恶性肿瘤化学治疗与生物治疗的结合

恶性肿瘤化学治疗与生物治疗的结合

 

 

恶性肿瘤包括癌和肉瘤，是危害人类健康常见而难治之症。随着肿瘤分子病理学、生物技术的研究进展，人们在思索如何把生物治疗和化学治疗结合起来，以便作为恶性肿瘤全身治疗的支柱，在肿瘤的综合治疗中发挥更好的作用。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

1．恶性肿瘤生物/化学疗法的思路

1．1“祛邪”与“扶正”的结合：如果说，化疗是利用化学药物的细胞毒作用杀灭或抑制肿瘤细胞比作“祛邪”，由于化疗药物的毒副作用对机体的造血功能、免疫功能乃至内脏功能带来负面影响，那么，生物治疗主要是通过调整和强化机体免疫抗癌效应，好比“扶正”。因而，化学治疗与生物治疗的结合应属于“祛邪”与“扶正”的结合，在治疗思路上是合乎逻辑的。

1．2消除肿瘤负荷的互补作用：根据肿瘤化疗的Goldie-Coldman假说及“一级动力学”理论，不论总的瘤细胞负荷数量如何，即使是对化疗敏感的肿瘤，每剂化疗只能杀灭一定比例的瘤细胞。若标准化疗能杀灭99%的恶性细胞，4个周期化疗后，其流程应是：①治疗前肿瘤负荷约1公斤时，肿瘤细胞10¹²，第一周期化疗后使肿瘤细胞减至10¹⁰；②在此基础上，第二周期化疗后使肿瘤细胞减至10⁸；③第三周期化疗后使肿瘤细胞减至10⁶；④第四周期化疗后肿瘤细胞减至10⁴。即使化疗周期继续下去，也不会把肿瘤细胞减至零。要彻底消灭癌细胞及体内不再产生癌细胞的“根治”任务落在生物治疗身上。一般认为，生物治疗的效果与肿瘤病灶大小成反比，残存病灶越小，生物治疗效果就越好。这种“互补”作用，为肿瘤的根治提供了有益的思路。

1．3生物治疗作为化疗失败后的补救性治疗：目前至少有几种肿瘤在全身化疗失败后或化疗后复发采用生物治疗后可能达到良好的效果：①B细胞低度恶性CD₂₀（+）的淋巴瘤应用美罗华治疗；②Her-2/neu强阳性（+++）的乳腺癌应用赫赛汀治疗；③EGFR基因蛋白过度表达的非小细胞肺癌应用Iressa治疗；④c-kit基因蛋白过度表达的胃肠间质瘤（GIST）及小细胞肺癌应用Gleevec治疗^[1]。上述几种情况是近5年来生物治疗发射出“亮点”的新发展，也是在某些特定条件下化疗失败后以生物治疗充当主力军的新颖治疗思路。

2．目前可以单用或与化疗相结合的生物治疗药物

2．1细胞因子：常用的有IL-2、IFN、TNF，等。用于治疗肾癌、恶性黑色素瘤及其他多种肿瘤，也可用于癌性胸、腹水的局部治疗。

2．2造血生长因子：EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11，等。其中，EPO可用于癌性贫血治疗。G-CSF及GM-CSF用于化疗引起白细胞减少的治疗，也可用于造血干细胞回输后的支持治疗，但化疗与放疗同时进行时不宜应用。IL-11应用于化疗后血小板减少的病人。

2．3过继性免疫治疗：属于体细胞治疗的一部分。常用的有LAK细胞，TIL细胞和CIK细胞等。其中，以CIK较好，CIK细胞是多因子诱导的杀伤性淋巴细胞。LAK细胞及TIL细胞主要由IL-2诱导，而CIK细胞由IL-2、IFN-γ、抗CD₃抗体共同诱导（有时还加用IL-1及PHA）。使培养出来的杀伤性淋巴细胞数量更多，更具免疫原性和杀伤活性。

2．4体细胞治疗：除过继性免疫治疗外，尚有树突状细胞治疗，造血干细胞/祖细胞的定向扩增分化的“鸡尾酒”疗法。

2．5表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）^[4]：小分子酪氨酸激酶抑制剂如OSI-774、ZD₁₈₃₉（Iressa）及阻断EGFR的单克隆抗体cetuximab(C₂₂₅)已用于临床研究^[5]。OSI-774的推荐剂量是每日口服150mg，Iressa的推荐剂量是每日口服250mg^[2，3]，主要毒副反应是痤疮样皮疹及腹泻，但多不严重。在对化疗无效的非小细胞肺癌治疗中已看到部分病例有效。

