三环抗抑郁药的药物相互作用

在抗抑郁药的使用频度中，三环抗抑郁药（TCAs）之所以日渐向后排，不是因为它疗效不好，而是因为它不良反应大，不易耐受，过量时危险性大，故医生在使用TCAs期间，不但要掌握TCAs药效学，而且要熟悉TCAs的药物相互作用，这里将专门讨论TCAs的药物相互租用。南京脑科医院精神科喻东山

一．概论

多数精神药物主要经肝细胞色素P450单氧合酶（CYP）代谢，称为Ⅰ相氧化代谢；次要经葡萄糖醛酸结合代谢，称为Ⅱ相代谢。CYP是一系列酶，主要分布于肝，次要分布于小肠粘膜、肾和脑，少量分布于肺、淋巴细胞和胎盘。这里介绍CYP的概况。

㈠CYP分类

⒈按所代谢的代谢物分类：CYP分为外源性CYP和内源性CYP，外源性CYP位于平滑内浆网膜上，代谢外来的生物体、毒素、诱变剂、致癌物和药物（包括精神药物）；内源性CYP位于线粒体上，代谢内生的前列腺素、脂肪酸、类固醇和细胞壁蛋白。

⒉按氨基酸排序的相似性分类：根据氨基酸排序的相似性，将CYP分为4个家族（1-4），5个亚家族（A-E）和若干异构体（1，2等）。氨基酸排序＞36%相同的归为同一家族，在第一位上用阿拉伯数字命名（如CYP2）；氨基酸排序＞70%相同的归为同一亚家族，在第二位上用英文大写字母命名（如CYP2D）；氨基酸排序完全相同但结构不同的，归为异构体（即同功酶），在第三位上用阿拉伯数字命名（如CYP2D6）^【1】。

⒊重要的同功酶：在各种动物种属中，已证实有30多种同功酶，但对精神药物代谢重要的只有1A2、2D6、3A4、2C19、2C9和2E1酶。这6种同功酶代谢精神药物由多到少依次为3A4＞2D6＞1A2＞2C19＞2C9＞2E1^【1】。

㈡药物相互作用危险性

每种酶都有特定的底物，底物就是经该酶代谢的化合物。酶的活性通过代谢底物的速率反映出来，由遗传素质决定，受外源性抑制剂和诱导剂影响。外源性抑制剂（如药物）与另一种药物竞争酶的结合点，从而抑制酶活性；而外源性诱导剂刺激酶合成，从而提高酶活性。在药量变动（如开始、增量、中断或停药）时，药物相互作用潜力增加，影响药物相互作用的因素分为药物和病人因素。

⒈药物因素：⑴效价和浓度：外源性抑制剂/诱导剂的效价高，浓度高，临床意义就大，反之临床意义就小。⑵治疗指数：如果酶底物的治疗指数宽【如选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）】，酶抑制剂增加药物水平就不易达中毒浓度；酶诱导剂降低药物水平就不易低于治疗浓度。相反，如果酶底物的治疗指数窄（如氯氮平），酶抑制剂增加药物水平就易达中毒浓度；酶诱导剂降低药物水平就易低于治疗浓度。⑶代谢途径：单一代谢途径的药物比多代谢途径的药物易发生药物相互作用，例如，只经2D6酶代谢的药物比同时经1A2、2D6和3A4酶代谢的药物易被药物相互作用所影响^【1】；⑷有活性代谢物的药物效应不易为药物相互作用所影响。

⒉病人因素：⑴多种药物：内科疾病用多种药物治疗，再服抑制多代谢途径的药物，如氟伏沙明，易发生药物相互作用。⑵年老体弱：对药浓度的波动比常人敏感。⑶肝肾疾病：药物代谢或清除困难。⑷代谢强弱：个体的遗传素质决定是强代谢者还是弱代谢者，强代谢者用常规治疗量达不到治疗浓度，而弱代谢者已达中毒浓度^【1】。

⒊理论和实际：一些酶抑制剂或诱导剂理论上能增加或降低药物浓度，而实际上并没有发生不良反应，因为人体有复原能力和体内平衡能力。另一些病人实际已达到中毒浓度，但因体内平衡能力代偿而未出现症状，此时仍应按中毒处理^【1】。

㈢底物模型

⒈概念：在试管和活体内，用经特定酶代谢的药物作为底物模型，用底物模型的体内代谢物浓度比底物模型浓度，该比值越高，说明酶活性越高；反之则酶活性越低。

⒉条件：底物模型一般只经一种或主要经一种酶代谢，这样才有特异性。例如，2D6酶的底物模型有金雀花碱、异喹胍和右美沙芬^【1】。其中前两者只经2D6酶代谢，后者主要经2D6酶代谢，次要经3A酶代谢^【1】。

