癌症分子靶向治疗，看上去很美！

肿瘤分子靶向治疗定义荆州市第二人民医院肝病科朱刚剑

肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

分子靶向治疗是近年肿瘤学科研究的热点，其目的就是想通过对肿瘤的精确治疗来尽量降低患者在整个治疗过程当中的全身副反应。使治疗针对肿瘤，发挥最大的作用，产生最小的副作用。

    　　分子靶向治疗综合了现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学为基础，根据肿瘤的发生、发展的过程发生的不同生理、病理反应，针对受体分子等靶位设计相应的单克隆抗体或者小分子化合物，用于肿瘤治疗。

　　通过现在来看，分子靶向治疗单独应用已经在肿瘤的治疗中凸现重要位置。在某些疾病分子靶向治疗可以作为一种单独的治疗手段应用于一线、二线或者三线的治疗。有一些分子靶向治疗药物和化疗并用，可以明显提高治疗疗效，提高疾病治愈率，有效延长病人的生存期。分子靶向治疗作为综合治疗的一个重要手段和新兴的治疗模式在临床中越来越受到重视，今后对新药的不断开发也是肿瘤得到根治的一个很大的希望。

　　临床上常用的分子靶向治疗药物有几种，一种单克隆的抗体，常用的是美罗华抗CD20，主要用于B细胞淋巴瘤。第二单克隆抗体叫赫赛汀，作用于表皮生长因子的单抗，主要用于受体表达阳性的乳腺癌。第三种单克隆抗体叫做抗血管生成因子--阿瓦斯丁，目前主要用于结直肠癌、非小细胞肺癌。还有一种单克隆抗体叫做C225，目前也是主要用于结直肠癌。

 　　易瑞莎和特罗凯，这两种小分子的酪氨酸激酶抑制剂主要用于非细胞肺癌当中的腺癌。还有多靶点的抗酪氨酸激酶的抑制剂，进入国内的就是索拉非尼，还有一种是苏坦。中国自己开发的分子靶向治疗药物叫血管内皮抑素，商品名为恩度，与化疗并用，治疗非小细胞肺癌。

 

肿瘤分子靶向药物治疗进展-概述

 　　生物治疗被称为治疗肿瘤的第四种治疗手段。生物治疗研究范围非常广泛, 主要包括基因治疗、免疫治疗 (过继免疫治疗、疫苗治疗、分子抗体治疗、细胞因子治疗等 )、抗血管生成治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡、内分泌治疗等, 其中分子靶向治疗是近年来生物治疗发展较快的治疗方法。

　　分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种副作用较小的方法。近20年来，人类对肿瘤细胞生物学和遗传学的认识有了较大的发展, 对癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等的研究也由细胞生物学水平转变到分子生物学水平, 许多新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经得到临床验证。因此, 大量以肿瘤细胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床, 主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。

　　攻击肿瘤的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点 (抗原或抗体 ), 如细胞膜分化相关抗原 (CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117等) , 细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体上的酪氨酸激酶, 以及法尼基转移酶, 基质金属蛋白酶等。

一、分子靶向药物的分类

　　目前尚无统一的分类方法。根据作用靶点不同，可分为以下几类：

　　1．分子靶点

　　（1）蛋白激酶

　　细胞的分化信号传导因子中, 含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号转导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重要, 它可催化 ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化, 而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50 %的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂, 被认为是有希望的药物开发途径。目前, 已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶 ATP结合位点的小分子治疗剂, 并已进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂等。

　　（2）肿瘤血管生成因子

　　正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移, 开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。

　　临床试验中的血管生成抑制剂有:

　　①  调节基质反应，抑制基底膜降解的药物：Marimastat、BMS-275291等;

　　基质蛋白酶 (ＭＭＰ)是一种蛋白水解酶, 可使细胞外基质降解, 它在肿瘤浸润、转移和

　　血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂 (MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291是一种MMPI, 它与化疗联合使用Ⅱ /Ⅲ期临床试验用于晚期非小细胞肺癌的治疗; Col 3是MMP2和MMP9抑制剂 (Ⅰ /Ⅱ期临床 ) ; AE941是MMP2、MMP9和MMP12抑制剂, 它可以封闭VEGF和它受体的结合,Ⅱ期临床试验治疗多发性骨髓瘤, Ⅲ期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。

　　②  直接抑制内皮细胞的药物:反应停(Thalidomide)、TNP470、Endostatin（恩度）等;

　　TNP 470 (烟曲霉素衍生物 )是第一个进入临床试验的抑血管药物, 它对内皮细胞增殖和新生血管形成都具有强烈抑制作用, 它与吉西他滨或顺铂联合使用, Ⅲ期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性。

　　内源性血管生成抑制因子?血管抑素 (angiostatin)和内皮抑素 (恩度，endostatin)都对老鼠肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用, 且没有发现耐药现象, 联合使用这两种抑制因子可以彻底根除小鼠体内的移植瘤，但临床有待进一步验证。目前两药均在美国进行临床试验。

　　③  抑制内皮细胞特异性整合素的药物 :Vitaxin/αVβ3人源化单克隆抗体、EMD121 974/αVβ3小分子拮抗剂。肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。粘附分子如整合素可以促进肿瘤转移, 另外它还可启动某些细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。因此抑制了粘附分子 /整合素的信号传导就可起到抗肿瘤作用。Vitaxin是一种抗αｖβ3 的单克隆抗体,Ⅰ/Ⅱ期临床试验用于治疗晚期直肠癌; EMD121974是一个抗αｖβ3 的小分子, 进入了Ⅲ期临床试验, 也有很好的疗效。

　　④  抑制血管生长因子活化的药物: VEGF单克隆抗体等; 近几年抗肿瘤血管药研究进展非常迅速, 全世界大约有 75种抗血管药物进入了临床试验阶段, 大多数处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段, 但至少有 12种已进入或已完成了Ⅲ期临床试验。

