晚期乳腺癌治疗进展

晚期乳腺癌治疗进展                 

近年来，有关晚期转移性乳腺癌（Metastasis Breast Cancer MBC）的治疗进展发展很快。来自美国MD Anderson 癌症中心的资料显示，在1974-1979年间，晚期转移性乳腺癌的中位生存期是15个月；1990-1994年间，中位生存期是27个月；1995-2000年间，中位生存期是51个月[1]。随着晚期转移性乳腺癌治疗选择的增多，确定其合适的治疗策略就显得尤为重要。本文拟对晚期转移性乳腺癌的治疗进展作一综述。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉

1.晚期转移性乳腺癌的治疗目的

 延长总生存期是晚期转移性乳腺癌治疗的最终目的。尽管晚期转移性乳腺癌的远期无病生存率和治愈率仍然很低，但中位生存期较前相比已经取得了明显的进步。提高临床获益率是晚期转移性乳腺癌治疗极为重要的目标。临床获益率是指客观有效率（完全缓解率和部分缓解率）加较长的稳定率（稳定持续时间超过6个月） [2]。

如何改善晚期转移性乳腺癌病人的生活质量也是非常重要的问题。这可以通过缓解肿瘤的相关症状和降低治疗的毒副作用而实现。如运用一些治疗措施减轻如疲乏、厌食、疼痛和骨髓抑制等情况，或避免或延缓一些肿瘤并发症如病理性骨折等而实现。

一般情况下，转移性乳腺癌在有效治疗停止几个月内会出现病情进展。因此，能够控制病情进展的治疗需要长期使用。目前，转移性乳腺癌的标准治疗形式是使用某一形式治疗，如进展才改变治疗方法并继续治疗（即使病人无肿瘤相关症状），非常注重持续治疗以期延长肿瘤控制和稳定时间。因为能控制转移性乳腺癌病情进展的治疗需长期使用，所以治疗的耐受性就是必须加以考虑的重要方面。对于一个无症状或有轻微症状的转移性乳腺癌患者，用较低毒性的治疗延长肿瘤控制时间比用联合化疗努力争取最大程度的肿瘤缩小更可能使病人收益。

2.内分泌治疗研究进展

2.1 绝经前患者内分泌治疗研究进展

一项综合了四个随机临床试验的meta分析显示[3-4]，对于绝经前转移性乳腺癌患者，LHRH类似物+三苯氧胺联用与单用LHRH类似物相比，明显改善了无进展生存期和总生存期。但随机临床试验未比较LHRH类似物+三苯氧胺与二者序贯应用的治疗情况，因此目前尚不清楚LHRH类似物和三苯氧胺联用是否优于二者的序贯应用。然而，因为对于绝经前转移性乳腺癌患者，一线内分泌治疗失败后，经常不再尝试二线的内分泌治疗，所以LHRH类似物和三苯氧胺联用也许是最佳的实用选择。

对于绝经前转移性乳腺癌患者，使用LHRH类似物与卵巢切除相比究竟孰优孰劣？随机临床试验已经证实二者疗效相当[5-6]。所以用LHRH类似物代替卵巢切除无疑是一有效且方便的选择。目前尚不清楚LHRH类似物或卵巢切除与芳香化酶抑制剂联用是否比单用LHRH类似物或卵巢切除会取得更大的临床收益。一项II期临床研究将LHRH类似物与瑞宁得联用与LHRH类似物和三苯氧胺联用相比较，结果前者血清雌二醇水平下降得更为显著[7]。Dowsett等将戈舍瑞林与芳香化酶抑制剂联用与单用戈舍瑞林进行比较，也是联用组血清雌二醇水平下降得更明显[8]。LHRH类似物或卵巢切除与芳香化酶抑制剂联用能进一步降低血清雌激素水平，这也许会转化为更持久的肿瘤控制。目前正在进行LHRH类似物与芳香化酶抑制剂联用与单用LHRH类似物比较的随机临床试验。

芳香化酶抑制剂瑞宁得、来曲唑和依西美坦在绝经前转移性乳腺癌患者的治疗中未能显示出疗效，可能是由于芳香化酶受抑制，反馈作用于垂体，进一步刺激卵巢表达芳香化酶[9]。另外，现在还没有单纯雌激素抑制剂法洛得西用于治疗绝经前转移性乳腺癌患者疗效和安全性的报道，但一项相关的II期临床研究正在进行中。

2.2 绝经后患者内分泌治疗研究进展

与绝经前不同，LHRH类似物或卵巢切除对绝经后转移性乳腺癌患者是无效的[10]。然而，对于绝经后转移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂的疗效超过三苯氧胺，已经成为一种标准的治疗方法。

