乙型肝炎病毒双重耐药的处理策略

一外地患者咨询：我是一位反复发作的慢性乙肝患者，2006年开始服用拉米夫定。2008年病情复发，拉米夫定耐药，改服阿德福韦酯片。目前再度出现肝功能异常，乙肝病毒复制，医生说我出现拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药，请问我该怎么办。荆州市第二人民医院肝病科朱刚剑

长期抑制HBV复制可有效降低HBV相关并发症如肝硬化和肝细胞癌。对于HBV抗病毒治疗过程中发生拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药的患者，目前的治疗该怎么办了？

目前国内口服的核苷（酸）类似物主要有四种：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦这四种药物。从耐药位点来看主要有三个，第一个是L-核苷类药物，主要是拉米夫定和替比夫定。L-核苷类药物的耐药位点为204位点、180位点。单一位点耐药，病毒复制比较弱，没有野生株那么强和快。但是往往在204位点有耐药的时候，同时伴有180位点耐药。 180位点相当于补偿位点，补偿复制能力不强的弱点，所以不会比野生株复制能力差。

我们一般耐药检测，首先手段比较麻烦，其次现在主要用测序的方法，敏感性不强。必须是耐药的株大于20%～40%才能检测出来，所以如果耐药数目不大到一定程度检测不出来。在临床上，假如L-核苷类药物耐药，我们是不用同类的L-核苷类药物，而是用耐药位点不同的药物，例如阿德福韦酯酯，它的耐药位点完全不同，是181和264。

你现在的问题是两个都耐药，这个就比较麻烦，实际上等于阿德福韦酯酯这类药物也不能用，只剩下恩替卡韦。恩替卡韦是高基因耐药位点，它有三个耐药位点耐药才体现耐药发现，这三个耐药位点分别是204，180和184或202或250。只是拉米夫定耐药还是可以用恩替卡韦的，可是用一段时间后，另外一个耐药位点很容易出现，导致恩替卡韦耐药。所以预防耐药的方法是尽可能应用高耐药基因屏障的治疗方案，比如恩替卡韦，或者拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒。

你目前肝功能再度异常，可以用恩替卡韦短期用将病毒降低下来。如果条件适合，还可以加用干扰素。干扰素目前看来不与核苷（酸）类似物产生交叉耐药，而且它很少产生耐药。单用干扰素，它的抗病毒作用比较弱，很容易抑制不住耐药株。如果患者经济条件允许，最好是恩替卡韦+干扰素，这两个药物相加既能抑制耐药株，也能抑制野生株。

现在国外还有一种药物就是替诺福韦，与阿德福韦酯酯是同一类药物，但是它对肾脏毒性比阿德福韦酯低。剂量可以用到300 mg，剂量比阿德福韦酯大30倍，如果阿德福韦酯耐药，它也应该耐药，但是它的剂量比较大，所以可以治疗。所以现在国外都用替诺福韦，而且价格比阿德福韦酯还便宜。替诺福韦现在看来药效远远超过阿德福韦酯酯，而且对很多耐药株都很有效，因为剂量大，对拉米夫定，恩替卡韦耐药等都有效。预计在不久的将来，替诺福韦也可引入国内。