重复经颅磁刺激的抗精神分裂症效应

经颅磁刺激是一种非侵入性局部技术，能直接刺激皮质神经元 ^[1]。这里综述经颅磁刺激的作用原理、不良反应、治疗阴性症状、幻听、紧张症和改善认知效应。

一．作用原理

⒈物理特征：按照法拉第法则，电场改变引起磁场改变，磁场改变引起附近导体产生电流^【2】。经颅磁刺激是在头皮上放一小型绝缘电线圈，一组电容器向该线圈间歇性快速放电，线圈中电流转化为脉冲性磁场，磁场强度约为1.5特斯拉（相当于一个标准的核磁共振）达数毫秒，磁场能穿透线圈下3厘米。因头皮和颅骨基本是非导体，故磁场穿透这些组织不被衰减^【2】，引起皮质神经元去极化、作用电位和电流，刺激和破坏脑活动^【3】。南京脑科医院精神科喻东山

⒉激活范围：8字形电线圈比其他电线圈引起更大的局部磁场，故一般都用8字形电线圈^【3】。8字形线圈是扁平的，在头皮上有支点，与中线位置呈45度角，与中央沟垂直，引起皮质电流从后往前流动。小型8字形线圈能刺激皮质广度3平方厘米，深度2厘米。

⒊兴奋和抑制机制： rTMS能激活中间神经元，当激活兴奋性中间神经元（如谷氨酸神经元）时，引起皮质兴奋；当激活抑制性中间神经元（如γ-氨基丁酸神经元）时，引起皮质抑制^【2】。

⒋脉冲种类：脉冲性磁场包括单脉冲、双脉冲或系列脉冲，单脉冲（＜1赫兹）与双脉冲常用于神经科诊断，而系列脉冲亦称重复经颅磁刺激（repeated Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）^【4】，对精神分裂症有治疗作用。

⒌参数：rTMS有3个磁场参数：一是强度，当rTMS运动皮质的脉冲逐步增至对侧拇指出现抽搐时，作为个体激动运动区的最小磁量，定为运动阈值，用运动阈值磁量百分率表示磁场强度，百分率越大，强度越高。磁场如果强度过高能增加不良反应率（如头痛、头皮痛），磁场泛化，可能影响不相关脑区^[5]，而磁场强度过低则可能疗效不足^[2]，磁场强度应根据线圈到皮质的距离而调整，目的是使疗效最大化和不良反应最小化 ^[2]；二是频率， ＞1赫兹为高频，高频rTMS能增加局部脑代谢，有激动效应，用于治疗阴性症状、紧张症和认知障碍^[6]，≤1赫兹为低频，低频rTMS能降低局部脑代谢^[1，5]，有抑制效应，用于治疗幻听；三是脉冲数，每次治疗达1200～3000个脉冲数。

⒍作用部位和疗程：安放线圈的部位不同，激活的神经细胞群也不同，在运动皮质，在矢状旁侧水平将线圈前移5厘米，就到了前额皮质^【4】，刺激前额皮质治疗阴性症状、紧张症和认知障碍，刺激左颞顶皮质治疗幻听。rTMS急性期治疗是每周5次，共6周（计30次），疗程不足则倾向疗效较差。

二．不良反应

rTMS可见5种不良反应。

⒈癫痫发作：高频rTMS能兴奋大脑皮质，诱发癫痫。在预先神经科筛查和控制赫兹频度后，可降低癫痫发作率，发作率不到1/10000，类似抗抑郁药所引起的癫痫发作率。

⒉头痛：rTMS可增加5-羟色胺（5-HT）能，像服选择性5-HT回收抑制剂一样引起头痛，头痛率10%，一般为轻度，持续几小时，服扑热息痛有效。

⒊头皮痛：rTMS刺激头皮肌肉，引起头皮肌肉抽搐，表现头皮痛，程度轻，限于治疗开始时。

⒋噪音：rTMS每次发出磁脉冲时有咔嗒声，为避免噪音，做rTMS时给病人戴上耳塞或耳机。

⒌诱发躁狂：高频rTMS增加多巴胺能，可诱发躁狂，已有rTMS诱发躁狂的报告^【4】。

Lam等（2008）再分析了1092例病人，rTMS比假装治疗的不良反应撤药率略有增加（2%∶1.5%）^【7】，说明该治疗总体安全，耐受良好。

三．治疗阴性症状

㈠机制和疗效

⒈增加皮质兴奋性：精神分裂症阴性症状病人的前额皮质背外侧部活性低下，高频rTMS增加前额皮质兴奋性，治疗精神分裂症阴性症状^【8】。

⒉增加多巴胺水平：精神分裂症阴性症状的前额皮质多巴胺能低下。高频rTMS激动前额皮质-纹状体通路，纹状体腹侧多巴胺释放增加，引起和强化犒赏感受，治疗阴性症状^【8】。

