强迫症的药物治疗线路

 

强迫症的终生患病率为3%^【1】，虽低于抑郁症的15%，但高于双相障碍的2%和精神分裂症的1%,是一种难治性疾病。本文从强迫症的5-羟色胺（5-HT）学说、多巴胺（DA）学说和谷氨酸学说阐述强迫症的药物治疗。南京脑科医院精神科喻东山

 

一. 5-羟色胺学说

 

㈠机制

 

⒈生理：5-HT通过两条途径发挥抑制功能：⑴激动DA突触前膜上的5-HT_2A受体，抑制DA释放，导致D₁受体功能不足；⑵激动突触后膜5-HT_1A受体。

 

脑干缝际核群的5-HT纤维可投射至纹状体，抑制其代偿和学习功能^【2】；投射至杏仁核，抑制其害怕和攻击冲动；投射至前额皮质眶部，抑制其负性情感强度和持续时间。

 

⒉病理：当脑干缝际核群的5-HT能不足时，导致⑴激动DA突触前膜上的5-HT_2A受体↓→DA释放↑→激动D₁受体↑→强迫↑^【1】；⑵激动突触后膜5-HT_1A受体不足→强迫↑。

 

当缝际核群的5-HT能抑制纹状体功能不足时，引起代偿和学习功能亢进，对不确定的代偿功能亢进引起强迫性检查；对污染的代偿功能亢进引起强迫性清洗；对没完没了的强迫性检查和强迫性清洗的代偿功能亢进引起强迫性仪式动作；学习功能亢进引起强迫性穷思竭虑。

 

当缝际核群的5-HT能抑制杏仁核功能不足时，引起害怕和攻击。当害怕增强时，病人不放心自己的所作所为，引起强迫性疑虑；内心检查自己的所作所为，引起强迫性回忆；当攻击冲动增强时，病人出现与本人意愿相反的想法，称强迫性对立观念；出现与本人意愿相反的冲动念头，称强迫性意向。

 

当缝际核群的5-HT能抑制前额皮质眶部功能不足时，引起负性情感（通常是焦虑）增强和持续时间过长^【3】。

 

⒊治疗：由于5-HT传导不足引起强迫症，故增加5-HT传导能治疗强迫症，增加5-HT能药物主要为5-羟色胺回收抑制剂（Serotonin Reuptake Inhibitors, SRIs）, SRIs分为选择性5-羟色胺回收抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）和非选择性5-羟色胺回收抑制剂，SSRIs包括帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀、西酞普兰和氟伏沙明，非选择性5-羟色胺回收抑制剂包括氯丙咪嗪、文拉法辛和度洛西汀。

 

㈡SSRIs

 

⒈5-HT回收抑制的强度： SSRIs的5-HT回收抑制强度反映了增加5-HT传导的强度，由强到弱依次为帕罗西汀＞艾司西酞普兰＞舍曲林＞氟西汀＞西酞普兰＞氟伏沙明。

 

⒉抗强迫强度：抗强迫强度与增加5-HT传导强度基本一致，即帕罗西汀＞艾司西酞普兰＞舍曲林＞氟西汀＞西酞普兰，但氟伏沙明例外，它增加5-HT传导虽弱，但激动σ受体，抗强迫，故抗强迫效应应在帕罗西汀之后，艾司西酞普兰之前。按照抗强迫强度分类，强效的有帕罗西汀、氟伏沙明和艾司西酞普兰，中效的有舍曲林和氟西汀，弱效的有西酞普兰。既往研究认为， SSRIs的抗强迫效应雷同，这不确切，就像 “利培酮的抗精神分裂症效应与氯氮平雷同” 一样不确切。

 

⒊座次：尽管SSRIs有强弱之分，但对特定个体来说，一种强效SSRIs(如帕罗西汀)无效，换用一种中效药物（如舍曲林）可能有效，一种中效药物（如氟西汀）无效，换用西酞普兰可能有效。故当抗强迫时，已用过的SSRIs无效，应依次尝试其他SSRIs，不受 “抗强迫强度”的限制。

