合铂类治疗头颈部鳞癌较铂类单药治疗明显提高有效率，但是无进展生存期和总生存期没有明显差别。C225在EGFR表达阳性的结直肠癌患者的治疗中显示了较好的应用前景。最近的一个2期临床试验对121名5-Fu和CPT-11治疗失败的转移性结直肠癌患者加用C225治疗，而CPT-11仍用原剂量，发现治疗有效率和病情稳定率（SD）明显提高，这些患者中大部分EGFR呈阳性。最近一个包括329个CPT-11治疗后复发的转移性结直肠癌患者的临床试验结果显示，C225和化疗药物联合应用比C225单药应用有效率明显提高，同时SD（55％vs32.4%）和中位生存时间（4.1m vs 1.5m）也明显提高。研究发现C225的治疗效果和通过免疫组化检测的EGFR的阳性程度无关。C225的主要不良反应主要有皮疹和过敏反应，但大多容易处理。但由于C225是人/鼠嵌合抗体，多次应用仍然可能产生人抗鼠抗体（HAMA）而对患者产生不良影响。

1．2 ABX-EGF
ABX-EGF是高亲和性的、完全人源化的针对EGFR的单抗，其作用机制和C225相似，但由于其是完全的人源化抗体，防止了HAMA的产生对患者疗效的不良影响。最近的一个研究显示，在EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中有一定的有效率。一个包含44个EGFR表达阳性的转移性结直肠癌病人的研究正在进行中，患者均接受过5-Fu、CPT-11、乐沙定或者他们的联合化疗而失败，具体疗效尚在观察中。最近的一个研究显示，148个化疗失败的转移性结直肠癌病人应用ABX-EGF治疗的有效率达到10.1%。
1.3 Herceptin
Herceptin是一个作用于HER-2/neu受体的人鼠嵌合单抗，在HER-2/neu表达阳性的转移性乳腺癌中的治疗作用已经得到公认。HER-2/neu受体是EGFR家族的一员，研究发现在许多实体肿瘤如卵巢癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等都有HER-2/neu的过度表达，因此利用herceptin将有可能成为治疗结直肠癌的新的药物。有关herceptin联合其他化疗药物治疗结直肠癌和非小细胞肺癌的临床研究正在进行中，结果有待观察。

2．作用于肿瘤细胞受体酪氨酸激酶系统（TK）的药物
在许多肿瘤的发生过程中，其相对无限制的生长方式大多伴有与各种生长因子有关的TK系统的过度激活，引起一系列酶的级联反应，促进细胞的恶性转化、增殖、永生和转移。由于TK系统的特殊地位，成为许多靶向治疗研究的靶标，并有许多有效的新药问世。这类药物主要是一些小分子的化合物，因为其分子量较小，较容易进入细胞内部，和TK系统的各级分子结合，抑制TK系统的过度活化。大量临床试验发现这类药物对于某些肿瘤是有效的，如格列卫治疗CML和胃肠道间质肿瘤，Iressa治疗NSCLC等。这类药物对于大肠癌治疗的效果尚在研究中。
2．  1 Iressa(Gefitinib，吉非替尼)
Gefitinib是作用于EGFR酪氨酸激酶系统的小分子化合物，大量的临床试验证明，Gefitinib对于治疗NSCLC有确切疗效，FDA于2003年批准其用于经含铂类或者泰索帝方案化疗失败的非小细胞肺癌。目前Gefitinib主要用于治疗NSCLC，对乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤和大肠癌均证实有一定疗效。最近对于Gefitinib对于大肠癌的治疗的1期临床研究显示Gefitinib治疗3－9个月对于部分患者有效，并且可以提高患者生活质量。一个Gefitinib和5-Fu/CF联合治疗26例未接受化疗的转移性结直肠癌的1期临床试验显示，1例CR(complete response)，5例PR(partial response),12例SD(stable disease)。有关其的进一步疗效尚待研究。最近一个临床试验研究应用Gefitinib(500mg/天)联合FOLFOX4方案作为晚期大肠癌的一线和二线治疗方案，其有效率分别达到78％和36％，这个研究结果令人鼓舞，但是其不良反应严重，3－4度的腹泻发生率达到54%。
2．  2 OSI-774(Erlotinib，Tarceva)
OSI-774也是作用于EGFR－TK系统的小分子化合物，其作用机制和Iressa相似。临床前试验证明其对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和大肠癌有一定效果。目前对于OSI-774的临床研究主要集中在EGFR表达阳性的NSCLC和头颈部肿瘤患者上。2002年9月，FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复发的的晚期NSCLC的2 期临床研究显示有效率为12.3％，稳定率为38.6%；另一项单药治疗细支气管肺泡癌的2期临床试验显示其有效率达到26％。多项OSI-774联合化疗药物的3期临床试验正在进行中。多项2期临床试验也显示其对于胰腺癌、食管癌、卵巢癌、和胆管癌有一定疗效。在今年的ASCO会议上报道了OSI-774联合CPT-11治疗晚期实体肿瘤的1期临床研究，显示了OSI-774对于结直肠癌也有一定疗效，并且患者容易耐受。有关其进一步研究尚在进行中。
2．  3 法呢基转移酶抑制剂（FTI）
FT 是在蛋白质的翻译后修饰过程中起作用的，它将法呢基加到蛋白质上，使之具有更好的脂溶性，易于在细胞膜上的定位。因此FTI类药物可以作用于TK系统的各级定位于细胞膜上的酶类，抑制其翻译后修饰，阻断其在细胞膜上的定位。但目前由于其作用于肿瘤细胞的同时也作用于正常细胞，而且对于FTI作用的确切机制尚不完全明了，使其应用受到限制。较有前景的药物有Flavopiridol，作用于细胞周期依赖性激酶。研究发现Flavopiridol能增强许多化疗药物的疗效。一个1期临床研究显示Flavopiridol联合CPT-11治疗结直肠癌毒性较小且有一定疗效。25个大肠癌病人中，有24个曾经接受过CPT-11的治疗，联合Flavopiridol治疗后，25个患者均达到一年生存。一个有关Flavopiridol联合CPT-11治疗复发性结直肠癌的随机临床试验正在计划中。其他该类药物，如R115777、SCH66336在研究中也显出一定效果，但对于患者有效率和生存时间无明显改善。

