黑色素瘤进展2011

 

 

2011年美国ASCO大会被很多人称为黑色素瘤年，是因为整个大会最为“耀眼”的进展就是黑色素瘤治疗取得的进展。大会全体会议共入选了5个大会报告，其中2个就是有关晚期黑色素瘤治疗的报告。此次会议的最新进展成功解答了长期争论的黑色素瘤辅助治疗问题，改写了晚期黑色素瘤标准一线治疗模式，同时正式迎来了晚期黑色素瘤个体化靶向治疗时代。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

个体化靶向治疗：大放异彩
 

        Chapman教授汇报的BRIM-3研究结果预示着个体化靶向治疗将迅速进入临床应用阶段。在欧美白种人中BRAF-V600E突变的黑色素瘤约占50%，Vemurafenib（PLX4032）是近年来研制的BRAF-V600E抑制剂，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实了其对BRAF-V600E突变黑色素瘤患者的有效性，有效率约为60%～80%。
 

        BRIM-3试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，比较Vemurafenib与Ⅳ期黑色素瘤化疗的金标准单药DTIC在BRAF-V600E突变患者中的疗效。在103个中心共入组了675例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果Vemurafenib组有效率（RR）达到48.4%，而DTIC组只有5.5%，所有的亚组分析均证明Vemurafenib组均比DTIC组大大改善了无进展生存（PFS）和总生存（OS），其HR分别为0.26和0.37。
 

        那么Vemurafenib对于复治患者的疗效如何呢？A. Ribas教授汇报了Vemurafenib二线治疗BRAF-V600E突变患者的疗效，该研究为一项Ⅱ期临床试验，共入组132例BRAF-V600E突变的晚期黑色素瘤患者，61%为M1c期患者，49%患者伴随LDH升高，均接受过1种以上的全身治疗方案，结果显示RR为52.35%（2.3% CR，50% PR），9.5%为SD，疾病控制率达81.8%，中位有效时间为6.8个月，中位PFS为6.2个月，最常见的副反应为关节疼痛、皮疹、光敏性皮炎、乏力、脱发和瘙痒。
 

       这是第一次证明对于晚期黑色素瘤这一最难以征服的癌症之王，有药物可明显提高RR，这在以前是从未有过的事情，去年的Ipilimumab报告证明可明显延长晚期黑色素瘤患者的生存，但并没有明显提高RR，而这次48.4% vs. 5.5%的差异，实在是令人振奋和激动。对于那些有明显症状和较大肿瘤负荷的晚期黑色素瘤患者来说，迅速使肿瘤缩小并改善生活质量成为可能。
 

       北京大学肿瘤医院在此次ASCO大会报告了中国人黑色素瘤的BREF-V600E变异的情况（摘要号8544），644例患者中BREF-V600E变异率接近26%，虽然不如白种人约50%的变异率高，但仍然有可能通过这个药物解决我国1/4黑色素瘤患者的治疗问题，对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义。

 

靶向免疫治疗：颠覆传统化疗
 

       去年ASCO年会上报告了Ipilimumab单药或联合GP100疫苗比单用GP100疫苗明显改善了患者的生存，但由于对照组不是标准的晚期黑色素瘤标准治疗而被少数人诟病。今年的这项研究，用DTIC单药化疗作为对照，显得就更有说服力。在这项随机双盲Ⅲ期研究中共入组了502例患者，结果证实Ipilimumab+DTIC作为一线治疗较DTIC单药组明显延长了患者OS近2倍。较长期的观察如第1、2、3年Ipilimumab+DTIC组生存率分别为47.3%，28.5%、20.8%，而单药DTIC组只有36.3%、17.9%、12.2% 。两组RR差异不大，Ipilimumab+DTIC组RR为15.2%，DTIC组RR为10.3%（见表）。该研究第一次证明了某些治疗有可能取代过去长达30余年的标准一线治疗DTIC，从而有可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准治疗。虽然没有BRIM3试验那么高的反应率，但考虑到这项试验的入组患者是没有进行基因选择的黑色素瘤患者群体，这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一项有可能延长生命的新方法，且更加实用。对于我国黑色素瘤患者来说，26%患者有BREF变异，18%左右患者有CKIT变异，还有56%的患者有可能通过这项治疗而获益。对于那些肿瘤负荷不大，症状不明显的晚期黑色素瘤患者来说，选择这项治疗有可能得到长期生存获益，因而其意义也同样深远。

