艾司西酞普兰的不良反应

5-羟色胺（5-HT）/多巴胺（DA）回收抑制的比率由大到小依次为艾司西酞普兰＞西酞普兰＞氟伏沙明＞氟西汀＞帕罗西汀＞左旋西酞普兰＞舍曲林^[1]。5-HT /去甲肾上腺素（NE）回收抑制的比率由大到小依次为艾司西酞普兰＞西酞普兰＞舍曲林＞氟伏沙明＞氟西汀＞帕罗西汀＞左旋西酞普兰^[1]。因此，艾司西酞普兰的5-HT回收抑制效应选择性最强，不良反应/疗效的比率理论上最低。本文综述艾司西酞普兰的不良反应。南京脑科医院精神科喻东山

一．中枢5-HT能不良反应

⒈镇静和失眠：艾司西酞普兰增加5-HT能，通过激动5-HT_2C受体而激动γ-氨基丁酸中间神经元，后者抑制NE神经元，引起镇静效应，轻则疲劳（5%～8%），重则思睡（7%）；艾司西酞普兰增加5-HT能，激动5-HT_2A受体，引起失眠（9%），艾司西酞普兰还增加皮质醇血浓度，增加警醒性，引起失眠。对具体病人来说，是引起思睡还是引起失眠，取决于他对哪种效应敏感。

理论上讲，阻滞性抑郁症的NE能低下，对5-HT抑制NE能更敏感，服艾司西酞普兰易感思睡；焦虑性抑郁症的5-HT能低下，引起5-HT_2A受体适应性超敏，服艾司西酞普兰易感失眠。这纯属理论推测，需要临床验证。

精神运动性操作。傍晚单次服艾司西酞普兰10mg，非但不损害次日警醒性，而且还延长次日的入睡时间（P＜0.001），而傍晚单次服阿米替林75mg，则增加白天思睡，故艾司西酞普兰比阿米替林提高加工速度和操作能力（P=0.011）^[2]。

⒉焦虑：艾司西酞普兰增加5-HT能，当激动5-HT_1A受体时，像丁螺环酮一样抗焦虑；当激动5-HT_2A受体时，像氟西汀一样致焦虑（2%）。按照以往选择性5-HT回收抑制剂（SSRIs）的应用经验，服药头2～3天内致焦虑为重，服药2周后开始抗焦虑。

⒊躁狂：艾司西酞普兰增加5-HT能，当5-HT能过高时，抑制色氨酸向5-HT继续转化，导致色氨酸积聚，转而向N，N-二甲色胺方向转化，后者是致幻剂，其增加偶致躁狂或轻躁狂。艾司西酞普兰转化为躁狂的率（0.1%）比三环抗抑郁药、帕罗西汀或氟伏沙明为低^[3]。一旦躁狂发作，应立即中断艾司西酞普兰。

⒋自杀： SSRIs拟5-HT能，通过激动伏膈核5-HT_2A受体而抑制DA释放，引起快感缺失，理论上增加自杀危险性，尤其是青少年。可是，一项对SSRIs安慰剂对照研究的再分析包括40，000多例病人，并未增加自杀危险性（差异比0.85 ），仅轻度增加非致命性自伤（差异比1.26），降低自杀观念危险性（差异比0.79），该资料包括约2600例服艾司西酞普兰的病人， 仅1例自杀，是发生在停药第6天^[1]，与服药无关。药物警戒评价了1千2百万服艾司西酞普兰的重性抑郁症（MDD）和/或焦虑症病人，提示服艾司西酞普兰的自杀率低至百万分之1.8^[1]，这个数字近似西酞普兰（1百万张处方有2例自杀），低于三环抗抑郁药及有关抗抑郁药（1百万张处方有12例自杀）或单胺氧化酶抑制剂（1百万张处方有14例自杀）^[1]。

⒌头痛：艾司西酞普兰增加5-HT能， 5-HT激动5-HT₃受体，收缩脑血管，降低脑血流量，引起缺血缺氧，表现头痛（2%～18%）和头晕（6%）^[1,3]。

⒍腿不宁综合征：SSRIs(包括艾司西酞普兰)激动皮质下DA神经元突触前膜上的5-HT_2A受体，抑制DA释放，导致5%～10%的病人出现腿不宁综合征^[2]。Page等（2008）描述1例病人服艾司西酞普兰引起很严重的腿不宁综合征，停药改善，再服再现^[4]。

⒎睡眠周期性肢体运动：Yang 等观察到，抑郁病人服氟西汀、帕罗西汀、舍曲林或西酞普兰，23%的出现睡眠周期性肢体运动＞20次/小时，但服艾司西酞普兰不改变睡眠周期性肢体运动频度^[2]。

二．外周5-HT能不良反应

⒈抑制免疫：给大鼠腹腔内注射5-HT, 降低体液免疫反应。艾司西酞普兰增加5-HT能，可降低人类体液免疫反应，易感咽炎（2%）、鼻咽炎（3%）和上呼吸道感染（2%）。

