不典型抗精神病药治疗精神分裂症的选择

一．基础知识

⒈三条通路：中脑腹侧被盖部到边缘系统的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺传导，又称中脑-边缘多巴胺通路；中脑腹侧被盖部到前额皮质的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺传导，又称中脑-皮质多巴胺通路；前额皮质到边缘系统的通路称皮质-边缘通路，该通路先由谷氨酸能神经元传导，中途换为γ-氨基丁酸神经元，终止于边缘系统，又称皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸通路。三条通路构成一个闭合环。南京脑科医院精神科喻东山

⒉阴性和认知症状：精神分裂症病人的前额皮质背外测部多巴胺D₁受体数量增加，假设是中脑-皮质多巴胺通路功能不足的代偿性向上调节所致。前额皮质背外侧部的多巴胺D₁受体功能不足引起阴性和认知症状。

⒊心境症状：当中脑-皮质多巴胺通路功能不足时，前额皮质腹内侧部、眶部和扣带皮质前部D₁受体功能不足，引起抑郁症状（悲哀、快感缺失和心绪不良）。

⒋阳性症状：当前额皮质功能不足时，皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸通路功能减退。其中γ-氨基丁酸激动中脑-边缘通路突触前膜上的γ-氨基丁酸A型受体，抑制多巴胺释放。当γ-氨基丁酸释放不足时，中脑-边缘通路上的多巴胺脱抑制性释放，边缘系统D₂受体功能亢进，引起阳性症状。中脑腹侧被盖部的α₁受体兴奋能激活中脑-边缘多巴胺能通路，在易感者引发阳性症状。

⒌治疗途径：⑴阻断中脑-边缘通路突触后膜上的D₂受体，治疗阳性症状；⑵阻断α₁受体，强化D₂受体的阻断，治疗阳性症状；⑶激动毒蕈碱M₄受体，对抗中脑-边缘通路突触后膜上的D₂受体功能，治疗阳性症状；⑷激动皮质-边缘通路上的谷氨酸能，抑制中脑--边缘通路的多巴胺释放，治疗阳性症状；⑸激动皮质-边缘通路上的γ-氨基丁酸能，抑制中脑-边缘通路的多巴胺释放，治疗阳性症状；⑹阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-HT_2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜上的D₁受体，治疗阴性症状、认知障碍和抑郁症状。

二．阳性症状

⒈机制比较：氯氮平阻断D₂受体、α₁受体、激动M₄受体、谷氨酸受体（短期）和γ-氨基丁酸A受体，经5条途径治疗阳性症状;奥氮平阻断D₂受体、α₁受体、激动谷氨酸受体和拟γ-氨基丁酸A受体，经4条途径治疗阳性症状，故氯氮平治疗阳性症状的功效优于奥氮平；利培酮、齐拉西酮和奎硫平则阻断D₂受体和α₁受体，经2条途径治疗阳性症状，故奥氮平治疗阳性症状的功效优于这3种药物，阻断D₂受体由强到弱依次为利培酮＞齐拉西酮＞奎硫平，阻断α₁受体由强到弱依次为利培酮＞奎硫平＞齐拉西酮，阻断D₂受体对治疗阳性症状比阻断α₁受体重要得多，故治疗阳性症状的疗效利培酮＞齐拉西酮＞奎硫平，阿立哌唑仅通过部分阻断D₂受体治疗阳性症状，但占领D₂受体率很高，故治疗阳性症状效果约等于奎硫平。所以临床经验表明，治疗阳性症状的效果是：氯氮平＞奥氮平＞利培酮＞齐拉西酮＞奎硫平≈阿立哌唑。

⒉选药参考：由于利培酮治疗阳性症状的效果与奋乃静等效，如果仅有阳性症状，又不伴行为紊乱，可首选奋乃静；如伴明显行为紊乱，可首选氯丙嗪；又不肯服药，可首选维思通口服液，等自知力恢复并肯服药时，改为维思通片剂，当阳性症状为主而阴性症状或认知障碍为次时，可首选利培酮片剂，无效可改为奥氮平，再无效可改为氯氮平。氯氮平不良反应较大不首选，齐拉西酮和奥氮平较贵不首选，奎硫平和阿立哌唑较弱不首选。

三．阴性症状

⒈阻断5-HT_2A受体：不典型抗精神病药阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-HT_2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，激动前额皮质D₁受体，改善阴性症状。其阻断5-HT_2A受体由强到弱依次为齐拉西酮＞利培酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞氯氮平＞奎硫平[2585]，从这一角度看，治疗阴性症状齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑效果较好，奥氮平、氯氮平和奎硫平效果较差。

⒉阻断D₁受体：不典型抗精神病药阻断前额皮质背外侧部的多巴胺D₁受体，阻断越强，改善阴性症状效果越差，阻断D₁受体由强到弱依次为奥氮平＞氯氮平＞阿立哌唑＞利培酮＞奎硫平＞齐拉西酮，从这一角度看，治疗阴性症状齐拉西酮奎硫平和阿立哌唑效果较好，奥氮平和氯氮平效果较差。