二．三环抗抑郁药与代谢途径

⒈主要代谢酶：三环抗抑郁药（TCAs）主要经1A2和2C19酶而N-去甲基化，经2D6酶羟基化^【2】。例如，阿米替林主要经1A2和2C19酶代谢为N-去甲替林，然后经2D6酶代谢为10-羟基去甲替林；丙咪嗪主要经1A2和2C19酶代谢为N-去甲丙咪嗪，主要经2D6酶代谢为2-羟基丙咪嗪；氯丙咪嗪主要经1A2和2C19酶代谢为去甲氯丙咪嗪，主要经2D6酶代谢为8-羟基氯丙咪嗪。但经2-羟基丙咪嗪清除是经去甲丙咪嗪清除的5倍，说明丙咪嗪是经2D6酶代谢为主的。

⒉次要代谢酶：TCAs次要经3A4和2C9酶代谢，例如，阿米替林经3A4酶代谢为N-去甲替林，丙咪嗪经3A4酶代谢为N-去甲丙咪嗪，氯丙咪嗪经3A4酶代谢为N-去甲氯丙咪嗪。

⒊葡萄糖醛酸结合：叔胺TCAs（阿米替林、多虑平和丙咪嗪）经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，与葡萄糖醛酸结合成季胺化合物^【2】。

⒋抑制代谢途径：叔胺TCAs轻～中度抑制1A2酶（其中阿米替林抑制1A2酶活性比丙咪嗪弱）、2D6酶^【3】和轻度抑制3A4酶^【1】；抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶^【2】，其中丙咪嗪还抑制2E1酶。

三．增加TCAs血浓度的药物

㈠ 5-羟色胺回收抑制剂（SRIs）

⒈氟西汀：氟西汀重度抑制2D6酶，中度抑制2C9酶，轻～中度抑制3A4和2C19酶，轻度抑制1A2酶，从而抑制TCAs代谢，增加TCAs血浓度。氟西汀20～60mg/d可增加TCAs血浓度2～4倍，引起不良反应，包括抗α₁、H₁受体（精力减退、精神运动性阻滞和镇静）和抗胆碱受体（口干和记忆减退）不良反应^【4】。

⒉帕罗西汀：帕罗西汀重度抑制2D6和3A4酶，轻度抑制1A2、2C19和2C9酶，从而抑制去甲丙咪嗪代谢，增加其血药浓度。帕罗西汀20mg/d稳态浓度能增加去甲丙咪嗪血浓度达327%～421%（记作增加3～4倍）^【4】。

⒊氟伏沙明：氟伏沙明重度抑制1A2和2C19酶，中度抑制3A4和2C9酶，轻度抑制2D6酶，从而抑制TCAs代谢。当服氟伏沙明100mg/d时，阿米替林或氯丙咪嗪血浓度增加4倍，这就意味着，服阿米替林或氯丙咪嗪50mg/d，就能达200mg/d的浓度，再高就可能引起中毒反应。

⒋高剂量舍曲林：舍曲林轻～中度抑制2D6酶，轻度抑制1A2、3A4、2C19和2C9酶，尽管舍曲林50mg/d增加TCAs血浓度比其他SSRIs轻，但当舍曲林高剂量时，仍能显著增加TCAs血浓度^【4】。

⒌西酞普兰：西酞普兰代谢物去甲西酞普兰轻度抑制2D6酶^【4】，从而抑制去甲丙咪嗪代谢，增加其血药浓度。给健康受试者服西酞普兰，可增加去甲丙咪嗪血浓度/时间曲线下面积达50%^【4】，中度降低2-羟基去甲丙咪嗪血浓度。

⒍度洛西汀：度洛西汀抑制1A2和2D6酶，从而抑制去甲丙咪嗪代谢，增加其血药浓度。服度洛西汀增加去甲丙咪嗪增加峰浓度63%，曲线下面积122%。

㈡丙戊酸钠

丙戊酸钠抑制2C19和2C9酶，轻度抑制3A4酶，并抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶^【2】，可增加阿米替林及其代谢物去甲替林血浓度，此时应监测阿米替林血浓度，必要时阿米替林减量^【2】。同理，丙戊酸钠也抑制氯丙咪嗪代谢，故同时服丙戊酸钠，可增加氯丙咪嗪中毒危险性，表现激越、意识模糊、幻觉、癫痫发作、昏迷、心动过速和尿潴留。此时应监测氯丙咪嗪血浓度，必要时氯丙咪嗪减量^【2】。

㈢内科药物

⒈西咪替丁：西咪替丁抑制1A2、2D6和3A4酶，从而抑制TCAs代谢，可显著增加多虑平、丙咪嗪、去甲丙咪嗪及其活性代谢物血浓度达100%以上^【1】.