3．作用于肿瘤血管的靶向药物
目前对于肿瘤血管的研究成为一个新的热点。由于肿瘤组织内的新生毛细血管是肿瘤赖以生存和生长的物质基础。另外肿瘤血管有3个要素使之成为开发抗癌药物较好的靶标。1.肿瘤血管和正常血管相比，内皮细胞处于高度生长状态。2.肿瘤血管内皮细胞和正常血管一样，基因组稳定，不易产生抗药性。3.各种肿瘤细胞的差异极大，但是肿瘤血管细胞因为是正常的内皮细胞，差异较小，同一种药物就有可能对不同的肿瘤有疗效，因此抗肿瘤血管的研究成为目前生物医学的主攻方向之一。对于肿瘤血管的研究发现，肿瘤血管内皮细胞的持续生长状态源于血管生成促进因子和生成抑制因子之间的失平衡，因此调节血管生成因子之间的平衡成为血管靶向研究的重点。这方面目前最有前景的一个药物就是Bevacizumab(Avastin).
Avastin是作用于VEGF的人源化单抗。它通过和VEGF特异性结合，来阻断VEGFR的过度活化，从而抑制肿瘤区域血管的形成，使之无法在体内播散，令化疗药物能够在肿瘤区域发挥有效作用。大量的临床研究证明，Avastin单药治疗转移性结直肠癌无明显疗效，而联合化疗药物对于晚期转移性结直肠癌的生存期有明显的改善作用。1期临床试验显示该药物耐受性良好，其主要不良反应是高血压，但可以用药物控制，另外约1.5％的病人发生肠穿孔。一项813名以前未治疗的转移性结直肠癌患者应用Avastin＋IFL(CPT-11+5-Fu+CF)方案和IFL＋安慰剂方案的3期临床研究发现，Avastin＋IFL方案较IFL＋安慰剂方案中位生存时间提高4.7个月（20.3月:15.6月），同时无进展生存时间（10.6:6.2月）、有效率（44.8%:34.8%）均有显著提高。正是由于这一研究，FDA很快批准了Avastin的上市，有望成为转移性结直肠癌治疗的一线药物。另外Avastin联合其他化疗方案如FOLFOX4(5-Fu+CF+oxaliplatin)和XELOX（希罗 达,oxaliplatin,CF）也在进一步研究之中。以及Avastin对于外科手术后的2/3期结直肠癌病人的术后辅助化疗中的疗效的研究也即将开展。由于VEGFR过度表达在大多数实体肿瘤中均可见到，所以将Avastin应用于其他实体肿瘤的研究也在进行中，目前正在进行治疗NSCLC、乳腺癌的3期临床研究。其他实体肿瘤的2期临床研究也在进行之中。初步结果显示Avastin联合化疗药物能提高乳腺癌患者的有效率和稳定率，能明显提高晚期肾癌的无进展缓解期。
其他一些作用于VEGFR的药物如SU5416也正在研究中，SU5416是一种小分子化合物，作用于VEGFR的酪氨酸激酶系统，研究显示SU5416能抑制肿瘤转移、微血管形成和细胞增殖。临床1/2期研究对于SU5416在结直肠癌治疗中显示较好的应用前景，但是一个SU5416联合IFL的化疗方案和IFL方案的3期临床研究显示未见显著性差异。

结论
对于肿瘤的靶向治疗目前仍然主要集中于肿瘤细胞的表面受体和肿瘤组织的血管生成上面，随着分子生物学的进展和基因工程技术的完善，目前对于肿瘤的的靶向治疗提出了基因靶向治疗的新概念，将靶向治疗技术和肿瘤的基因治疗研究相结合，相信这一技术的应用必将对肿瘤的治疗产生新的深远影响。大肠癌的发病率正在逐年上升中，从几十年来大肠癌治疗药物的进展和疗效的不断改善的进程来看，不断寻找新的治疗措施、治疗药物必将有效改善其预后。