妊娠和哺乳期使用苯二氮卓类药物的风险

Dolovich等（1998）分析了病例对照研究，发现胎儿暴露苯二氮卓类药物（BZD），增加重性畸形率（差异比=3.01）或口裂率（包括唇裂和腭裂，差异比=1.79）【1】，提示BZD可能致畸。美国食品药品管理局（FDA）为了妊娠的安全性，专门制定了药物分类系统，分5类：A类是对照研究显示无危险性；B类是人类无危险性证据；C类是危险性不能被排除；D类是有危险的阳性证据；X类是妊娠期禁用【2】。在美国，最常用的BZD是地西泮、利眠宁、氯硝西泮、劳拉西泮和阿普唑仑，它们都是D类药物，这里重点综述妊娠和哺乳期使用它们的风险。南京脑科医院精神科喻东山

一．地西泮

㈠妊娠期

⒈药动学：地西泮经肝脏氧化代谢，活性代谢物有N-去甲地西泮、3-羟基地西泮和去甲羟基地西泮。地西泮脂溶性高，能自由穿越胎盘，妊娠6个月后，胎盘的朗罕氏细胞缺失，地西泮更易穿越胎盘，胎儿比母体的血浆蛋白与地西泮和去甲地西泮结合更紧，故胎儿/母体的地西泮比率为1.2～2.0【2】。

⒉腭裂： Aarskog发现，30例妇女妊娠头3月服地西泮，婴儿的腭裂率是对照婴儿的近6倍（6.3%：1.1%，P＜0.015）【1】。但其他研究为阴性结果【3.4】。胎儿发育到第7周时，额鼻突形成鼻粱、上唇的中1/3(唇人中)。左右两侧的上颌突向前向中线靠拢，先在上方与鼻粱闭合，形成鼻侧部和颊部；先在下方与上唇的中1/3闭合，构成鼻孔下部和上唇两侧的1/3。到第10周，两侧的上颌突与上唇的中1/3在上腭层面上完全闭合，将口腔与鼻腔完全分开。地西泮激动γ-氨基丁酸（GABA）A受体，导致Cl-流入细胞内，细胞内超级化，使去极化更困难，从而抑制胎儿发育，如果抑制上颌突与鼻粱和上唇的中1/3闭合，轻则引起眼距过宽，重则引起面裂；抑制上颌突与上唇的中1/3闭合，轻则引起鼻唇沟变浅，重则引起唇裂；抑制上颌突与上唇的中1/3在上腭层面的闭合，引起腭裂。根据闭合的先后可见，面裂比唇裂重，唇裂比腭裂重。

⒊其他畸形：妊娠期服地西泮，生出的婴儿还有散在的其他畸形报告，如小头畸形、精神发育迟滞、眼距过宽、耳郭周赘物、唇裂、右桡骨小头脱位、两拇指缺失、多指（或趾）畸形、心血管畸形、多囊肾、血管瘤。其中可解释的有：⑴妇女妊娠第21周服地西泮，抑制神经元分裂，减少神经元数量，导致小头畸形和精神发育迟滞；⑵妇女妊娠第5周服地西泮，抑制尺桡骨软骨杆分离，待尺桡骨软管杆骨化后，尺桡骨就融合在一起，当肘关节活动时，桡骨因被尺骨捆绑而导致桡骨小头易脱位；⑶妇女妊娠期服地西泮，可抑制中胚层的肢芽发育，可能引起肢体或手指（或脚趾）缺失，其中一种就是拇指缺失。

⒋其他异常：妊娠期服地西泮，已报告有出生体重轻、胎动减少和胎儿一过性心率变异性缺失【2】，后者反映了胎儿的心储备力不足， 3组症状都可用地西泮抑制胎儿发育来解释。

⒌中毒：地西泮可引起婴儿松软综合征、黄疸、胆红素性脑病，地西泮的肌肉松弛作用可解释婴儿松软综合征。地西泮抑制胎儿发育，其中 ⑴抑制肝酶合成，可致游离胆红素不能结合成结合胆红素，游离胆红素增高；⑵抑制血浆蛋白合成，导致仅有的血浆蛋白不足以结合游离胆红素。地西泮竞争性结合血浆蛋白，导致游离胆红素增高，引起黄疸。地西泮抑制血脑屏障发育，破坏其完整性，导致游离胆红素入脑，游离胆红素进入脑细胞，引起线粒体的氧化磷酸化失偶联，抑制能量产生，损害脑细胞，表现胆红素性脑病。

