丙戊酸钠的致畸效应_专家库

喻东山主任医师 医院：南京脑科医院科室：精神科

丙戊酸钠的致畸效应

北美抗抽搐药妊娠登记发现，暴露丙戊酸钠的重性畸形率为11%。文献证明，妊娠期服丙戊酸钠，生出的孩子致畸率是常人的7倍^【¹^】。美国食品药品管理局将丙戊酸钠归为D类妊娠药物，即有危险性证据（人类资料显示危险性），但利大于弊。本文将综述丙戊酸钠的致畸效应。南京脑科医院精神科喻东山

一．外胚层发育不全

外胚层主管头面部结缔组织和神经系统发育，丙戊酸钠抑制外胚层发育，可引起胎儿丙戊酸钠综合征、孤独症和认知障碍。

㈠胎儿丙戊酸钠综合征

⒈表现：主要为面部畸形^【²^】:⑴额：三角头畸形，表现前额高而宽，额两侧狭窄^【²^】；⑵眼：眉毛内侧缺损、内眦赘皮（假性眼内斜视）、眶距增宽^【¹^】、眶下沟^【¹^】；⑶鼻：鼻根宽^【¹^】，鼻梁塌而短，鼻孔前倾；⑷人中：人中浅^【¹^】；⑸口：上唇薄而长，伴米红色边界线^【²^】；下唇厚，嘴轻微下撇。⑹耳朵小或畸形^【²^】。

⒉遗传易感性：Malm等描述了3个家庭的同胞都患胎儿丙戊酸钠综合征，提示丙戊酸钠引起该征有遗传易感性，其中“A家庭”3个同胞共患此征，“B家庭”2个同胞共患此征，“C家庭”2个同胞共患此征。一般说来，胎儿丙戊酸钠综合征影响较小数量的孩子，该家族群聚性提示，胎儿的丙戊酸钠中毒有遗传易感性^【³^】。

⒊伴发的其他畸形：丙戊酸钠抑制胎儿蛋白合成，既然能引起面部发育迟滞，也能引起其他处发育迟滞或畸形，故胎儿丙戊酸钠综合征常伴其他发育不良或畸形，如口裂和面裂、心脏畸形、弱视、孤独症和认知障碍。

㈡孤独症

⒈机理：⑴凋亡胶质细胞：Chen等（2007）试管研究表明，丙戊酸钠依赖时间和浓度凋亡胶质细胞。胶质细胞是神经系统的框架，其凋亡使神经纤维难以远程迁移，可解释孤独症的社交互动损害；神经纤维只在局部反复联系，可解释孤独症的重复行为。⑵减少小脑的浦肯野细胞：大鼠胚胎暴露于丙戊酸钠，进行性减少运动神经元，继发性减少小脑后部的浦肯野细胞。既往孤独症病人的尸检研究证明，小脑半球后下部的浦肯野细胞减少^【⁴^】。故丙戊酸钠可能通过减少小脑后部的浦肯野细胞而引起孤独症。⑶降低内啡肽：大鼠产前暴露丙戊酸钠，可降低伏膈核内啡肽的信使核糖核酸表达，降低快感，增加焦虑，这可解释孤独症儿童的社交互动损害和对康复的抵抗。⑷降低5-羟色胺能：大鼠试验表明，单次用丙戊酸钠能阻滞缝际5-羟色胺神经元的成熟，但营养中脑腹侧多巴胺神经元^【⁵^】，这可解释孤独症的冲动性增加。

⒉机率：妊娠头3个月暴露丙戊酸钠，生出的孩子孤独症率是普通人群的110倍（11%：0.1%）^【²^】。

㈢认知障碍

⒈机理：⑴抑制皮质神经元成熟：Ogawa等（2007）给妊娠第9或11天的大鼠服丙戊酸钠0.8g/kg（远高于临床治疗量），妊娠第14天发现，丙戊酸钠抑制大脑皮质神经元成熟。⑵导致神经元凋亡：在脑快速生长阶段，丙戊酸钠导致神经元凋亡，减少神经营养因子表达^【⁶^】。这两者可解释胚胎早期暴露丙戊酸钠引起认知障碍。⑶抑制小脑神经纤维生长：丙戊酸钠能抑制大鼠小脑神经纤维生长，而小脑轻度发育障碍可破坏早期运动的学习能力，引起新空间观察缺陷^【⁷^】。⑷孕龄不足：妊娠期服丙戊酸钠的妇女10%的孕龄短^【¹^】。孕龄短则发育不良，发育不良易感认知障碍。

⒉智商（IQ）：胎儿暴露丙戊酸钠的儿童100%的有轻度认知或神经科问题，而未治疗儿童仅39%的有轻度认知和神经科问题^【⁸^】。Eriksson等报告，子宫中暴露丙戊酸钠的儿童10%的IQ＜70分，另19%的IQ＜80分^【⁹^】。