⒉奎尼丁：奎尼丁抑制2D6酶，从而抑制丙咪嗪代谢，当添加奎尼丁1或10mM时，就测不到丙咪嗪在代谢^[5]，提示奎尼丁将大大增加丙咪嗪血浓度。

⒊特比萘芬：抗真菌药特比萘芬重度抑制2D6酶，抑制阿米替林代谢，理论上增加其血药浓度。Helle等（2005）报告1例37岁2D6酶活性正常的白人妇女，在服阿米替林、丙戊酸钠和奥氮平基础上，加服特比萘芬，不久出现极度口干、恶心和眩晕，大幅增加阿米替林和去甲替林血浓度，停用特比萘芬，减少阿米替林剂量，到6个月后，阿米替林和去甲替林血浓度还未回到疗前水平^【6】。

四．降低TCAs血浓度的药物

⒈卡马西平：卡马西平诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶，促进TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血药浓度^【7】。

⒉苯巴比妥：苯巴比妥诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶，促进TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血药浓度^【7】。

⒊苯妥英：苯妥英诱导1A2、3A4和2C19酶，尽管抑制2C9酶，但总体上还是促进TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血药浓度^【7】。

⒋普里米酮：普里米酮（扑癫酮）重度诱导3A4酶^【8】，促进TCAs(去甲替林、丙咪嗪和氯丙咪嗪)降解，降低其血药浓度^【7】。

⒌布他比妥：巴比妥酸盐（包括布他比妥）诱导1A2、3A4、2C19和2C9酶，加速丙咪嗪代谢，降低其血药浓度^【9】。Garey等（1997）报告1例44岁的抑郁障碍女性住入精神科病房，丙咪嗪血浓度在正常范围，且迅速控制了抑郁，因慢性头痛而服含布他比妥的药物，2周后抑郁复燃，丙咪嗪浓度降低50%。

⒍吸烟：吸烟诱导1A2酶，加速丙咪嗪和氯丙咪嗪代谢，降低其血药浓度。给22例吸烟和不吸烟抑郁症病人服丙咪嗪3.5mg/kg/d（如体重60公斤的病人则为210mg/d），比较其丙咪嗪稳态浓度，每天吸15支烟或6支雪茄以上称为吸烟者，既往4个月内根本不吸烟称为不吸烟者，结果发现，吸烟者比不吸烟者丙咪嗪血浓度显著为低，提示吸烟者可能需更高的丙咪嗪剂量^【10】。John等研究了67例服氯丙咪嗪的抑郁症病人（38例吸烟），90%的吸烟者和68%的不吸烟者完成该研究，提示吸烟比不吸烟者的氯丙咪嗪耐受性好；吸烟比不吸烟者的平均氯丙咪嗪血浓度显著为低。

五．不影响TCAs血浓度的药物

⒈文拉法辛：文拉法辛轻度抑制2D6和3A4酶，理论上轻度抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪代谢，增加其血药浓度。Albers等给健康受试者服文拉法辛150mg/d，稍稍降低丙咪嗪和去甲丙咪嗪清除，增加曲线下面积分别达27%和40%^【4】。无临床意义。

⒉吸烟：吸烟诱导1A2酶，理论上加速阿米替林和去甲替林代谢，降低其血药浓度，可是，多数研究发现，吸烟与阿米替林或去甲替林血浓度并无任何关联。Ziegler等（1977）研究了65例抑郁症病人，35例（18例吸烟）服阿米替林，30例（19例吸烟）服去甲替林，剂量50～200mg/d，吸烟定义为每天至少吸10支，而不吸烟则拒绝吸任何烟，结果发现，吸烟组与不吸烟组之间的稳态TCAs血浓度或阿米替林转化为去甲替林的率无显著差异。Rickels等和Norman等研究也得出类似结论^【10】。可是，Linnoila等研究却得出相反的结论，给88例抑郁症病人单服去甲替林（23例吸烟者）或阿米替林联合去甲替林（17例吸烟者）至少7天，吸烟组比不吸烟组显著降低去甲替林和阿米替林+去甲替林血浓度（P<0.05）^【10】。根据以上资料，吸烟总体对阿米替林和去甲替林血浓度影响不大，当吸烟者服阿米替林或去甲替林时，无需调整剂量。

⒊葡萄柚汁：葡萄柚汁经柚皮素抑制1A2酶，理论上抑制阿米替林和氯丙咪嗪代谢，增加其血药浓度，但实际上不增加阿米替林和氯丙咪嗪血浓度：Vandel等（1999）给7例住院病人服阿米替林100～150mg/d，另7例服氯丙咪嗪112.5～225mg/d，第1～2天测定血药浓度为基线，第3～4天加服纯鲜葡萄柚汁250ml后，再测血药浓度，结果发现，阿米替林与葡萄柚汁之间无相互作用^【11】。1例因同时服氯丙咪嗪和氟伏沙明未统计在内，葡萄柚汁平均增加氯丙咪嗪浓度4.5%，增加去甲氯丙咪嗪浓度10.5%^【11】，无临床意义。

六．丙咪嗪不影响奎硫平血浓度

奎硫平主要经3A4酶代谢，次要经2D6酶代谢，丙咪嗪轻度抑制3A4酶，抑制2D6酶，理论上抑制奎硫平代谢，增加其血药浓度。但实际上，给健康志愿者服丙咪嗪，并不影响奎硫平的药动学参数^【12】。

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