抗谷氨酸药物治疗强迫症

强迫症的终生患病率2%～4%，一半病人的强迫症状持续30年以上^【1】，说明它是一种难治性疾病，抗强迫症的一线药物是5-羟色胺回收抑制剂（SRIs），二线药物是利培酮，三线药物是奥氮平和喹硫平，这些药物全试过以后，仍无效，考虑用抗谷氨酸能药物治疗。尽管抗谷氨酸能药物是抗强迫的非主流治疗，但因难治性强迫症的常见性，故这些药物经常能派得上用场。南京脑科医院精神科喻东山

一．强迫症的谷氨酸过盛

㈠定性

⒈谷氨酸释放：在谷氨酸神经元突触前膜内，谷氨酸包囊转运体将谷氨酸包裹成囊泡，当动作电位到达时，囊泡熔合到突触前膜上，谷氨酸释入突触间隙，激动突触后膜受体，增加神经传导^【2】。Chakrabarty等（2005）给21例未服药的强迫症成人和18例对照者测定脑脊液谷氨酸浓度，发现强迫症成人的脑脊液谷氨酸浓度比对照者显著为高，说明强迫症的谷氨酸释放过多或回收能力减退。Pittenger（2006）表明 ,在 SRIs治疗12周后，通过增加5-羟色胺（5-HT）能抑制皮质-纹状体谷氨酸释放，降低谷氨酸浓度，这种降低与强迫减轻相关联^【3】。

⒉受体兴奋：谷氨酸受体分为促离子受体和促代谢受体，促离子受体又分为N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体、α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体和红藻氨酸受体，当谷氨酸结合促离子受体时，打开离子通道，离子流入神经元内，其中NMDA受体流入Ca²⁺和Na⁺， AMPA受体流入Na⁺，红藻氨酸受体则未知流入何种离子，离子流入后激动突触后神经元；突触后膜上的促代谢受体连接细胞内信号级联，激动突触后神经元^【2】，而突触前膜上的促代谢受体连接细胞内信号，抑制突触前膜谷氨酸释放，T细胞上的促代谢受体可激活T细胞，升高细胞素。NMDA受体有一个亚单位叫NR2B，当NMDA 受体结合NR2B时， Ca²⁺通透性增大，引起细胞兴奋性损害，研究表明，编码NR2B的Grin2B基因多态性与强迫症遗传相关联^【2】。GRIK2编码红藻氨酸受体第二个亚单位， 2项研究表明，GRIK2与强迫症有关联^【4】。

⒊突触后膜的谷氨酸回收：在突触间隙内，突触后膜上有1型和3型谷氨酸转运体，可回收少量谷氨酸。当编码突触后膜3型谷氨酸转运体的Slc1A1基因^【2】缺乏时，小鼠随年龄增加而皮质神经元减少，说明3型谷氨酸转运体对神经元生存的重要性。机制可能是3型谷氨酸转运体能促进谷氨酸回收进神经元，在神经元内转化为谷胱甘肽，后者使神经元免受氧化损害；当3型谷氨酸转运体不足时，依次导致谷胱甘肽↓→神经元受到氧化损害→谷氨酸神经元减少。另一方面，Slc1A1基因功能降低可增加新皮质和纹状体的谷氨酸水平（Rotge等，2010）^【5】，而谷氨酸水平增加可致强迫症。氯氮平向下调节大鼠扣带皮质Slc1A1产生的蛋白^【4】，,可能与其致强迫效应有关。研究证明，Slc1A1基因与强迫症相关联。

⒋神经胶质细胞的谷氨酸回收：在突触间隙外，神经胶质细胞上有1型和2型谷氨酸转运体，能回收90%的突触间隙外谷氨酸，剩下的10%由胱氨酸-谷氨酸逆向转运体回收，后者将胱氨酸与谷氨酸进行兑换，一个胱氨酸出神经元，则一个谷氨酸进神经元；相反，一个胱氨酸进神经元。则一个谷氨酸出神经元。回收进神经胶质细胞的谷氨酸一部分与胱氨酸和甘氨酸一起转化为谷胱甘肽，抗氧化；第二部分转化成谷氨酰胺，被动弥散至细胞外，回到突触前神经元内，经谷氨酰胺化酶转化为谷氨酸^【2】；第三部分经胱氨酸-谷氨酸逆向转运体喷出到突触间隙外^【2】，激动T细胞上的促代谢性谷氨酸受体，激活T细胞，升高细胞素，后者可破坏神经元。研究表明，免疫反应与强迫症的发生相关联。