⒍撤药：妊娠末期胎儿暴露地西泮，胎儿分娩就中断了地西泮的来源，表现新生儿撤药综合征，故在预产期前数周，地西泮应逐渐减量。

㈡哺乳期

尽管地西泮及其代谢物N-去甲地西泮进入乳汁的浓度很低。但Patrick等发现，哺乳母亲服地西泮30mg/d ， 8天大的婴儿在2天内变得思睡→哺乳困难→体重减轻，第4天中断哺乳，症状消失。哺乳期一旦发现这些症状，应中止哺乳或中止服药【2】。

二．利眠宁

㈠妊娠期

⒈药动学：利眠宁经肝脏N-去碱基化，代谢为有活性的去甲利眠宁、地莫西泮和去甲地西泮，利眠宁易穿越胎盘，故胎儿血药浓度与母体血药浓度相似。

⒉脑瘫和小头畸形：Milkovich 分析了19044例新生儿，发现妊娠头6周内服利眠宁的妇女生出的孩子重性畸形（脑瘫，小头畸形、十二脂肠闭锁和精神疾病）率比对照组为高（11%：2.6%），死胎率也高【2】。机制是利眠宁激动GABAA受体，导致Cl-流入细胞内，细胞内超级化，使去极化更困难，抑制胎儿发育，当抑制胎儿的中央前回运动神经元发育时，导致脑瘫；当抑制脑组织发育时，导致小头畸形。肠管发育是经过肠腔形成、肠腔阻塞、肠腔网状再通和肠腔再形成4个阶段，利眠宁抑制肠管发育，使肠腔发育停滞在肠腔阻塞期，表现肠腔闭锁（如十二脂肠闭锁）。

⒉撤药症状：利眠宁的半衰期长（30～50小时），其戒断理论上不易引起撤药症状，但已有妊娠末期服利眠宁，生出的婴儿有撤药症状的报告。

㈡哺乳期

利眠宁分泌入乳汁，服利眠宁哺乳可引起婴儿不良效应，但没有证实其危险性，故哺乳妇女服利眠宁应持谨慎态度【2】。

三．氯硝西泮

㈠妊娠期

⒈药动学：氯硝西泮主要经肝脏羟基化代谢失活，无活性代谢物。根据新生儿的其他BZD半衰期是成人的2～4倍，而成人的氯硝西泮半衰期为30～60小时，推测新生儿的氯硝西泮半衰期应为60～240小时【2】。

⒉隐睾和腹股沟疝：Johnson等描述了5例妊娠头3月服氯硝西泮的妇女，生出5例重性畸形儿，其中2例双侧腹股沟疝，1例双侧腹股沟疝伴室间隔缺损，1例隐睾，1例肾盂输尿管连接部梗阻。但Lin等（2004）没有发现氯硝西泮的致畸效应【5】。

隐睾和腹股沟疝的形成。在胎儿发育期，睾丸从腰椎旁逐渐下降，经过腹股沟内环处，将腹膜向前推移，形成腹鞘突，并随鞘突一同降入阴囊，正常婴儿生长不久，鞘突腔就闭锁，形成索状组织，如果鞘突腔不闭锁或闭锁不全，则鞘突与腹腔相通，遇有腹腔增压时（如小儿啼哭），腹腔器官就滑入鞘突腔，形成腹股沟疝。氯硝西泮激动GABAA受体，导致Cl-流入细胞内，细胞内超级化，使去极化更困难，抑制胎儿发育，当抑制睾丸降入阴囊时，引起隐睾，当抑制鞘突腔闭锁时，引起腹股沟疝。也就是说，隐睾比腹股沟疝重。

肾盂输尿管连接部梗阻的形成。当氯硝西泮抑制肾盂输尿管连接部平滑肌发育时，平滑肌的收缩功能减轻，导致肾盂输尿管连接部梗阻。

⒊其他畸形：妇女妊娠头3个月服氯硝西泮，还有中隔缺损和先天性髋关节脱位的零星报告【1】。中隔缺损包括心房中隔缺损和心室中隔缺损，在胚胎期，房间隔和室间隔都是上下两壁对接融合而成，氯硝西泮抑制中隔发育，阻滞这种对接，引起房间隔缺损和室间隔缺损。当氯硝西泮抑制髋臼及关节韧带发育时，引起髋臼发育不良及关节韧带松弛，引起先天性髋关节脱位。