Mouridsen H 等进行的一项随机临床研究，分别将三苯氧胺和来曲唑用于绝经后转移性乳腺癌的一线治疗[11]。结果来曲唑组、三苯氧胺组的中位无进展生存期分别是9.4月和6.0月，来曲唑组明显优于三苯氧胺组（P=0.001）；有效率分别是32%和21%（P=0.002）；临床收益率分别是50%和38%，来曲唑组也明显优于三苯氧胺组（P=0.004）。两组需接受化疗的中位时间分别是16个月和9个月，来曲唑组明显长于三苯氧胺组（P=0.005）。1年生存率，来曲唑组为83%，三苯氧胺组为75%；2年生存率，来曲唑组为64%，三苯氧胺组为58%。两组的总的中位生存期无区别，这可能与三苯氧胺组的病人病情进展后多转而服用来曲唑相关。该III期临床试验显示来曲唑疗效优于三苯氧胺，确立了来曲唑作为绝经后转移性乳腺癌患者一线治疗的地位。

另有两个III期临床试验比较瑞宁得与三苯氧胺用于绝经后转移性乳腺癌的一线治疗情况，结果显示瑞宁得等同或优于三苯氧胺。在Bonneterre等的研究中，临床收益率、无进展生存期、总生存期以及毒副反应两组相似[12]。Nabholtz的研究则显示瑞宁得组的临床收益率和无进展生存期都优于三苯氧胺组，且血栓形成低于三苯氧胺组[13]。将这两个III期临床试验合并分析，无进展生存期无差别。然而进一步分层分析发现，对于受体肯定阳性的病人，瑞宁得组的中位无进展生存期是10.7个月，三苯氧胺组的中位无进展生存期是6.4个月，两组比较有显著性差别（P=0.022）。

依西美坦是甾体类的芳香化酶抑制剂，一项正在进行的III期临床试验比较依西美坦与三苯氧胺用于绝经后转移性乳腺癌的一线治疗情况[14]。初步的36例病人的分析显示临床收益率依西美坦组与三苯氧胺组分别是58%和31%，中位无进展生存期分别是8.9个月和5.2个月[15]。

非甾体类芳香化酶抑制剂瑞宁得、来曲唑结合到芳香化酶的细胞色素P450部分，而依西美坦等甾体类芳香化酶抑制剂结合到甾类结合点。似乎芳香化酶抑制剂之间并不完全交叉耐药。一项研究显示对接受过瑞宁得或来曲唑的转移性乳腺癌患者，用依西美坦治疗仍可取得25%的临床收益率[16]。对于绝经后转移性乳腺癌已用过三苯氧胺治疗的患者，临床试验已证实芳香化酶抑制剂优于孕酮[17-19]。

最近FDA批准的单纯雌激素抑制剂法洛德西（fulvestrant）为绝经后转移性乳腺癌患者提供了一个新的重要的治疗选择。该药是一个单纯的雌激素受体拮抗剂，共价结合到未二聚体化的雌激素受体，导致雌激素受体降解。分别在欧洲和北美进行的2个临床试验，比较法洛德西和瑞宁得用于已用过三苯氧胺治疗的绝经后转移性乳腺癌患者的治疗效果[20-21]。法洛德西和瑞宁得的有效率和临床收益率是相似的，有效率18%-21%，临床收益率42-45%；中位无进展生存期欧洲试验法洛德西和瑞宁得一样，北美试验法洛德西5.4月、瑞宁得3.4月；中位有效持续时间欧洲试验法洛德西和瑞宁得一样为14月，北美试验法洛德西19.3月、瑞宁得10.5月。北美试验是一双盲试验，所有病人每月就诊一次；欧洲试验是一开放性试验，法洛德西组每月就诊一次，瑞宁得组3月就诊一次。从设计的角度看北美试验对无进展生存期以及有效持续时间应该更为精确。

最近的一项回顾性研究评价49例法洛德西治疗有效或稳定持续至少24周以上，疾病进展后再用芳香化酶抑制剂，结果在49例病人中21例获得部分缓解或稳定持续24周以上[22]。这一令人鼓舞的结果提示用法洛德西治疗获益的病人超过1/3以上会从其后的芳香化酶抑制剂治疗中继续获益。目前正在进行II期临床研究评价芳香化酶抑制剂治疗后病情进展使用法洛德西治疗的情况。还有一项大的III期临床研究将法洛德西治疗后病情进展使用瑞宁得与瑞宁得治疗后病情进展使用法洛德西进行比较，结果尚未报道。