⒉交感神经兴奋：艾司西酞普兰增加5-HT能，5-HT激动DA神经元突触前膜上的5-HT_2A受体，抑制DA释放，当抑制下丘脑-脊髓交感神经通路上的D₂受体功能时，节前交感神经元脱抑制性兴奋，继之节后交感神经元兴奋，释放NE，抑制唾液腺分泌，引起口干（6%）；抑制肠蠕动，引起便秘（5%）；收缩背部肌肉，引起背痛（2%）；在汗腺，节后交感神经元释放乙酰胆碱，引起多汗（5%）。

⒊消化症状：艾司西酞普兰增加5-HT能，激动上消化道的5-HT₃ 受体，引起恶心（15%～17%）^[1]；激动肠道5-HT₄受体，引起腹泻（8%）^[1]。治疗头28天内恶心最常见，继续治疗则逐渐减少^[1]。

⒋减慢心率：艾司西酞普兰增加5-HT能，激动5-HT_2A受体，抑制DA释放，当DA激动心脏β受体不足时，引起心率减慢2～3次/分。QTc间期延长3.9毫秒^[3]。

⒌抑制性功能：艾司西酞普兰不影响催乳素血浓度，但增加5-HT水平，5-HT抑制性功能，引起性欲减退（4%）、阳痿（5%）、射精延迟 （9%）和性乐高潮缺失（2%） ^[1,5]。舍曲林有DA能，安非他酮有DA和NE能，这些都是改善性功能的因素，而艾司西酞普兰则缺乏这些因素，故艾司西酞普兰的性功能障碍比舍曲林或安非他酮为重^[1]，艾司西酞普兰的性乐高潮功能障碍率（29%～32%）比安非他酮缓释剂（13%～16%）高^[3]。帕罗西汀的拟5-HT能比艾司西酞普兰强，而拟5-HT能致射精不能，故帕罗西汀的射精不能率比艾司西酞普兰为高^[1]。

比度洛西汀。度洛西汀拟NE能，理论上性功能障碍率比艾司西酞普兰低。在女性，度洛西汀仅抑制性欲和性唤醒^[7]，而艾司西酞普兰抑制性反应的各个阶段（性欲、性唤醒和性乐高潮）。Chayton等（2008）给无性功能障碍的MDD成人随机分配服艾司西酞普兰10mg/d（N=39）、度洛西汀60mg/d（N=51）或安慰剂（N=24），8周后增至理想剂量，结果性功能障碍率艾司西酞普兰组49%＞度洛西汀组33%＞安慰剂组17%；治疗8个月，性功能障碍率艾司西酞普兰组44%＞度洛西汀组33%＞安慰剂组25%^[7]。看来，性功能障碍率倾向是艾司西酞普兰＞度洛西汀＞安慰剂。

⒍出血：SSRIs抑制血小板5-HT 回收，理论上降低血小板凝集性，实际上，所有SSRIs都罕见引起皮下出血（紫癜和瘀斑），故SSRIs联合降低血小板凝集性的药物（如阿司匹林和氯吡格雷）需小心^[6]。

三．其他不良反应

 ⒈抗5-HT_2C和组胺H₁受体效应：阻断5-HT_2C受体引起饱胀感缺失，导致多吃；阻断H₁受体引起多吃、多睡和体重增加。西酞普兰率有一半是左旋西酞普兰，左旋西酞普兰有抗5-HT_2C和抗H₁受体效应，这可解释西酞普兰有轻度的多吃、多睡和体重增加效应，而艾司西酞普兰对5-HT_2C和H₁受体无显著拮抗作用^[3]。故多吃、多睡和体重增加理论上比西酞普兰为轻。

已知艾司西酞普兰的抗组胺H₁受体效应（如口干和思睡率）比西酞普兰为低^[1]，其中思睡率比西酞普兰为8%：13%^【8】。多数研究表明，艾司西酞普兰不改变体重 ^[3]。可是，Davidson给GAD病人开放标签服艾司西酞普兰，治疗24周，体重增加1.35kg。Pigott等研究发现，艾司西酞普兰比度洛西汀显著增加体重（1.83kg: 0.61kg, P＜0.05）^[3]。

 ⒉低钠血症：艾司西酞普兰可能直接抑制垂体后叶的抗利尿素分泌，引起多尿，多尿引起口渴，口渴引起多饮，多饮引起低钠血症，低钠血症表现为精神症状（虚弱、思睡、意识模糊和轻躁狂）^[3]、神经症状（头痛、癫痫发作和昏迷）、消化症状（恶心和呃逆）和肌肉症状（痛性痉挛），重致死亡。故有癫痫发作史者慎用艾司西酞普兰。但Bladwin等的临床试验的基础资料未能证明，艾司西酞普兰可引起癫痫发作^[3]。