⒋中毒：妊娠末期服氯硝西泮，生出的孩子可有中毒症状，这些中毒症状可用平时的药理作用解释，如镇静引起思睡，肌肉松弛引起肌无力，呼吸机无力引起窒息，窒息引起发绀，氯硝西泮有抗胆碱能，引起麻痹性肠梗阻。

⒌撤药：氯消西泮的半衰期长（30～60小时），妊娠末期服氯硝西泮，生出的婴儿不易有撤药症状。Weinstock 等（2001）给38例惊恐障碍妊娠期女性服氯硝西泮，生下的婴儿就未发现撤药症状【6】。

㈡哺乳期

⒈药动学：从婴儿出生72小时哺乳起到第14天出院，定期监测氯硝西泮乳汁浓度，乳汁浓度为11～13μg/L(治疗血浓度5～70μg/L)，乳汁浓度仅为母体血浓度的1/3【2】。

⒉呼吸抑制：第1例哺乳母亲服氯硝西泮，到哺乳第10周时，出现婴儿间断性过度呼吸；第2例哺乳母亲在妊娠期和分娩后一直服氯硝西泮5.5mg/d，引起新生儿呼吸抑制、肌张力过低、窒息和发绀。故当哺乳母亲服氯硝西泮时，应监测婴儿的窒息【2】。

四．劳拉西泮

㈠妊娠期

⒈药动学：劳拉西泮经肝脏葡萄糖醛酸结合而失活，成人的劳拉西泮半衰期短（12～14小时），在组织中不积累，不像地西泮那样易穿越胎盘，故劳拉西泮的脐带血浓度比母体血浓度低。

⒉肛门闭锁：Godet等在100 000例妊娠头3月暴露BZD的妇女中观察到187例畸形婴儿，其中5例肛门闭锁与胎儿期暴露劳拉西泮有关（P＜0.001）。在胚胎期，肠管发育经肠腔形成、肠腔阻塞、肠腔网状再通和肠腔再形成4个阶段，当妊娠期暴露劳拉西泮时，通过激动GABAA 受体促进Cl-内流，细胞内超级化，使去极化更困难，抑制肠腔发育，当肠腔发育停留在肠腔阻塞期时，出现肠腔闭锁（如肛门闭锁）。

⒊呼吸抑制：Whitelaw等描述51例因妊娠高血压而接受劳拉西泮治疗的妇女，其中35例口服1mg 2/日～2.5mg 3/日，16例用8mg加入 5%的葡萄糖500ml静脉滴注，共生出53例婴儿，观察5天，口服组婴儿除了轻度延长喂奶时间外，无其他并发症，而静脉组婴儿则有撤药症状、阿普伽分低、体温低、哺乳差和需要通气设备的呼吸抑制。如果是不足月儿，无论是哪组的阿普伽分低、发热、哺乳差和需要通气设备的呼吸抑制率都增高【2】。

⒋其他中毒效应：妊娠末期用劳拉西泮，生出的婴儿有黄疸、肌张力低下和喂奶困难【2】。

⒌撤药症状：劳拉西泮半衰期短，妊娠末期服劳拉西泮，生出的婴儿已报告有撤药症状危险性，如易激惹、呻吟和睡眠障碍，故在预产期前几周，劳拉西泮应逐渐减量【2】。

㈡哺乳期

劳拉西泮进入乳汁的浓度低，当母亲服劳拉西泮时，哺乳婴儿未见有任何不良反应，故母亲服劳拉西泮可以哺乳【2】。

五．阿普唑仑

㈠妊娠期

⒈药动学：阿普唑仑经肝脏氧化代谢为有活性的α-羟基阿普唑仑，成人阿普唑仑的半衰期为10～24小时，每日多次给药，累积镇静效应较轻。α-羟基阿普唑仑能穿越胎盘，进入胎儿体内【2】。

⒉腹股沟疝：Johnson等描述了妊娠期暴露阿普唑仑的妇女生出10例重性畸形儿，其中4例双侧腹股沟疝，1例单侧腹股沟疝和隐睾，2例小头畸形，1例需手术的斜视，1例气管食管瘘，1例气管食管瘘和动脉导管未闭【2】。