绝经后转移性乳腺癌的一线内分泌治疗是芳香化酶抑制剂。对于芳香化酶抑制剂治疗后三苯氧胺或法洛德西的治疗效果还需积累更多的资料。

2.3 内分泌治疗的优越性

对于ER或PR阳性的转移性乳腺癌患者，如无严重症状，病情进展不快，不会立即威胁生命，序贯应用内分泌治疗是最佳的治疗选择。对内分泌治疗有效或稳定大于6个月，这些患者中大约有40-50%会从二线的内分泌治疗中临床收益，25%会从三线的内分泌治疗中临床收益[16.23]。

除了对绝经前转移性乳腺癌患者，LHRH类似物和三苯氧胺联用存在优势外，随机临床实验显示联用内分泌治疗与序贯应用相比没有增加益处。这一原则在乳腺癌的辅助内分泌治疗中也已被证实[24]。

3 化学治疗研究进展

几个III期临床研究已经证实虽然化疗与内分泌治疗联用与先用内分泌治疗再用化疗或先用化疗再用内分泌治疗相比有效率高，但生存期并无延长[25-26]。因此，对适合内分泌治疗的患者最好先单用内分泌治疗，在内分泌治疗无效时再考虑化学治疗。

Jassem等对既往未用过蒽环类药物的转移性乳腺癌患者进行TA方案（泰素 200mg/m2 d₂+阿霉素 50 mg/m2 d₁）与FAC方案（5-Fu+ADM+CTX）的比较，结果显示前者生存期得以延长[27]。Nabholtz等将阿霉素和泰素帝(AT方案)联用与AC方案（ADM+CTX）比较，有效率提高，无进展生存期延长，但总生存期没有变化[28]。在这项研究中，接受AC作为一线化疗的病人40%在病情进展后转而接受紫杉烷类药物，很可能是这一原因导致两组总生存期无差异。

最近的一项III期临床研究比较ET方案（表阿霉素＋泰素帝）与FEC方案作为转移性乳腺癌的一线化疗方案的治疗情况[29]。有效率分别是62％和31％；中位无进展生存期分别是8.6个月和6.1个月；总生存期在两组无差异，这也许是FEC组的病人后来接受紫杉烷类之故。

最近的一项研究比较老年转移性乳腺癌病人分别接受单药表阿霉素或单药健择的治疗效果[30]。入组病例397例，既往均未接受过化疗。表阿霉素以及健择的有效率分别是40％和16％（P<0.01）；中位无进展生存期分别是6.1月和3.4月（P<0.01）；总生存期分别是19.1个月和11.8个月（P<0.01）。

对既往未用过蒽环类化疗药的转移性乳腺癌患者，以蒽环类为基础的化疗方案显著提高了生存期，因此人们在不断地研制低毒的蒽环类药。最近一项研究比较单药阿霉素与脂质体阿霉素的疗效和安全性[31]。509例病人入组。两药无进展生存期和总生存期基本相似，但阿霉素的心脏毒性显著高于脂质体阿霉素，脱发、恶心、呕吐也是阿霉素常见。脂质体阿霉素的抗瘤活性与阿霉素相当，而心脏毒性低，几乎没有脱发，目前正在对其进行一系列的联合用药研究。然而，在既往用过蒽环类药物的病人中，脂质体阿霉素无显著的抗瘤活性。

对用过蒽环类化疗药的转移性乳腺癌患者，泰素帝是唯一的明显延长生存期的化疗药物。在一项III期临床研究中，泰素帝单药治疗的生存期优于丝裂霉素和长春花碱联合化疗[32]。另一单药泰素与CMFP方案相比，有效率两组相似，但泰素组有提高中位生存期的趋势，两组的中位生存期分别是17.3个月和13.9个月[33]。泰素耐受性好，毒副反应低，因此，泰素为转移性乳腺癌一线化疗用药的一个合理选择。

对用过蒽环类化疗药的转移性乳腺癌患者，泰素帝加希罗达进一步改善了生存期[34]。希罗达对用过蒽环类和紫杉烷类化疗药的转移性乳腺癌患者有一定的疗效，有效率在20％－29％[35-36]。泰素帝加希罗达在临床前研究中显示出协同作用，泰素帝上调晚期乳腺癌患者嘧啶磷酸化酶的表达，因而导致肿瘤部位更多的希罗达转化成5-Fu[37]。在511例用过蒽环类化疗药的转移性乳腺癌患者，进行泰素帝加希罗达与单用泰素帝的比较[34]，有效率分别是42％和30％；无进展生存期分别是6.1月和4.2月；总生存期分别是14.5月和11.5月。在单用泰素帝进展后有18％的患者又接受了希罗达的治疗，进一步分层分析发现在单用泰素帝进展后.又接受了希罗达治疗的46例病人中，中位生存期是21个月，而在单用泰素帝进展后用任何其他药生存期只有12.5月[38]。这些资料提示希罗达无论是和泰素帝联用还是在泰素帝治疗进展后使用都能取得一定的效果。目前正在进行泰素帝与希罗达联用与泰素帝后用希罗达或希罗达后用泰素帝的贯序比较。这项重要的研究将会决定泰素帝与希罗达是联用还是序贯应用。