⒊比抗精神病药效果好：再分析表明，高频rTMS前额皮质背外侧部，治疗阴性症状的总效量0.43，接近0.5的中等效量，比抗精神病药效果好。

㈢影响因素

⒈10赫兹治疗效果好：当再分析仅包括10赫兹的rTMS研究时，平均效量0.63；当包括20赫兹的rTMS研究时，研究组倾向不如安慰剂组有效；当使用1赫兹rTMS时，也无显著疗效^【9】。

⒉低频治疗恶化症状：Subramanian等（2010）报告1例病人用低频rTMS双侧颞顶部治疗难治性幻听，结果恶化了“被动症状”^[10]，而被动症状属于阴性症状。

四．治疗幻听

㈠机制和疗效

⒈发生和治疗机制： Giesel等（2011）给1例药物抵抗性幻听的精神分裂症病人做功能性核磁共振，发现疗前听觉皮质（左颞上回）激活，低频rTMS治疗第4周时幻听大幅减轻，听觉皮质活性也下降。提示幻听的听觉皮质过度兴奋，低频rTMS抑制听觉皮质，治疗幻听有效。Jandl等（2006）使用交叉设计，让病人接受rTMS左颞顶区或rTMS右颞顶区或假装治疗各5天，结果证实，左侧rTMS而非右侧rTMS减轻幻听严重度^【3】。

⒉rTMS疗效：Aleman等（2007）再分析10篇研究（N=212），报告低频rTMS左颞顶皮质，能降低精神分裂症的幻听效量达0.76^【3，8】。

⒊强化抗精神病药：Bagati等（2009）给40例精神分裂症病人随机分配入试验组或对照组，试验组在服抗精神病药基础上用1赫兹rTMS左颞顶皮质，使用运动阈值磁量的90%，而对照组仅服抗精神病药，结果发现，试验组比对照组明显减轻幻听。

㈡影响因素

⒈疗程短可能无效：de Jesus等（2010）将62例药物难治性幻听病人双盲随机分为3组，一组是针对幻听期功能性核磁共振发现的最大激活区进行rTMS，第二组是rTMS左颞顶部，第三组是假装治疗。rTMS使用运动阈值磁量的90%，频率1赫兹，每次1200个脉冲，共做15次（3周），结果两治疗组对幻听的疗效类似假装治疗[8]，原因可能是疗程太短。

⒉疗程长可能有效：Loo等（2010）给18例频繁出现幻听的精神分裂症病人交叉用rTMS左颞顶皮质、rTMS右颞顶皮质或假装治疗各3天，盲性评价幻听的改善，然后开放治疗，结果发现，rTMS左颞顶皮质治疗3天不比rTMS右颞顶皮质和假装治疗有效，但在后来的开放治疗期间，rTMS左颞顶皮质中度改善幻听^[12]，可能是疗程长起了作用。

⒊每次治疗的持续时间长可能有效：Hoffman等（1999）给12例病人交叉用低频rTMS或假装治疗各4天，刺激由第1天的4分钟渐增至第4天的16分钟，到第3天（刺激12分钟）和第4天（刺激16分钟）时，低频rTMS比假装治疗显著减轻幻听严重度。

⒋停止治疗后15周仍有效：Hoffman等（2003）给24例病人随机用低频rTMS或假装治疗，连续治疗9个星期天，随访12个月，结果发现，低频rTMS比假装治疗显著降低幻听严重度，在随访期间，一半病人的幻听改善持续了15周^【3】。

五．治疗紧张症

rTMS治疗紧张症已有两例病案报告。第1例是在服抗精神病药基础上用20赫兹rTMS右前额皮质10次，大幅改善紧张症；第2例是在未服抗精神病药的基础上用10赫兹rTMS左前额皮质，治疗10天，大幅改善紧张症^【3】。

六．治疗认知障碍

⒈学习和记忆：19篇研究仅3篇揭示，高频rTMS改善语言学习和记忆，但更多的研究没有发现这种统计差异，甚至Loo(2001)还发现语言学习/记忆有一过性恶化^[5]。

⒉精神运动性速度：16篇研究评价了高频rTMS对精神运动性速度/加工速度的效应，3篇声明改善了精神运动性速度，一篇发现是女性而非男性改善了精神运动性速度。其他研究未见阳性结果^[5]。

⒊参数：在rTMS治疗认知障碍的阳性结果中，使用频率10～20赫兹，治疗2～4周最有效^[5]。低频（1赫兹）rTMS恶化认知功能^[5]。Trojano等（2006）用在1赫兹rTMS 10分钟，直接恶化功能^[5]。

⒋起效时间：rTMS与认知改善有一时间延迟，但时间延迟的变异较大，有报告10～30分钟， 20～24小时，1～3天，甚至是1周 ^[5]。

⒌基础神经状态影响疗效：既往刺激区突触活动增加的，低频rTMS增加兴奋性更明显，而既往有刺激区的突触活动降低史的，高频rTMS升高兴奋性更明显^[5]。

想看喻东山的“抗精神病药的选择和联用”视频讲座，点击视频网址：http://video.baidu.com/v?word=%D3%F7%B6%AB%C9%BD&ct=301989888&rn=20&pn=0&db=0&s=0&fbl=1024