斜视的形成。当妊娠期暴露阿普唑仑时，通过激动GABAA 受体促进Cl-内流，细胞内超级化，使去极化更困难，抑制胎儿发育，当抑制眼外肌及支配眼外肌的神经发育时，导致先天性斜视。

气管食管瘘的形成。胚胎的前肠可分化为气管和食管。在胚胎第21～26天，前肠两侧呈现喉气管沟，继之上皮生长将后面的食管与前面的气管隔开。此间阿普唑仑抑制上皮生长，则食管与气管不能隔开，两管相通引起气管食管瘘。

动脉导管未闭的形成。胎儿动脉导管是连接主动脉与肺动脉的生理通道，于出生后10～20小时闭合，阿普唑仑抑制关闭胎儿动脉导管的肌纤维发育，导致肌纤维过少或功能薄弱，不能关闭动脉导管，引起动脉导管未闭。

⒊其他畸形：妊娠头3个月服阿普唑仑，还有零星的其他畸形报告，包括脂性脑膜膨出【2】、唐氏综合征、泪管闭锁、伴小颌舌下垂综合征（小颌、舌下垂、腭裂）的猫眼、唇裂、幽门狭窄、脐疝、尿道下裂、先天性髋关节脱位和足内翻。

泪管闭锁的形成。在胚胎发育期，上颌突向前向内生长，与鼻粱外侧对接，形成鼻侧部和颊部。上颌突和鼻突外侧之间下陷成沟，沟内上皮渐与表面上皮脱离，埋于表面组织下面，形成泪道原基，以后沟内上皮崩解，形成泪道。阿普唑仑抑制沟内上皮崩解，引起泪管闭锁。

伴小颌舌下垂综合征的猫眼的形成。在胚胎第3周，左右两侧的下颌突向前向中线对接融合。此时服阿普唑仑抑制下颌突发育，形成下颌较小较后，舌根有赖于下颌颏部（下颌骨下缘与上部颈根围成的三角区）上的下颌舌肌牵引，才能处于前位。当小颌突发育不良时，下颌舌肌也发育不良，舌根后垂（即舌下垂）；到胚胎第10周时，左右两侧上颌突与上唇中1/3在上腭层面上完全闭合，将口腔与鼻腔完全分开。此前用阿普唑仑，抑制上颌突底部发育，引起腭裂。另外，妊娠头2月服阿普唑仑可抑制眼球的晶体上皮细胞发育，引起晶体代谢紊乱，导致晶体混浊，即先天性白内障，眼中发出白光，称之为猫眼。

幽门狭窄的形成。阿普唑仑抑制胎儿幽门神经丛发育， 导致幽门神经丛发育不全，幽门括约肌松弛，此时幽门肌肉代偿性肥大，导致幽门狭窄，引起梗阻。

脐疝的形成。阿普唑仑抑制胎儿脐周腹壁肌发育，导致腹壁肌比正常胎儿更薄，甚至留有空隙，当婴儿分娩后，脐带失去母亲的血液滋养，自行脱落。如遇到腹压增加（如孩子哭闹）时，附近的肠子可挤出腹壁，形成圆包，即为脐疝。

尿道下裂的形成。胚胎第7周时部分中胚层板状结构逐渐向后卷曲成尿道，由尿道近端渐向龟头端闭合，阿普唑仑抑制尿道形成，最终抑制尿道龟头端闭合，形成尿道下裂。

足内翻的形成。胚胎21~30周时足外侧骨骼（腓骨）生长较快,使足呈内翻状态；到胚胎31~40周时足内侧骨骼（胫骨）生长较快，使足由内翻又回到正常位置, 当胚胎31~40周时服阿普唑仑，通过抑制足内侧骨骼（胫骨）生长，使足停止在足内翻位置。

⒋无流产：St Clair（1992）登记了542例妊娠头3月暴露阿普唑仑的女性，随访到411例，结果263例无畸形，13例畸形（4.7%，13/276，高于正常的2%～3%），42例自发性流产（13%，47/323，在正常范围10%～20%之内）【1】。