㈡定位

脑成像研究一致报告，强迫症的皮质（额叶皮质眶部、扣带皮质前部）、纹状体（尾状核、苍白球）和丘脑体积缩小^【6】。

⒈长反馈环路：丘脑前部发出谷氨酸能纤维激动额叶皮质眶部和扣带皮质前部，其中额叶皮质眶部发出谷氨酸能纤维激动纹状体内侧，纹状体内侧发出GABA能纤维抑制丘脑前部。⑴丘脑前部：丘脑前部的谷氨酸能通路投射至额叶皮质眶部和扣带皮质前部，其功能亢进时增加这两处的燃烧率，引起情感状态延长和难以改变^【5】。 ⑵额叶皮质眶部：额叶皮质眶部向纹状体投射谷氨酸纤维，引起纹状体兴奋^【5】。研究表明，强迫症的额叶皮质眶部和纹状体的谷氨酸活性增加，而扣带皮质前部的谷氨酸活性不增加， ⑶纹状体内侧： 激动纹状体内侧的NMDA受体可兴奋GABA神经元，后者发出纤维抑制丘脑前部，使丘脑前部发出的谷氨酸能纤维不能激动额叶眶部和扣带皮质前部。当纹状体内侧GABA神经元功能减弱时→丘脑前部谷氨酸神经元脱抑制兴奋→额叶眶部和扣带回前部的谷氨酸能脱抑制兴奋→引起对负性事件的强烈情感反应，表现强迫。

⒉短负反馈环路：丘脑前部也发出谷氨酸能纤维激动纹状体内侧，纹状体内侧的GABA能纤维回过头来抑制丘脑前部。凡是引起纹状体内侧GABA能↓→丘脑前部谷氨酸↑的因素，都可致强迫，故理论上讲，拟GABA能和抗谷氨酸能药物均可治疗强迫，但实际上，阿普唑仑拟GABA能，但抗强迫无效，氯硝西泮拟GABA能，抗强迫间或有效，可能还是拟5-HT能引起，而拟5-HT能抑制谷氨酸释放^【7】， DA拮抗剂能降低从丘脑到皮质的谷氨酸释放^【7】。如果这两者无效，就指望抗谷氨酸能药物起效了。

⒊增加谷氨酸的原因：一个德国研究组证实，心境障碍和强迫症病人循环中博纳病病毒的免疫复合物能增加皮质-丘脑细胞外的谷氨酸水平，而谷氨酸水平增加可引起强迫症^【4】。

二．抗谷氨酸能抗癫痫药

抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平、奥卡西平、托吡酯和拉莫三嗪）阻断谷氨酸神经元突触前膜上的电压门控Na⁺通道，抑制谷氨酸释放，理论上可抗强迫。其中对两组强迫症病人比较适用。一组是伴颞叶癫痫的强迫症，颞叶癫痫比特发性癫痫和对照组的强迫症患病率显著为高（15%∶1%∶1%）^【8】，机制可能是：颞边缘区的癫痫放电易引起强迫行为，故有癫痫障碍史的SRIs难治性强迫症可适用抗癫痫药治疗^【9】。另一组是伴双相障碍的强迫症。双相障碍比单相抑郁共患强迫症的率高^【10】，可高达10%～25%，这种共患病人可能有高度害怕、高度愤怒和/或高度控制的素质，用高剂量SRIs非但效果不好^【10】，而且还能诱发躁狂和快速循环^【10】，而用抗癫痫药类心境稳定剂可同时改善双相障碍和强迫症两者。

㈠丙戊酸钠

⒈单纯强迫症： Cora-Locatelli等（1998）报告1例强迫症男性，开始服氟西汀5mg/d，因焦虑和激越而中断，后改服丙戊酸钠250mg一日三次， 1周后因镇静改为250mg早，500mg晚， 2周后Yale-Brown强迫量表（ Y-BOCS）由24分降至 11分，治疗 10周降至 8分^【11】。

⒉伴双相障碍的强迫症：Bisol等（2009）报告1例伴双相障碍和惊恐障碍的强迫症女性，用丙戊酸钠500mg/d，三组症状均改善，6个月后Y-BOCS由46分降至4分，稳定2年^【11】。另1例伴双相Ⅱ型障碍和酒依赖的强迫症男性，服丙戊酸钠1000mg/d，治疗6周，显著改善强迫症状和酒精滥用，Y-BOCS由23分降至4分，中断丙戊酸钠症状再现，再用丙戊酸钠症状再改善，稳定1.5年^【10】。