⒊教育支持率：胎儿暴露丙戊酸钠的儿童比普通儿童需更多的学校教育支持（62%：18%）,提示胎儿暴露丙戊酸钠的儿童比普通儿童学习更困难^【⁸^】。

　二．中胚层发育不全

中胚层主管骨骼、泌尿系统发育，丙戊酸钠抑制中胚层发育，可引起神经管闭合不全、三角头畸形、肢体畸形和尿道下裂。

㈠神经管闭合不全

⒈降低叶酸浓度：叶酸参与核苷酸合成，核苷酸参与核酸合成，核酸包括核糖核酸和脱氧核糖核酸（DNA），DNA决定蛋白质合成，丙戊酸钠通过抑制叶酸肠吸收，诱导肝酶代谢叶酸，引起叶酸浓度下降^【³^】，最终抑制蛋白质合成，抑制胚胎发育。

在胚胎发育期，部分中胚层由板状结构逐渐向后卷曲，形成锥管和头颅，其中头部和腰骶部闭合最慢。胎儿暴露丙戊酸钠＞1.0g/d，能抑制神经管闭合，神经管闭合不全率高达20%，是常人的20倍^【³^】，表现为无脑畸形、露脑畸形和腰骶脊柱裂，而无脑畸形和露脑畸形不能存活。

⒉腰骶脊柱裂：妊娠期暴露丙戊酸钠的腰骶脊柱裂发生率为5%～9%，腰骶脊柱裂表面常有皮肤覆盖^【¹^】，多终生无症状， X线下才能证实。少数因感觉神经从裂口处膨出受刺激而引起慢性疼痛，植物神经膨出受损伤而引起轻度遗尿和尿失禁，个别因感觉神经从裂口处膨出受损伤而引起会阴和下肢后侧感觉缺失，痛、温觉下降，植物神经膨出受损伤而引起静脉扩张（表现青紫和寒冷感），运动神经膨出受损伤而引起小腿或足部软瘫和肌萎缩，一旦出现这些症状，可用手术加固裂口处。

⒊与暴露剂量相关：Omtzigt等在297例妊娠妇女中观察了丙戊酸钠的量效关系，其中5例腰骶脊柱裂与较高剂量（1.640±0.136g/d）相关联，而292例无胎儿畸形与较低剂量（0.941±0.048g/d）相关联^【³^】。

㈡三角头畸形

⒈患病率：三角头畸形是额部颅缝过早闭合所致，从头顶上看，头呈三角形，眼距变短。该病在法国新生儿的率为1/2100,在儿童的率为1/15000。

⒉骨发育畸形的病因：⑴激动反应性氧核素：既往研究显示，胎儿暴露丙戊酸钠，可增加反应性氧核素，该素能破坏DNA双链，双链可以修复，但修复中易出错，导致基因畸变，引起畸形。⑵抑制组织蛋白脱乙酰化酶： 20%的基因需要组织蛋白脱乙酰化酶才能正确表达，当小鼠用组织蛋白脱乙酰化酶抑制剂时，引起的畸形类似丙戊酸钠引起的畸形，暗示丙戊酸钠可能通过抑制组织蛋白脱乙酰化酶而致畸。⑶增加维生素A水平：增加维生素A水平通过影响Hox-1基因而致畸。Nau等（1995）报告，单用丙戊酸钠能增加维生素A水平，故推测，丙戊酸钠可能藉此而致畸^【⁴^】。

⒊与丙戊酸钠的关联：Lajeunie等（2001）复习2220例三角头畸形儿童，1676例母亲有详细健康资料，其中17例母亲妊娠期曾单服丙戊酸钠治疗^【¹⁰^】，说明妊娠期暴露丙戊酸钠不是三角头畸形的常见原因。

⒋治疗和疗效：新生儿患三角头畸形， 6个月内可用手术纠正，改善后来的认知发育^【¹¹^】，早做手术效果更好^【¹²^】。Lajeurie等研究发现，胎儿暴露丙戊酸钠引起的三角头畸形比单纯三角头畸形的IQ低（75分：103分），即使手术纠正后，其认知操作还是比单纯三角头畸形差，提示胎儿暴露丙戊酸钠不仅通过骨畸形挤压脑组织，而且通过其他途径（如抑制蛋白合成）损害脑组织^【¹²^】。

㈢肢体畸形

⒈与丙戊酸钠的关联：妊娠头3月暴露丙戊酸钠，可增加各种肢体畸形率（差异比=3.95，P=0.01），包括肢体短少、肢体重复（多指/多趾）、肢体发育不良（并指/并趾、畸形足、指/趾弯曲、细长指/趾、髋关节脱臼）^【³^】。

⒉剂量：文献表明，肢体畸形婴儿的丙戊酸钠剂量都在1.0～1.5g/d之间，提示胎儿暴露丙戊酸钠≥1.0g/d才易引起肢体畸形^【³^】。

㈣尿道下裂

⒈发生率：Rodriguez-Pinilla等（2008）根据西班牙先天畸形协作研究发现，出生前暴露丙戊酸钠，尿道下裂率比普通人群高（差异比=5.71），普通人群的尿道下裂率为1.8‰，出生前暴露丙戊酸钠的尿道下裂率=1.8‰×5.71≈1%。