2．6血管生长抑制剂：通过抑制肿瘤新生血管的形成来抑制肿瘤生长。目前研究中的药物很多。Kudalka等人应用TNP-470治疗38例宫颈鳞癌，有18%达到PR。所用剂量范围10-70mg/m²。针对血管新生靶点的药物还有SU-5416和SU-6668，对转移性结肠癌有一定疗效。

2．7基质金属蛋白酶抑制剂（MMPs）：已进行Ⅲ期临床试验的MMPs有BAY_12-9566，800mg  Bid，口服；Marimastat 5-25mg，Bid，口服。对肿瘤治疗“可能有效”，尚需进一步证实。主要毒副反应是炎症性多关节炎。

2．8细胞信号通路调节剂：ISIS-₃₅₂₁在Ⅰ期临床试验中已显示对卵巢癌和结肠癌有一定疗效。细胞循环信号通路抑制剂Flavoperidol用量在78ug/m²/d时对肾细胞癌、前列腺癌、结肠癌和非何杰金淋巴瘤有一定疗效，与Cytarabine或5-Fu联用时有增效作用，但可有低血压及腹泻等副作用，应注意预防。

2．9反义治疗：反义药物的作用机理是通过选择性寡核苷酸调节基因表达。“反义”是指合成的DNA或调节性DNA，而“义”是指靶性RNA。利用反义药物有针对性地抑制原癌基因的表达来达到治疗肿瘤。具体有以下几种：①Bcl-2过度表达的B细胞滤泡型淋巴瘤应用G3139治疗有一定效果，无明显毒副作用；②针对c-Raf-1原癌基因过度表达的肿瘤患者，ISIS₅₁₃₂及ISIS₂₅₀₃已进入临床试验。ISIS₂₅₀₃是一种抑制raf-1的反义寡核苷酸，能抑制肿瘤细胞生长，用于治疗非小细胞肺癌的临床试验正在进行中，剂量为4mg/kg/d，连续静脉滴注21天，28天为一周期；③PKC-α反义治疗药物ISIS₃₅₂₁可抑制肿瘤生长；④针对蛋白激酶A（PKA）的反义药物GEM₂₃₁能抑制肿瘤细胞生长，已显示有治疗作用。

2．10法尼基转化酶抑制剂（FTIs）：治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验正在进行中。

2．11多靶点抗叶酸药（MTA）：LY₂₃₁₅₁₄是一种新的多靶点抗叶酸药^[6]，与顺铂联合治疗晚期非小细胞肺癌，剂量500mg/m²，10分钟内静滴，d₁，顺铂75mg/m²60分钟内静滴，水化，d1。24天为一周期。治疗前24小时口服地塞米松4mg，12小时1次，连服6次。结果：29例可评价病人中，13例部分缓解（PR），中位缓解期6.1个月（范围1.6-7.8个月），中位生存时间8.9个月（范围1-15个月）。

2．12肿瘤坏死因子相关性凋亡诱导配体（TRAIL）：与鬼臼类、蒽环类和阿糖胞苷等化疗药物联用，有明显杀伤瘤细胞的作用。

2．13生长抑素（Somatostatin）：生长抑素类似物善宁（Octreotide）100ug，皮下注射，q12h，对胃癌（尤其是胃窦癌）有治疗作用，抑制胃癌细胞，降低其恶性生物学行为。

2．14单克隆抗体靶向治疗：1998年美国FDA批准赫赛汀（Herceptin）用于乳腺癌临床治疗，此药是针对Her-2胞外区的一种人源化单抗,显著下调Her-2受体的表达,逆转细胞的恶性表型，从而达到抑制肿瘤细胞增殖。1999年，美国FDA批准美罗华（Rituximab）治疗CD₂₀阳性的低度恶性B细胞淋巴瘤。美罗华是针对B细胞CD₂₀抗原研制的单克隆抗体。由高纯度部分鼠源性的可变区（V区）和人源性的稳定区（C区）共同组成的嵌合体（人源性稳定区是人免疫球蛋白IgG₁）。此单抗与CHOP化疗方案联合应用，有效率达95-100%。Cetuximab(C₂₂₅)是阻断EGFR的单克隆抗体，也是人类嵌合的单克隆抗体免疫球蛋白抗体G₁，阻断表皮生长因子与受体的结合。Cetuximab单独应用或与顺铂联合应用，首剂负荷量400mg/m²，随后每周250 mg/m²，毒副作用主要是痤疮样皮疹。对头颈部肿瘤有较好效果^[7]。