　　已发现特异性调控表皮特异受体酪氨酸激酶的配体蛋白是一类前血管生成因子, 如VEGF/ VEGFR系统，被认为是肿瘤药物很好的作用靶点。

　　VEGFs是一类蛋白，为高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原, 通过与受体结合激活后发挥作用。VEGF可促进内皮细胞的有丝分裂、延长细胞的存活期, 提高基质降解过程中所需酶的表达, 增加血管的通透性等。VEGF对体积超过2mm的实体瘤的快速生长发挥作用。

　　VEGFR是一类重要的酪氨酸激酶, 许多研究表明, 其信号转导途径失调在肿瘤的发生、生长和转移中有重要作用。VEGFR主要有VEGFR21（Flt21）、VEGFR22（KDR /Flt21）和VEGFR23（Flt24），均属酪氨酸激酶受体。VEGF通过与两种跨内皮细胞膜受体结合发挥生物学功能。

　　（3）DNA拓扑异构酶

　　真核细胞的 DNA拓扑异构酶在 DNA的复制、转录、重组以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。拓扑异构酶抑制剂已经成为抗肿瘤药物研究开发最重要的靶点之一。

　　（4）其他

　　DNA复制是肿瘤细胞增殖的关键。抑制 DNA引物酶, 使引物的合成受阻, DNA复制受到抑制, 肿瘤细胞不能增殖, 从而达到抗肿瘤的目的。因此, DNA引物酶是抗肿瘤药物研究的一个理想靶点。

　　细胞周期调控、凋亡、分化等大量的生物过程都依赖于不同蛋白的调控表达和降解, 其中许多反应物下调作用是通过泛素依赖性水解毁坏完成的。

　　已发现在整个泛素化过程中的许多水平可被调控, 寻找靶向该途径中不同因子的药物有很好的前景。在肿瘤治疗中, 泛素-蛋白酶核途径抑制剂可作为一种新型的抗肿瘤药物。

　　组蛋白的乙酰化是基因表达的主要调节因子, 它通过改变转录因子与 DNA的接近性以激活基因表达。组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase,HDA)基因表达的抑制作用为肿瘤治疗提供了新的靶标。HAD抑制剂能引起细胞周期阻断和凋亡基因的激活, 该作用可用于肿瘤的治疗。

 

癌症分子靶向治疗，看上去很美！

几年来，新型分子靶向药物先后投放市场，在临床中取得了显著的疗效。2006年9月14日至18日，第七届亚洲临床肿瘤学大会暨第九届全国临床肿瘤学大会在北京隆重召开。大会的主题是“让个体化靶向治疗更好地服务于亚洲患者”。从而把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。

传统的抗癌药物治疗，大多使用细胞毒药物（俗称：化疗药）。顾名思义，它们对体内多种细胞都有毒，但可能对增殖分裂快的细胞??癌细胞作用更大些，因此体内正常细胞难免受到一定波及。

　　而靶向治疗是针对肿瘤细胞中的一个靶点或几个靶点起抑制肿瘤细胞增殖的作用。如果拿战争来打比方，如果说化疗是狂轰滥炸，那么，靶向治疗就是激光制导的精确定向轰炸。

　　一、根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：

1．小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa， 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib， Tarceva）；

2．抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab， Erbitux）；

3．抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab， Herceptin）；

4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；

5．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；

6．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（美罗华，Rituximab）；

7．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；

8．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；

9．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；

10．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

二、靶向治疗成功的范例

靶向治疗最成功的范例，是甲磺酸伊马替尼（格列卫）。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂。无论在慢性粒细胞白血病（CML）的慢性期、进展期还是急变期，伊马替尼都已显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。

伊马替尼在胃肠间质肉瘤（GIST）─ 这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的，取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。

贝伐单抗是针对VEGF的人源化单克隆抗体，治疗晚期大肠癌疗效显著。

西妥昔单抗是第一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，2004年FDA批准西妥昔单抗联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗用于不能耐受化疗者。此外，西妥昔单抗在治疗晚期头颈部鳞癌中也显示出较佳的抗肿瘤作用。

三、分子靶向治疗尚不能替代化疗

　　虽然传统化疗有不少缺点，但随着辅助治疗药物的发展，化疗反应也并不像人们想象中那样恐怖。而且从疗效来看，传统化疗在有效率、中位生存期等指标上，均比靶向药物要好。因此，从目前临床治疗水平来看，靶向治疗还不能替代传统的化疗，但是可以作为治疗化疗失败病人的新手段，对老年人、体力状况差的病人，靶向治疗也可以作为首选治疗。只要选择病人很恰当，其疗效可以突破人们的想象。拿肺癌患者来说，目前最适合采用靶向治疗药物的有4类人：女性、东方人、肺腺癌患者、不吸烟者。

    另外，除伊马替尼对CML的疗效异常显著外，大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。因此，只是看到单一因素的过度表达就认为一定有肿瘤生长的功能性作用，这显然是不全面的。同样，阻断一个受体就认为能阻断任何信息传导也是不客观的。

同时，巨额的费用也让我们觉得距离寻常百姓还太遥远：

多激酶抑制剂-索拉非尼片(多吉美)治疗肾癌 400mg  bid，导入期12周。4万余元/月。

赫赛汀治疗乳腺癌 26000元/支，440mg/支。

胸膜间皮瘤、肺癌：力比泰12000元/支。

tarceva150mg/片/日，每月19700元。

易瑞沙用于肺癌：550元/片，每天1片，16500元/月。

从而，注定目前分子靶向治疗服务人群仅是少数富人，离大众还远，只好说：看上去很美！