对于转移性乳腺癌，联合化疗与单药序贯应用是否会取得更好的临床效果，现在还存在争论。目前无随机临床试验证实联合化疗比同样的单药序贯应用有生存期的优势。事实上一个重要的III期临床研究比较泰素与阿霉素联合应用以及二者序贯应用，尽管联合应用组有效率高，无进展生存期长，但总生存期无差别[39]。现在合理的临床治疗策略是对病情进展迅速，有生命危险的转移性乳腺癌患者，建议使用蒽环类为基础的联合化疗或者将泰素帝与希罗达联合应用。对于那些症状轻微的患者建议使用单药序贯治疗。用泰素帝治疗进展后用希罗达治疗也许是最佳的单药治疗选择[38]。

挽救化疗，三线或四线化疗能够减轻症状，提高生活质量[40]。还没有资料显示单药或联合化疗能延长既往用过蒽环类和紫杉烷类为基础化疗的转移性乳腺癌患者的生存期。对于那些症状严重、病情进展迅速的患者也许更可能从联合化疗中受益，因为联合化疗较高的有效率对改善生活质量是有利的。

4.赫塞汀治疗转移性乳腺癌研究进展

对于约占转移性乳腺癌20－30％的HER-2过表达的患者来说，赫塞汀已成为一种重要的治疗方法[41]。赫塞汀单药对治疗过的转移性乳腺癌的疗效为15％，赫塞汀单药一线治疗转移性乳腺癌的疗效是26％[42-43]。更为重要的是赫塞汀结合化疗与单用化疗一线治疗转移性乳腺癌相比，有效率和无进展生存期提高近一倍，中位生存期提高5个月[44]。这些数据突出了赫塞汀用于HER-2阳性表达的转移性乳腺癌一线治疗的必要性。但赫塞汀和阿霉素联用心脏毒性显著增加，因此赫塞汀和阿霉素的联用应被视为禁忌[44]。

荧光原位杂交（FISH）检测到HER-2基因扩增的乳腺癌患者最有可能对赫塞汀的治疗起效，反之FISH检测HER-2阴性的患者对赫塞汀的反应性较差[45]。Mass RD等的研究显示免疫组化（IHC）检测HER-2(+++)的患者用FISH检测有89％的病例存在HER-2扩增；免疫组化检测HER-2(++)的患者用FISH检测仅有24％的病例存在HER-2扩增；免疫组化（IHC）检测HER-2(0－+)的患者用FISH检测分别只有3％和7％的病例存在HER-2扩增[45]。回顾性分析既往赫塞汀单药以及和化疗联用的临床试验显示FISH检测阴性的患者不能从赫塞汀的治疗中获益[46]。

对于HER-2阳性的乳腺癌患者赫塞汀和化疗联用与单用化疗相比能够提高有效率。免疫组化（IHC）检测HER-2(+++)或FISH检测阳性的乳腺癌患者会从赫塞汀和化疗联用中获益。现在还没有HER-2阳性的转移性乳腺癌患者赫塞汀和化疗联用与单用赫塞汀比较的资料。目前也不清楚何种化疗药物与赫塞汀联用效果最佳。

5.外科手术治疗的适应症

总体上，外科手术治疗手段在转移性乳腺癌方面的作用不大。但是，在部分特殊的病例通过外科手术切除，仍有可能长期生存。这部分患者应该除某一部位的孤立转移灶外（如肺、肝、脑或胸骨等），未发现其他转移灶；身体状况良好；原发肿瘤治疗后的间隙期较长（至少>2年）[47]。

6. 结语

目前，转移性乳腺癌的标准治疗形式是使用某一治疗，若疾病进展就改变治疗方法继续治疗（即使病人无肿瘤相关症状）。对于ER或PR阳性的转移性乳腺癌患者，如无严重症状，病情进展不快，不会立即威胁生命，序贯应用内分泌治疗是最佳的治疗选择。对病情进展迅速，有生命危险的转移性乳腺癌患者，建议使用蒽环类为基础的联合化疗或者将泰素帝与希罗达联合应用。在转移性乳腺癌的治疗中，要注重持续治疗以期延长肿瘤控制和稳定时间，同时尽量避免出现严重的毒副反应。