⒊选药参考：阴性症状分为原发性和继发性，其中继发性是由5种原因引起：⑴阳性症状（如幻觉妄想）；⑵抑郁和焦虑；⑶药物的镇静效应；⑷药物的锥体外系反应；⑸长期社会隔离。排除这5种继发原因后，阴性症状持续2年以上，才称为原发性阴性症状。

不典型抗精神病药不改善原发性阴性症状，只改善继发性阴性症状。通过治疗阳性症状改善继发性阴性症状，可选择利培酮、奥氮平或氯氮平；通过缓解锥体外系反应改善继发性阴性症状，可选择齐拉西酮、奎硫平和氯氮平；通过治疗抑郁和焦虑改善继发性阴性症状，可选用镇静性不典型抗精神病药（奎硫平或奥氮平），通过缓解镇静效应改善继发性阴性症状，可选用非镇静性不典型抗精神病药（利培酮、齐拉西酮或阿立哌唑）。

四．认知障碍

⒈改善机制：不典型抗精神病药改善阴性症状的机制也改善认知障碍，其中氯氮平（短期）和奥氮平拟谷氨酸受体，齐拉西酮中度阻断去甲肾上腺素（NE）回收，氯氮平和奎硫平轻度阻断NE、回收，增加NE能传导，也改善认知障碍。

⒉恶化机制：不典型抗精神病药通过抗胆碱、抗组胺H₁受体和拟γ-氨基丁酸A受体而损害认知功能。其中阻断胆碱M₁受体由强到弱依次为氯氮平=奥氮平＞奎硫平＞齐拉西酮＞利培酮=阿立哌唑，从这一角度看，氯氮平、奥氮平和奎硫平损害认知较重，齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑损害认知较轻；阻断H₁受体由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞奎硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑，从这一角度看，氯氮平、奥氮平和奎硫平损害认知较重，利培酮、齐拉西酮和阿立哌唑损害认知较轻；氯氮平和奥氮平拟γ-氨基丁酸A受体，加重认知损害。

⒊研究证据：实验证据表明⑴氯氮平改善注意和言语流畅性，改善某些实施功能；⑵奥氮平改善语言学习、记忆、语言流畅性和实施功能；⑶奎硫平改善言语的因果关系、言语的流畅性、瞬间记忆、实施技术、视觉运动追踪和总的认知功能；⑷利培酮改善注意力、操作性记忆和实施功能；⑸阿立哌唑30mg/d和奥氮平15mg/d随机分配给病人服用26周（半年），两药均改善操作性记忆，但不改善解决问题能力；⑹齐拉西酮改善认知功能效果比利培酮和奥氮平好，证据是：利培酮换成齐拉西酮治疗6周，显著改善学习/继发性记忆、注意/警觉性和执行功能；奥氮平换成齐拉西酮治疗6周，显著改善学习/继发性记忆，且不恶化注意/警觉或执行功能。

⒋选药参考：齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑阻断5-HT_2A受体较强，阻断D₁受体、M₁受体和H₁受体较弱，故改善认知应比氯氮平、奥氮平和奎硫平有效，其中齐拉西酮还中度阻断NE回收，比利培酮和阿立哌唑有效，阿立哌唑不阻断α₁受体，部分阻断D₂受体，警醒度比利培酮高，故比利培酮有效，故如不考虑经济问题，改善认知的选药顺序为齐拉西酮→阿立哌唑→利培酮，如考虑经济问题，改善认知的选药顺序为阿立哌唑→利培酮→齐拉西酮。

五．抑郁症状

⒈治疗机制：75%的精神分裂症病人有抑郁症状，而抑郁症状与单胺[包括多巴胺（DA）、NE和5-羟色胺（5-HT）]能低下相关联。DA和NE神经元突触前膜上有5-HT_2A受体，激动该受体能分别抑制DA和NE释放。同样，NE和5-HT神经元突触前膜上有α₂受体，激动α₂受体能分别抑制NE和5-HT释放。不典型抗精神病药阻断5-HT_2A和α₂受体，在前额皮质腹内侧增加单胺释放，抗抑郁。阻断5-HT_2A受体由强到弱依次为齐拉西酮＞利培酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞氯氮平＞奎硫平，从这一角度看，治疗抑郁效果齐拉西酮、利培酮和阿立哌唑较强，奥氮平、氯氮平和奎硫平较弱。阻断α₂受体缺乏齐拉西酮和阿立哌唑资料，其余由强到弱依次为利培酮＞氯氮平＞奥氮平＞奎硫平，从这一角度看，治疗抑郁效果利培酮较好，氯氮平、奥氮平和奎硫平较差。齐拉西酮强效激动5-HT_1A受体，中度阻断5-HT和NE回收，抗抑郁最具优势。

⒉研究证据：临床研究证明，齐拉西酮120mg/d比安慰剂明显改善精神分裂症的简明精神病量表的抑郁因子分；阿立哌唑（15～30mg/d）改善精神分裂症的抑郁症状优于氟哌啶醇（10mg/d）；奥氮平和奎硫平比利培酮有抗抑郁优势，机制可能是抑郁常伴焦虑，镇静性不典型抗精神病药在抗抑郁的同时，还改善焦虑和失眠，而改善焦虑和失眠，也有助于抑郁的缓解。