⒊氯氮平引起的强迫症状：Zink等（2007）描述1例精神分裂症病人服氯氮平引起强迫症状，加服丙戊酸钠改善^【10】。

㈡卡马西平

⒈单纯强迫症：Iwata等(2000)报告1例强迫症女性，用氯丙咪嗪200mg/d 6周，添加利培酮2～3mg/d 4周，均无效，利培酮渐换成氯硝西泮10mg/d达12周，部分有效，氯硝西泮又换成卡马西平500mg/d，戏剧性改善强迫症，疗效维持5个月^【12】。可是，Jenike等（1984）给5例强迫症病人服卡马西平，仅1例有效。Joffe等（1987）给9例门诊强迫症病人（5男，4女）服卡马西平，平均增至（1089±301）mg/d，治疗8周， 1例因皮疹而脱落，剩下8例仅1例减轻强迫行为50%，提示卡马西平对单纯强迫症难得有效^【13】。

⒉有癫痫史的强迫症： 1例伴重型抑郁症的强迫症男性， 18年和16年前分别发过一次全身强直痉挛性癫痫发作，未治疗也未再发。强迫症曾服用3种SRIs足量足程无效，脑电图显示左额区有棘波，服卡马西平100mg/d，一月内增至1200mg/d，逐渐改善强迫，治疗2月后，Y-BOCS 由31分降至21分，添加艾司西酞普兰20mg/d治疗3个月，降至 18分，抑郁症状也有改善^【9】。Da Rocha等（2009）报告1例强迫症女性，伴轻抑郁症状^【8】，有颞叶癫痫发作史，表现咀嚼运动、口腔和肢体运动、解纽扣，持续发作2分钟^【,8】。强迫症服2种SRIs足量足程无效，服卡马西平400mg一日三次和氧异安定20mg/d，强迫症状与癫痫发作频度同步改善，Y-BOCS 的强迫观念因子分由14分降至5分，强迫行为因子分由8分降至2分，治疗18周，Y-BOCS平均4～6分，治疗6个月，不再有癫痫发作（此时卡马西平600mg/d）^【8】。

⒊强迫性人格：一半以上的强迫性人格病人有冲动性躯体攻击，多数有敌意、竞争性，特别是当别人不符合他的标准时，就倾向愤怒发作，卡马西平能减轻这种过度情感反应^【14】。Dreve等（2002）报告1例强迫性人格男性，终生刻板、做事追求完美，敌意、激惹，有言语暴发，对犯错误的雇主发布备忘录，他自己也觉得太过分，每天洗手6～8次，洗手时要计算洗手步骤^【14】。服卡马西平100mg一日二次，治疗一个月，感到相当平静，较少 “失控”，增至200mg一日二次，再治疗一个月，自我调节进一步改善，即使长期稳定的工作被解雇，也能良好耐受，后因皮疹而断药，8个月后复诊，他已找到一份新工作，但又出现上述症状^【14】。

㈢拉莫三嗪

⒈病例报告：Uzun（2010）报告，1例59岁的难治性强迫症女性服氯丙咪嗪225mg/d，部分有效，添加拉莫三嗪渐至150mg/d治疗10周，Y-BOCS显著改善^【15】。

⒉病例系列：Poyurovsky等（2010）给伴强迫症状（Y-BOCS＞16分）的精神分裂症病人（N=5）和分裂情感障碍病人（N=6）在服精神药物的基础上，开放标签添加拉莫三嗪25mg/d×1周，50mg/d×2周，100mg/d×3周，共治疗8周， 9例完成研究，完成者的Y-BOCS分显著下降（23±6.1:17±3.6， P=0.023）^[14]，5例分裂情感障碍病人均有效（Y-BOCS改善≥35%）^【16】，且抑郁症状显著改善，强迫与抑郁改善呈正相关（r=0.69,P=0.04）^[16]，提示强迫和抑郁都有谷氨酸能亢进^【16】。

⒊临床研究： Bruno等（2012）给SRIs难治性强迫症病人随机双盲加服拉莫三嗪100mg/d或安慰剂，拉莫三嗪组的Y-BOCS分平均改善38%，有效（Y-BOCS改善≥25%）率100%，充分有效（Y-BOCS改善≥35%）率41%。其他研究提示，拉莫三嗪对强迫谱性障碍中的病理性抠皮肤^【2】和拔毛狂有效。