 

㈢氯丙咪嗪

 

⒈5-HT回收抑制的强度：5-HT回收抑制的强度由强到弱依次为帕罗西汀＞氯丙咪嗪＞舍曲林＞氟西汀。

 

⒉抗强迫强度：氯丙咪嗪的5-HT回收抑制强度尽管屈居帕罗西汀之后，但氯丙咪嗪的活性代谢物去甲氯丙咪嗪是去甲肾上腺素（NE）回收抑制剂，而NE能激动5-HT神经细胞体上的α₁受体→5-HT释放↑→5-HT传导↑→强迫↓。故氯丙咪嗪的抗强迫效应比帕罗西汀强，当然也比其他SSRIs强。

 

⒊座次：尽管氯丙咪嗪比所有的SSRIs抗强迫效应强，是治疗强迫症的金标准，但氯丙咪嗪有4抗，决定了它有严重的不良反应，即抗Na⁺内流、抗α₁受体、抗胆碱受体、抗组胺H₁受体，抗Na⁺内流引起室内传导阻滞，抗α₁受体引起思睡（不明显）和直立性低血压，抗胆碱受体引起口干、便秘、尿滁留，抗组胺H₁受体引起多吃、多睡（不明显）和体重增加。特别是房室传导阻滞和尿滁留，限制了氯丙咪嗪的使用，故氯丙咪嗪退入二线药物，选择顺序是，依次使用两种SSRIs无效→氯丙咪嗪无效→另4种SSRIs，许多医生顾忌氯丙咪嗪的不良反应，会跳过氯丙咪嗪，只在6种SSRIs中依次选用。

 

⒋由SSRIs换成氯丙咪嗪：有三个顾虑。第一个顾虑是SSRIs增加氯丙咪嗪血浓度，即使SSRIs突然停用，SSRIs此前对肝药酶的抑制可能持续1～2周。其中氟伏沙明增加氯丙咪嗪血浓度4倍，帕罗西汀增加3～4倍，氟西汀增加2～4倍，舍曲林大剂量才明显增加血浓度（不如前三者明显），西酞普兰最安全，但还增加50%的血浓度。故由氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀换成氯丙咪嗪时，氯丙咪嗪起始量应小，12.5mg一日二次；由舍曲林和西酞普兰换成氯丙咪嗪时，氯丙咪嗪起始量可以25mg一日二次。

 

第二个顾虑是SSRIs的半衰期，SSRIs半衰期由长到短依次为氟西汀（t_1/2=3天，氟西汀的活性代谢物去甲氟西汀t_1/2=7天，故记作7天）＞西酞普兰和艾司西酞普兰（t_1/2=33小时）＞舍曲林（t_1/2=26小时）＞帕罗西汀（t_1/2=24小时）＞氟伏沙明（t_1/2=22小时），氟西汀半衰期太长，即使60mg/d突然中断，一周只降低一半的血浓度，故不会引起戒断反应，氟西汀中断2～3周才能基本清除，故氯丙咪嗪12.5mg一日二次要熬过2周才能增至25mg一日二次，以免引起5-HT 综合征。

 

帕罗西汀和氟伏沙明半衰期太短，突然中断易引起戒断反应，如原先为高剂量（帕罗西汀50mg/d, 氟伏沙明300mg/d），则先降至中等剂量（帕罗西汀20mg/d, 氟伏沙明100mg/d），并添加氯丙咪嗪12.5mg一日二次，1周后再停帕罗西汀或氟伏沙明，再过一周将氯丙咪嗪增至25mg一日二次；如原先为中等剂量，可立即停用，并添加氯丙咪嗪12.5mg一日二次，一周后再增至25mg一日二次。

 