⒊选药参考：当精神分裂症伴抑郁、焦虑和失眠时，可选择奎硫平或奥氮平，当精神分裂症伴阻滞性抑郁时，理论上可选择齐拉西酮，但缺乏临床经验。

六．冲动障碍

㈠攻击

⒈作用机制：5-HT降低、DA能升高和α₁受体激动可引起攻击。不典型抗精神病药通过阻断α₂受体引起5-HT脱抑制性释放，且阻断D₂受体和α₁受体，抗攻击。阻断α₂受体缺乏齐拉西酮和阿立哌唑资料，其余由强到弱依次为利培酮＞氯氮平＞奥氮平＞奎硫平，从这一角度看，抗攻击效果利培酮最好。阻断D₂受体由强到弱依次为利培酮＞齐拉西酮＞奥氮平＞氯氮平＞奎硫平。阿立哌唑部分阻断D₂受体，从这一角度看，抗攻击效应利培酮最好。阻断α₁受体由强到弱依次为利培酮＞氯氮平=奎硫平＞齐拉西酮＞奥氮平＞阿立哌唑，单这一角度看，抗攻击效果利培酮最好。可是，能立即镇静的药物才能快速抗攻击，而镇静与阻断H₁受体有关，阻断H₁受体由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞奎硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑，从这一角度看，抗攻击氯氮平＞奥氮平＞奎硫平。

⒉改善证据：临床研究表明，氯氮平的抗敌意效应优于奥氮平；肌注奥氮平的抗激越效应在45分钟内优于肌注氟哌啶醇，以后两药疗效相当；利培酮治疗慢性精神分裂症病人的攻击行为与典型抗精神病药等效。

⒊选药参考：对攻击病人的急性处理可肌注氟哌啶醇10mg+东莨菪碱0.3mg，继之选服氯氮平或奥氮平，或选服氯硝西泮+利培酮，待利培酮起效后，再逐渐撤除氯硝西泮；奎硫平有时加重激越，选择时宜小心。

㈡自杀：

⒈作用机制：近50%的精神分裂症病人企图自杀，约10%的完成自杀，自杀的机制是中枢5-HT能低下，导致冲动性增加；NE低下，导致抑郁，冲动加抑郁易引起自杀；DA升高，引起幻觉妄想，易引发自杀。氯氮平和奥氮平阻断α₂受体，导致5-HT和NE脱抑制性释放，降低自杀率。；阻断多巴胺D₂受体，改善幻觉妄想，降低自杀率。

⒊研究证据和选药参考：临床研究表明，氯氮平通过缓解阳性、阴性、瓦解和认知症状而改善生活质量，降低自杀率约4倍（0.1%～0.2%：0.4%～0.5%），而引起粒细胞缺乏的死亡率仅为0.025%，故氯氮平治疗自杀是利大于弊。临床研究将奥氮平和氯氮平比较典型抗精神病药，发现确能预防自杀。故对高度自杀危险的病人可选用氯氮平或奥氮平。

七．总疗效

早期精神分裂症分2个阶段：第一阶段是以认知和阴性症状为特征的前驱症状，但无阳性症状；第二阶段是伴精神病性阳性症状的首发性精神分裂症。

⒈前驱症状：精神分裂症在阳性症状出现以前，可存在类抑郁症样的“前驱症状”达4～5年，如注意力和注意广度减退、情感淡漠、缺乏动力和社交减退，有的病人则永远停止在这一阶段。

利培酮：给有前驱症状且一级亲属有精神分裂症史的33～43岁成人服利培酮，可改善阴性症状和操作性记忆。给伴分裂型、偏执型或分裂型人格障碍的前驱症状病人（15～30岁）服利培酮，可改善注意力和思维障碍，但不改善社交退缩。可显著降低将来的首发性精神病发生率。

奥氮平：一些对照试验将前驱症状定义为衰减的阳性精神病症状、一过性精神病症状、或伴家族精神分裂症史的最近功能减退者。奥氮平治疗8周，其改善前驱症状效果比安慰剂好[1796]。

⒉首发性精神分裂症：一项国际性随机临床试验给183例首发性精神分裂症或精神分裂样障碍病人服利培酮或氟哌啶醇，根据临床状况调节剂量，终点平均剂量分别为6.1mg/d和5.6mg/d，有效率分别为63%和56%，提示两药疗效相似。一大型随机临床试验对首发性精神分裂症病人的分析表明，奥氮平明显降低简明精神病量表和阳性和阴性症状量表总分，其有效率比氟哌啶醇明显为高。

⒊难治性精神分裂症：目前没有证据表明，除氯氮平以外，还有哪种药物治疗难治性精神分裂症病人极端有效。因为氯氮平有致命性粒细胞缺乏危险性，加拿大精神分裂症指南推荐，至少两种抗精神病药尝试无效后，才可用氯氮平治疗。

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