⒋阴性或反向结果：Kumar等（2000）给8例SSRIs无效的强迫症病人添加拉莫三嗪100mg/d，仅1例有效。病例报告表明，重性抑郁症病人服拉莫三嗪，引起强迫症状、睑痉挛和妥瑞症（不自主的反复肢体动作及无法控制的发声）。2例双相Ⅱ型障碍病人服拉莫三嗪，分别引起闯入性重复短语和强迫观念。

㈣托吡酯

⒈病例报告和病例系列：托吡酯抑制AMPA/红藻氨酸受体的传导^【4】。Vinker等（2008）病例报告表明，托吡酯强化治疗难治性强迫症有效^【2】。Rubio等（2006）给12例强迫症病人开放标签服托吡酯强化治疗，10例有效（Y-BOCS改善≥30%）^【2】。

⒉临床研究： Chaplin等（2011）给正服最大剂量SSRIs的强迫症病人双盲随机服托吡酯（N=18）或安慰剂（N=18），治疗12周，托吡酯（178±134）mg/d至少维持6周，比安慰剂显著改善强迫行为（P=0.014），但不改善强迫观念或Y-BOCS总分（P=0.99）^【17】。

⒊阴性和反向结果：一项回顾性病例系列发现，16例病人用托吡酯强化，仅1例临床大体印象量表（CGI-I）有许多改善或非常多改善^【2】。Ozkara等（2005）个案病例报告，服托吡酯反而引起强迫症状^【2】。

三．抗谷氨酸能非抗癫痫药

㈠美金刚

⒈理论：美金刚阻断NMDA受体的离子通道，减少Na⁺、Ca²⁺流入神经元^【1】，其阻断程度比苯环乙哌啶和开他敏为轻，故无后两药的拟精神病性能^【2】。

⒉减分率：美金刚原用于治疗中、重度阿尔茨海默氏病^【2】。Stewart等（2010）描述了22例已用其他药物和行为治疗的强迫症病人用美金刚强化，比22例不加美金刚强化的同样治疗强迫症病人Y-BOCS 减分率高（27%：17%）^【2】。

⒊有效率： Aboujaoude等（2009）给15例难治性强迫症病人开放标签服美金刚，强化治疗12周，42%的有效（Y-BOCS改善≥25%）。

⒋特异性疗效：Feusner等（2009）给10例强迫症病人和7例广泛性焦虑症病人开放标签服美金刚，治疗12周发现，强迫症病人比广泛性焦虑症病人改善更多（Y-BOCS改善41%：汉密尔顿焦虑量表改善22%），提示美金刚对强迫症有特异性疗效，而不是非特异性抗焦虑效应^【2】。

⒌阴性结果：Pittenger在较小样本病人中发现，美金刚对强迫症状无效^【7】。

㈡利鲁唑

⒈理论：利鲁唑⑴抑制突触前膜电压门控Na⁺通道，抑制P/Q型Ca²⁺通道^【4】，衰减到达突触末梢的作用电位，减少谷氨酸释放^【2】，该效应对功能亢进的神经元尤为突出；⑵激动神经胶质细胞上的1型和2型谷氨酸转运体，增加谷氨酸回收，降低突触间隙外的谷氨酸浓度^【2】，以免激动T细胞→细胞素分泌↑→破坏神经元。两效应均抗强迫^【18】。

⒉病例报告：利鲁唑原用于治疗肌萎缩侧索硬化。Coric等（2003）给1例伴重性抑郁症的强迫症病人服利鲁唑强化，结果有效^【2】。Mahgoub等（2011）给1例正服单胺氧化酶抑制剂、氯硝西泮、拉莫三嗪和托吡酯的难治性强迫症病人加服利鲁唑25mg/d，每周增量25mg，目标剂量100mg/d， 1周改善，他看肚子的时间减少，能以不刻板的方式表达问题。病例报告还提示，利鲁唑治疗强迫谱性障碍中的拔毛狂有效^【2】。

⒊病例系列：Coric等（2005）给13例难治性强迫症病人开放标签服利鲁唑强化SRIs，治疗12周, 7例有效（Y-BOCS分改善≥35%）^【2】。Ting和Feng等（2008）给强迫症病人开放标签用利鲁唑治疗，一半稍多的病人显著改善^【4】。Pittenger等（2008）随访难治性强迫症病人服利鲁唑的自然结果，有效率50%之内。