2．15瘤苗治疗：目前国内外正在研制和试用的是树突状细胞（DC）瘤苗，是利用肿瘤抗原编码基因，细胞因子基因导入和修饰树突状细胞，制成DC疫苗，抑制肿瘤细胞生长，是一种主动免疫疗法。

2．16基因治疗：肿瘤的基因治疗是以逆转录病毒、腺病毒或脂质体为载体，制成野生型P₅₃基因、HSV-TK基因、HLA-B7基因等。目前仍处于研究阶段。

3．生物治疗与化学治疗临床应用的类别。

3．1生物治疗/化疗的同时疗法（Concurrent bio/chemo therapy）：成功的范例是Herceptin与paclitaxel联合治疗Her-2（+++）的乳腺癌，以及Rituximab与CHOP方案联合治疗CD₂₀（+）的低度恶性B细胞淋巴瘤。分述如下：①美国Pienkowski T等人于2000年报告应用泰索帝/顺铂与Herceptin联合作为一线方案治疗Her-2（++~+++）（FISH法）的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验，入组病例34例，中位年龄55岁，功能状态（ECOG）O级占74%，Ⅳ期乳腺癌。所用方案为：泰索帝（Taxotere）75mg/m²，d1，顺铂（CDDP）75 mg/m²，d1（水化），每3周重复周期，共用6周期。Herceptin在第1周期的第1天按4mg/kg首剂给药，以后每周按2mg/kg给药，连用1年或至发生PD时停药。毒副反应：粒细胞减少性发热9%，感染0%，乏力18%，恶心呕吐18%，腹泻12%，口腔粘膜炎3%，末梢神经炎3%。结果：CR3例，PR23例，治疗有效率76%，MR2例，SD4例，PD1例。结论：TCH方案是有效可行的。②Rituximab/CHOP联合同时疗法有4周期，6周期或8周期的不同方案，美罗华的用量按375 mg/m²/dose。Czuczman MS，等人报告美罗华（Rituximab）与CHOP联合：美罗华每周1次，共给药6次；CHOP方案按常规剂量共6个周期。共治疗38例惰性淋巴瘤（B细胞，低度恶性，CD20阳性）。结果：有效率100%（CR22例，PR16例）。③其他：应用生物治疗/化疗同时疗法的还有很多，例如应用IIF方案（IL-2、IFN-α、5Fu）或IIFV方案（IL-2、IFN-α、5Fu、VBL）是目前治疗肾细胞癌的最佳方案。

3．2生物治疗/化疗的序贯疗法（Sequential bio/chemo therapy）：先用化疗控制全身转移及使肿瘤负荷减少后，再用生物治疗作后续治疗或巩固性治疗，这种用法较为常见。日本报告105例切除未净的局部晚期（ⅢA、ⅢB）的非小细胞肺癌，术后1个月内开始进行规范性化疗或化疗/放疗的辅助治疗。治疗结束后二周，随机分成加用IL-2/LAK组和对照组，每2-3个月进行1次，共持续2年。结果：加用IL-2/LAK组的7年生存率为39.1%，而单纯规范治疗未应用IL-2/LAK的对照组7年生存率只有2.7%（P?0.01）,说明以生物治疗作为后续治疗的实验组7年生存率非常明显地优于对照组。

3．3化疗失败后的补救性单药治疗^[8]（Salvage biotherapy）：化疗失败或化疗后复发的晚期肿瘤是一组难治性疾病。病人体质已很差，广泛转移也造成许多内脏功能的损害，这时生物治疗起到补救性治疗的作用。日本Fujiwara等人^[9]于2003年报道1例52岁肺腺癌女性患者，化疗后转移复发，体质衰弱，两肺野多发转移，纵隔淋巴结转移，两肺癌性淋巴管炎，右侧大量胸腔积液，心包积液，呼吸衰竭，ECOG功能状态Ⅳ级。入院后的治疗是吸氧与支持疗法，每日口服Iressa250mg，结果出现了戏剧性效果，10天后症状缓解，复查χ胸片明显好转，60天后复查χ胸片证实肺部病变已完全消退，出院后恢复工作。