⒊妊娠：动物试验报告艾司西酞普兰无致畸性，Baldwin等收集了60例服艾司西酞普兰的妊娠妇女，17例流产，其中10例由治疗引起；1例分娩前1天胎盘过早剥离，导致剖腹产，剖出的婴儿有致命的痛苦，出生后3天死亡；1例37岁的孕妇生出1例唐氏综合征婴儿，既往口服过避孕药，她的1个大孩子也患发育迟滞，除服艾司西酞普兰外，还服D类药物氯硝西泮和C类药物安非他酮，最末一次月经后1个月中断艾司西酞普兰和氯硝西泮治疗，但妊娠期间一直在服安非他酮。这些资料不能表明，妊娠期暴露艾司西酞普兰，有自发性流产或致畸危险性^[3]。美国FDA将艾司西酞普兰归为C类药物。

⒋哺乳：尚未研究服艾司西酞普兰对妇女哺乳的影响，但西酞普兰经人类乳汁分泌，估计艾司西酞普兰也经人类乳汁分泌^[1]。制造商推荐，妊娠期服该药要高度小心，哺乳期间不宜服用。

⒌戒断反应：艾司西酞普兰的戒断反应率与安慰剂相似^[9]，比文拉法辛和帕罗西汀（17%和31%，P＜0.01）显著为低^[10]。

四．耐受性

艾司西酞普兰治疗第1周就出现一半不良反应^[1]。不良反应多为轻～中度，0.8%～1.2%的病人有严重不良反应 ^[1]。一些不良反应率随着时间延长而下降^[3]。

⒈比其他抗抑郁药：⑴比氟西汀：服艾司西酞普兰老人的耐受性与氟西汀大体相似；⑵比帕罗西汀：艾司西酞普兰比帕罗西汀的肌痛率高，口干、便秘和出汗率低^[1]；⑶比舍曲林： 18～80岁的病人服艾司西酞普兰，其耐受性与舍曲林相似^[1]；⑷比西酞普兰：大型对照试验提示，艾司西酞普兰的不良事件种类及发生率与西酞普兰相似^[1]；⑸比文拉法辛：艾司西酞普兰比文拉法辛缓释剂的恶心率低，出汗和便秘率高^[1]；⑹比度洛西汀：艾司西酞普兰10mg/d比度洛西汀60mg/d的恶心、口干、呕吐、打哈欠和易激惹少^[3]，不良反应发生稍迟^[3]；⑺高剂量比低剂量：艾司西酞普兰20mg/d组是10mg/d组不良反应率的两倍，治疗中断率的2.5倍（10%：4%）^[1]。

 ⒉治疗中断：艾司西酞普兰的不良反应中断率是安慰剂的3倍（6%：2%）^[5]，与西酞普兰（2.6%～10.4%：3.8%～9.9%）^[1]和度洛西汀相似^[3]，其中2%的因恶心而中断，2%的男性因射精障碍而中断^[1]。

⒊其他SSRIs换成艾司西酞普兰：Rosenthal 等给46例病人服西酞普兰、氟西汀、舍曲林或帕罗西汀，因不良反应而中断，换成艾司西酞普兰10mg，随访8周，85%的病人完成研究，之前的不良反应不再出现^[3]。提示艾司西酞普兰的耐受性比其他SSRIs好。

五．安全性

⒈治疗量：安全试验证实，艾司西酞普兰对生命体征、化验值和心电图均无临床意义的改变^[9]。

⒉药物过量：在艾司西酞普兰上市后，有5个过量报告，剂量均≤600mg，没有哪个症状与过量相关联，也无任何有害结果^【3】，所有病人均恢复^[1]。 LoVecchio等于2003～2004年收集了28例单服艾司西酞普兰过量的病人，平均62.5 mg (范围5～300mg),平均28岁（范围2～75岁），其中8例意外过量， 6例在家观察随访24小时，无不良后果，剩下两例在急诊室观察，出院后无不良事件；20例有意过量， 19例在急诊室观察4～6小时，然后出院回家，1例住入精神科病房。1例持续昏睡，但后果良好。艾司西酞普兰过量无特殊解毒药，只有洗胃和医学监测，血液透析无效^【3】。

六．禁忌征

⒈禁忌：禁用于对艾司西酞普兰过敏者^[3]。因为5-HT综合征危险性，艾司西酞普兰禁止与匹莫齐特、典型单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、吗氯贝胺和其他5-HT能化合物（如曲坦类药物）联用，停用艾司西酞普兰7天后才能服MAOIs，停用不可逆性MAOIs 14天后，或停用吗氯贝胺2天后，才能服艾司西酞普兰^[3] 。

⒉慎用：艾司西酞普兰对18岁以下的儿童无适应证^[3]，但不意味着对儿童禁用。当儿童病人有理由用艾司西酞普兰时，应随访病人的自杀体征或敌意行为 ^[3]。自杀病人服艾司西酞普兰应仔细监测。有躁狂或轻躁狂史、有癫痫、糖尿病、.出血危险性者，或服用增加出血危险性的药物，服艾司西酞普兰宜小心^[3]。

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