阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎疗效观察

拉米夫定（lamivudine，LAM）抑制乙肝病毒（HBV）的疗效已经得到肯定,但随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高, 从而限制其长期应用。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，已获国家食品药品监督管理局批准用于治疗慢性乙型肝炎。本文对ADV治疗LAM耐药慢性乙型肝炎患者的疗效进行研究，报告如下。荆州市第二人民医院肝病科朱刚剑

1资料与方法

1.1 病例选择　受试者为荆州市第二人民医院2005年9月至2007年9月的门诊及住院的慢性乙型肝炎患者，诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》^⑴。病例入选标准：LAM治疗48周HBeAg 、HBV DNA仍阳性、HBV DNA ≥10⁵拷贝/ml者。主要排除标准：妊娠或哺乳期妇女；血清丙、丁型肝炎病毒阳性；抗核抗体滴度>1:80；失代偿期肝硬化，血清胆红素>34.2umol/L者。

1.2 研究方法　LAM治疗48周HBeAg 、HBV DNA仍阳性、HBV DNA ≥10⁵拷贝/ml者，根据YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸)变异检测情况分为YMDD变异组和YMDD未变异组。两组患者均停用LAM，改服ADV，每日一次，每次10mg。

1.3 观察指标　ADV治疗前检测YMDD变异株；ADV治疗第0、12、24周，留置血清检测HBV DNA定量改变及丙氨酸氨基转移酶（ALT）的变化。HBV DNA检测采用荧光定量聚合酶链反应法（PCR），YMDD变异株检测采用PCR体外扩增结合杂交探针荧光检测方法。

1.4  统计学处理　计数资料χ²检验，计量资料t检验。其中HBV DNA定量结果进行对数转换。

2 结 果

2.1 一般资料　LAM治疗48周HBeAg 、HBV DNA仍阳性、HBV DNA ≥10⁵拷贝/ml者38例，男29例，女9例，年龄21～60岁。经检测，26例（68.4%）发生YMDD变异，12例（31.6%）YMDD未变异。YMDD变异组和YMDD未变异组两组人口学基本指标及HBV DNA定量水平，

治疗前差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2　治疗前后HBV DNA的改变　治疗24周HBV DNA定量对数值，YMDD变异组由(6.54±1.26) 拷贝/ml下降至（4.16±1.05）拷贝/ml，治疗前后差异有统计学意义（t＝7.40，P<0.01）。YMDD未变异组由（6.41±1.32）拷贝/ml下降至（5.82±1.47）拷贝/ml，治疗前后差异无统计学意义（t＝1.03，P>0.05）。治疗24周HBV DNA定量对数值两组间比较，差异有统计学意义（t＝3.98，P<0.01）。

2.3　治疗前后ALT的变化　ADV治疗前，26例YMDD变异患者中10例（38.5％）血清ALT > 50U/L，12例YMDD未变异患者中9例（75％）血清ALT> 50U/L。治疗24周ALT复常率YMDD变异组为80％（8/10），YMDD未变异组为22.2％(2/9)，两组间比较差异有统计学意义（χ²＝4.24，P<0.05）。

3 讨 论

HBV以逆转录方式进行基因组的复制，容易发生病毒突变；同时，在宿主体内特定的压力下，各种逃逸突变株被选择产生。尤其是在核苷（酸）治疗中出现的耐药株，已成为目前限制抗病毒治疗疗效的主要因素。在LAM治疗中，HBV DNA多聚酶基因上最常见的是YMDD变异，即由YMDD 变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M 变异，且受药物选择而逐渐成为对LAM耐药的优势株⁽²⁾。

本研究观察到ADV治疗LAM耐药的慢性乙型肝炎患者24周时，YMDD变异组病毒复制有效抑制，血清ALT复常比例明显改善；而YMDD未变异组疗效不显著。研究表明ADV治疗LAM耐药慢性乙型肝炎患者，发生YMDD变异者疗效优于未发生YMDD变异者，分析原因：（1）ADV对LAM耐药的YMDD变异株仍有较强的抑制作用；（2）HBV具有高复制率和高变异性，除了目前已知的YMDD变异，可能存在其他位点突变，对LAM、ADV等核苷（酸）类似物产生原发性耐药变异。

参考文献

[1]  中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会，病毒性肝炎防治方案[J] . 中华肝脏病杂志，2000，8(6)：324－329 .

[2]  Lai CL, Dienstag J, Schiff E, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during　lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Clin Infect Dis, 2003, 36(6):687-696.