病例报告和开放标签研究还提示，利鲁唑治疗重性抑郁症、双相抑郁症和焦虑症也有效，而这些疾病与强迫症常共患，说明这些病都有谷氨酸亢进的基础【3148】。

⒋不良反应：利鲁唑一般耐受良好，常见不良反应为轻度镇静和恶心，该药可引起无症状性转氨酶升高，罕见引起有临床意义的肝中毒，需定期复查肝功能。儿童强迫症病人服利鲁唑曾有2例发生胰腺炎，但成人不曾发生^【2】。网上搜索：利鲁唑（力如太 ）50mg/片，56片/盒/900 元。

㈢N-乙酰半胱氨酸

⒈   理论： N-乙酰半胱氨酸是一种氨基酸衍生物^【4】，具有保肝、抗氧化性能^【4】，可作为扑热息痛中毒解毒剂^【7】，在体内能转化为胱氨酸，胱氨酸通过胱氨酸-谷氨酸逆向转运体进神经胶质细胞，将谷氨酸置换出来，后者在突触外激动突触前神经元末梢上的2型和3型促代谢谷氨酸受体，抑制突触前膜的谷氨酸释放，当抑制丘脑-额叶皮质眶部和扣带皮质前部谷氨酸通路时，抗强迫。N-乙酰半胱氨酸还能促进神经胶质细胞回收突触间隙外的谷氨酸，回收进来的谷氨酸→谷胱甘肽↑→增加神经胶质细胞对抗氧化应激的能力。临床前研究证明，N-乙酰半胱氨酸保护神经胶质细胞免受谷氨酸毒性^【7】。

⒉   临床研究：N-乙酰半胱氨酸原为祛痰药，属非处方药物，耐受极好。Lafleur等（2006）报告，1例难治性强迫症病人用N-乙酰半胱氨酸强化氟西汀治疗，有效。Pittinger等（2005）给1例强迫症病人用N-乙酰半胱氨酸治疗，有效^【7】。一项对照研究试验显示，N-乙酰半胱氨酸治疗强迫谱性障碍中的拔毛狂成人有惊人疗效。网上搜索：N-乙酰半胱氨酸又称易咳净、痰易净，600mg/片，4片/盒/16元，推荐剂量是300mg一日三次。

㈣米诺环素

米诺环素原作为抗生素，现发现它能抗谷氨酸能，可用于强化SRIs治疗强迫症，与利鲁唑和美金刚一起，可改善一半强迫症病人的症状^【19】。长期用药的顾虑是二重感染或细菌耐药。网上搜索：盐酸米诺环素胶囊（枚满、美满） 100mg/粒，10粒/盒/55.80元。成人口服首次200mg,以后每天100mg。

㈤开他敏

⒈理论：开他敏阻断 NMDA 受体的离子通道，减少Na⁺和Ca²⁺流入神经元^【1】，抑制谷氨酸神经元兴奋性。

⒉病例报告：Rodriguez等（2011）报告1例强迫症女性，每天纠缠强迫症状8小时，用过3种SRIs无效，Y-BOCS 30分，静脉注射开他敏0.5mg/kg或盐水，每次持续40分钟，一周互换，由麻醉师持续监测输液，结果发现，输盐水期间强迫症状没什么减少；输开他敏期间强迫观念减少不到50%，疗效持续至少7天^【19】。输开他敏期间，病人有头晕、口干和不真实感，中止输液5分钟后消失^【19】。

㈥其他药物

⒈金刚烷胺：金刚烷胺是非竞争性NMDA受体拮抗剂^【4】.小鼠试验显示，金刚烷胺比美金刚和利鲁唑减少埋藏大理石行为的效果更好（Egashira等，2008），但强迫症病人尚无服金刚烷胺的试验结果^【4】。

⒉LY354740：LY354740在突触间隙外激动突触前神经元上的Ⅱ型促代谢谷氨酸受体，衰减谷氨酸释放，EI Mansari等（2006）注意到，LY354740治疗强迫症有效。

⒊大麻素：某些病人报告，大麻素通过减少皮质-纹状体谷氨酸通路兴奋性，减轻强迫症状，但Pittenger发现，合成性大麻素屈大麻酚对难治性强迫症无效，另一些病人反而因此而迅速恶化强迫症状^【7】。

发表者：喻东山(访问人次：2464)