 

辅助治疗疗程：尘埃落定
 

       长期以来，黑色素瘤专家就α-2b干扰素辅助治疗的疗程究竟是1年还是1个月争议不断。尽管在2007年希腊黑色素瘤协作组的Helen Gogus教授报道了辅助治疗1年和1个月对高危患者在RFS和OS上无差异，但是该临床研究没有设观察组作为对照，因此其结论不足以信服。今年由S. S. Agarwala教授汇报的E1697临床研究终于解答了这个问题，该临床研究历时12年（1998～2010年），共入组了1150例术后高危患者（T3或N1a~N2a），随机进入治疗组（2000  wiu/m2 ，d1~5×4w）或观察组。全组患者中T2N0占22%, T3N0为45%, T4N0为14%, T1~4，N1a~2a为19%，原发灶溃疡的患者占36%。结果显示治疗组和观察组的中位RFS（无复发时间）分别为6.8 年（425例）和7.3 年（413例）；5年生存率分别为0.82%和0.85%，说明4周高剂量干扰素治疗并未改善术后高危患者的RFS和OS，因此1年高剂量a-2b干扰素治疗仍然是高危患者的标准治疗。虽然我国的黑色素瘤的发病类型与白种人明显不同，但是这一结论与北京大学肿瘤医院新近发表的α-2b干扰素治疗国内150例肢端黑色素瘤患者的结论相似（Eur J cancer,2011, 47:1498），对于国内高危肢端黑色素瘤患者更推荐1年大剂量α-2b干扰素治疗。
 

       尽管高剂量α-2b干扰素已成为高危术后黑色素瘤患者的标准治疗，却仍有学者在继续寻找辅助治疗的最佳剂量和疗程，来自意大利的随机多中心研究入组了330例Ⅲ期术后患者，随机分组， A组：2000 wiu/m2 ，d1~5×4w，q2m，连续4周期；B组（经典治疗组）：2000 wiu/m2 d1~5×4w，1000 wiu/m2，tiw×48w。治疗预期为5年生存率达到55%，并比经典治疗组提高15%。结果显示原发灶溃疡两组分别为41%和46%，中位RFS分别为47.9个月和35.6个月，无显著差异，5年RFS率分别为45.8%和 44.3%，中位OS分别为88.7和82.6个月，5年OS率分别为60.1%和52.7%，均无显著差异。两组由于毒副反应停药比例分别为20%和28%，66%和49%患者分别完成了治疗，但前组患者的中性粒细胞减少发生率高于后者（23% vs. 12%, P=0.0331），该研究认为强化干扰素治疗组与经典治疗组相当。但是该研究并未达到预期设定目标，还值得深入研究。
 

       另外由A. M. Eggermont教授报道的EORTC18991研究的7.6年的生存随访结果也引起了与会者的广泛兴趣，该研究是迄今为止使用长效干扰素（PEG-IFN）辅助治疗Ⅲ期患者的最大型研究（与观察组对照，入组1256例患者，治疗方案：6g/kg/w，sc，8 w；3g/kg/w，sc，持续至5年），也是基于这项研究，美国FDA已于2011年批准长效干扰素治疗高危术后黑色素瘤患者。该研究的持续随访显示长效干扰素在RFS方面有明显优势（P=0.05），但对于DMFS（无远处转移生存时间）和OS无差异，可能还需要进一步随访。

   
       上述几项大规模临床研究显示，对于高危术后黑色素瘤患者来说，高剂量α-2b干扰素治疗1年仍然是最佳治疗方案。长效干扰素为Ⅲ期患者的辅助治疗提供了又一选择。

 

结语
 

       今年有关黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在两个方面：首先，新的靶向药物彻底动摇了达卡巴嗪在晚期黑色素瘤治疗领域中的地位，抗CTLA4单抗的靶向免疫治疗和抗BRAF V600E突变的靶向药物终于取得了突破性的结果；其次，在辅助治疗方面，长期争论的干扰素治疗时程终于有了定论，1年辅助干扰素治疗依然是高危患者辅助治疗的金标准。今后治疗的方向在于如何寻找生物分子标志物或预测因子来指导治疗的选择，后续耐药机制的研究也成为今后治疗的难点和热点之一。总之，人类在攻克黑色素瘤这一顽疾的长期斗争中终于看到了曙光。