⒉病因和病理：在胚胎第7周，部分中胚层板状结构逐渐向后卷曲成尿道，由尿道近端渐向龟头端闭合，丙戊酸钠拟γ-氨基丁酸能，从而增加β-人类绒毛膜促性腺激素水平，该素抑制胎儿尿道闭合，表现尿道下裂。另一方面，丙戊酸钠降低叶酸浓度，抑制蛋白质合成，也抑制尿道发育，表现尿道下裂。下裂处由纤维索填充。

⒊基本特征：⑴尿道开口向下，从龟头端向后移；⑵尿道海绵体从阴茎系带部到尿道开口处发育缺失，缺失处由纤维索填充；⑶阴茎向腹侧弯曲；⑷阴茎腹侧的包皮缺失。

⒋程度：轻的表现为阴茎头型，即尿道开口在冠状沟腹侧中央。此型只是尿道开口较窄，表现尿流变细，不影响排尿和性交功能，可不手术；重的表现为阴茎型，即尿道开口于阴茎腹侧，表现尿流无射程，常尿湿裤子，需手术矫正。如果尿道开口于阴茎与阴囊交界处，则阴茎严重弯曲。

三．内胚层发育不全

内胚层主管消化和呼吸系统发育，丙戊酸钠抑制内胚层发育，少见引起肛门闭锁、肛门前置、先天性门静脉畸形和气管软化。

四．机率

⒈比其他抗抽搐药：Meador等（2006）给妊娠妇女单服丙戊酸钠（N=69）、苯妥因（N=56）、卡马西平（N=110）或拉莫三嗪（N=98），生出孩子的重性畸形率加死胎率分别为20%、11%、8%和1%，提示引起重性畸形率加死胎率丙戊酸钠＞苯妥英＞卡马西平＞拉莫三嗪。

⒊比剂量：⑴以1.4g/d划线：澳大利亚妊娠期服抗抽搐药登记发现，妊娠期服丙戊酸钠＞1.4g/d比≤1.4g/d的胎儿畸形率高（34%：6.4%）；⑵以1g/d划线：妊娠头3月服丙戊酸钠≥1g/d比＜1g/d的胎儿畸形率高（22%： 1.1%）。丙戊酸钠剂量＜1.0g/d或药浓度＜70mg/L时不增加重性畸形率^【^3,7^】。

五．用药推荐

⒈孕龄妇女：给孕龄妇女服丙戊酸钠时，应告知其有胎儿致畸和发育迟滞危险性^【¹⁰^】。并劝告其服避孕药和叶酸。

⒉妊娠头3月不服丙戊酸钠：加拿大精神病协会（2006年）推荐，妊娠头3月避免服丙戊酸钠。但这是相对的，如果妊娠妇女只对丙戊酸钠有效，或停丙戊酸钠有快速复发史，则妊娠期停服丙戊酸钠应特别小心^【¹¹^】。

⒊妊娠头3月继续服丙戊酸钠：如果妊娠头3月不得不继续服丙戊酸钠，则尽可能单一用药，使用最小有效量（1g/d以内），且分一日三次服用^【³^】，并定期监测丙戊酸钠血浓度^【¹¹^】。

⒋妊娠头3月已服丙戊酸钠：如果妊娠头3月已服丙戊酸钠，国外作者主张无需换掉丙戊酸钠，因为在妊娠36天内丙戊酸钠已致畸^【¹¹^】。但是妊娠后期暴露丙戊酸钠也能抑制神经元增殖和迁移，延迟神经发育^【³^】，故我们认为，如果还保这个孩子，此时换掉丙戊酸钠仍有意义。

⒌妊娠4月后监测和决定：如果妊娠头3月服用丙戊酸钠，妊娠15-16周时查母亲的血清α-胎儿球蛋白，以筛选神经管闭合不全^【³^】。妊娠4～5个月用超声波评价胎儿神经管、心脏和四肢^【¹²^】，然后由父母决定是引产还是生下这个孩子。因为害怕致畸和认知损害，即使妊娠期没有查出畸形^【¹⁰^】，服丙戊酸钠的妇女妊娠终止率也是常人的4倍。

六．预防性治疗

⒈叶酸：美国神经病学会和儿科学会推荐，服丙戊酸钠的妊娠妇女从妊娠前到妊娠头3月持续服叶酸4mg/d^【¹¹^】，能预防神经管闭合不全率的50%～70%^[3]，如果既往生过神经管闭合不全婴儿，服叶酸也能降低再发生率^【³^】。在服叶酸前，应测Vit B₁₂水平，评价恶性贫血可能性，因为叶酸能掩盖恶性贫血。