⒌急性过量不致畸： Gidai 等（2008）检查了10例服阿普唑仑7.5～100mg（平均30mg）企图自杀的妊娠女性，其中6例于妊娠第6～12周企图自杀。生出的婴儿中两例畸形， 1例不典型腹裂，另1例轻度凹陷胸。12例同胞为对照组， 1例畸形，两组畸形率无显著差异（20%：9%，P>0.05），提示妊娠期间服阿普唑仑企图自杀，不增加畸形率【7】。

⒍撤药症状：阿普唑仑的半衰期短，妊娠末期服阿普唑仑，生出的孩子可能有撤药症状【2】。

㈡哺乳期

⒈轻度思睡：乳汁的阿普唑仑浓度很低，服阿普唑仑的母亲哺乳，5例婴儿仅1例轻度思睡，继续服用则思睡消失，故服阿普唑仑的母亲哺乳宜小心【2】。

⒉撤药症状：1例母亲在妊娠和哺乳期均服阿普唑仑0.5mg 2/日～3/日，生出的婴儿7天时出现坐立不安和易激惹，中断哺乳后2～3天内又出现撤药症状【2】。

六．其他BZD

⒈硝西泮：Gidai等（2010）研究了1 044例企图自杀的妊娠女性，其中107例（10%）单服大量硝西泮或硝西泮联合其他药物，硝西泮平均204mg，生出43例婴儿， 13例畸形（30%）。29例同胞为对照组，仅3例畸形（10%），提示妊娠期因企图自杀而大量服硝西泮可增加婴儿致畸率【8】。

⒉咪达唑仑：Eros等（2002）以22 865 例先天畸形孩子的母亲为研究组，以38 151 例无畸形孩子的母亲为对照组，回顾发现，两组在妊娠头3月内服用5种BZD的率无显著差异（0.25%：0.20%，P＞0.05），提示妊娠头3月服硝西泮、咪达唑仑、托非索泮、阿普唑仑和氯硝西泮未检出胎儿致畸危险性【9】。

七．处理

⒈一般原则：妊娠头3月为器官形成期，此期胎儿最易感药物毒性，应避免服用任何BZD。如果妊娠头3月已服BZD，到妊娠4～4.5个月应做B型超声波，评价心脏形成、锥管发育和面/腭特征。

⒉妊娠期焦虑和抑郁影响新生儿健康：Misri等（2004）前瞻性评价了46例焦虑、抑郁的妊娠妇女，结果发现，新生儿适应差的母亲焦虑和抑郁分值比新生儿健康的母亲为高，提示妊娠期母亲的焦虑和抑郁与新生儿健康状况不良有关【10】，故妊娠期母亲的焦虑和抑郁需要治疗。本文谈的是BZD，故只讨论妊娠期焦虑的处理。

⒊妊娠期焦虑的处理：当妊娠期焦虑时，先考虑非药物治疗，如行为技术、松弛技术、认知行为治疗，避免使用咖啡因、可乐或茶【2】；无效，选择除了帕罗西汀以外的选择性5-羟色胺回收抑制剂或其他镇静性抗抑郁药（如米氮平、曲唑酮或阿米替林）治疗；无效，选择奥氮平治疗；无效，D类BZD也非绝对禁忌，但尽可能单一用药，因为多药联用可增加致畸率；尽可能用最低有效量，因为高剂量增加致畸率；尽可能短疗程，因为长期治疗可增加致畸率；每日剂量至少分成二次服用，因为单次服用峰浓度过高【2】。

⒋妊娠期失眠的处理： BZD还治疗失眠，故需讨论妊娠期失眠的处理。妊娠期失眠妇女可先进行睡眠卫生教育，控制液体摄入，减少夜尿次数，用枕头改善体位不适；无效，试用行为技术，如松弛技术和控制兴奋治疗；无效，在与病人讨论药物治疗的利和弊后，选择苯海拉明（B类药物）【11】、唑吡坦（C类药物【12】）、扎来普隆（C类药物）或艾司佐匹克隆（C类药物）短期治疗【12】。如失眠伴焦虑和抑郁，选择阿米替林（C类药物）、多虑平（C类药物）、米氮平（C类药物）或曲唑酮（C类药物）治疗，必要时考虑奥氮平（C类药物）或喹硫平（C类药物）治疗，避免用D类BZD（地西泮、利眠宁、氯硝西泮、劳拉西泮和阿普唑仑）【11】，更不用X 类BZD （氟西泮、艾司唑仑、三唑仑、羟基西泮和夸西泮）【12】。

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