西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林半衰期适中，如原先为高剂量（西酞普兰60mg/d、艾司西酞普兰20mg/d、舍曲林200mg/d），则先降至中等剂量（西酞普兰20mg/d、艾司西酞普兰10mg/d、舍曲林50mg/d），并添加氯丙咪嗪25mg一日二次，一周后停用西酞普兰、艾司西酞普兰或舍曲林，氯丙咪嗪增至50mg一日二次；如原先为中等剂量，可立即停用，并添加添加氯丙咪嗪25mg一日二次，一周后再增至50mg一日二次。

 

第三个顾虑是氯丙咪嗪的用法，只要用氯丙咪嗪25mg一日二次，就要向病人交代，该药会引起排尿困难，当排尿比正常延迟20秒以上，立即减量。当服用氯丙咪嗪50mg一日二次达2周时，应查心电图，QRS＜100ms，可继续增至75mg一日二次，服用2周再查心电图，QRS＜100ms，可维持原量，如QRS≥100ms，立即减量。QRS≥120ms才是室内传导阻滞，为何QRS≥100ms就要减量呢？因为心电图只反映一个瞬间，而药物浓度是在波动的，因此真正的QRS也是在波动的，且室内传导阻滞是严重的不良反应，故对QRS应留有余地，以100ms为警戒线。

 

一般说来，氯丙咪嗪75mg一日二次就不再增量，如果还希望增量，维持150mg/d 4周后复查心电图，QRS＜100ms，增至100mg早、75mg下午，如还希望增量，维持175mg/d 4周后复查心电图，QRS＜100ms，增至100mg一日二次。

 

㈣文拉法辛

 

⒈5-HT回收抑制的强度：由强到弱依次为帕罗西汀＞氯丙咪嗪＞舍曲林＞氟西汀＞文拉法辛。

 

⒉抗强迫强度：尽管文拉法辛的5-HT回收抑制效应较弱，但文拉法辛还有NE回收阻断效应，该效应比5-HT回收阻断效应之比是1:30，文拉法辛的NE回收阻断→NE↑→激动α₁受体↑→5-HT释放↑→5-HT传导↑→强迫↓。文拉法辛治疗强迫症的研究结果变异很大，悲观的报告是30%的改善，30%的恶化，总体无效；乐观的报告认为， SSRIs难治性强迫症病人用文拉法辛，有70%的有效率，故对难治性强迫症才考虑试用文拉法辛。

 

⒊座次：强迫症的选药顺序是：两种SSRIs无效→氯丙咪嗪无效→没有用过的另4种SSRIs无效→文拉法辛。

 

㈤度洛西汀

 

⒈5-HT回收抑制的强度：5-HT回收抑制的强度由强到弱依次为帕罗西汀＞氯丙咪嗪＞度洛西汀＞舍曲林＞氟西汀＞文拉法辛。

 

⒉抗强迫强度：尽管度洛西汀的5-HT回收抑制效应屈居氯丙咪嗪之后，但度洛西汀还有NE回收阻断效应，该效应比5-HT回收阻断效应之比是1:9，度洛西汀的NE回收阻断→NE↑→激动α₁受体↑→5-HT释放↑→5-HT传导↑→强迫↓。临床上只有4例报告用度洛西汀120mg/d治疗强迫症有效，故难治性强迫症只有到了无药可用时，才考虑尝试度洛西汀。

 

⒊座次：强迫症的选药顺序是：两种SSRIs无效→氯丙咪嗪无效→没有用过的另4种SSRIs无效→文拉法辛无效→度洛西汀。

 

㈥用法、起效和维持

 

⒈用法：SRIs尽管迟钝情感，但增加警醒，故对有焦虑倾向的强迫症病人开始就用中等剂量（帕罗西汀20mg/早、艾司西酞普兰10mg/早、舍曲林50mg/早、氟西汀20mg/早、西酞普兰20mg/早、氟伏沙明50mg/早、氯丙咪嗪50mg/d、文拉法辛75mg/早、度洛西汀40mg/早）易感焦虑，应折半使用，可是，临床上通常等不及，开始就用中等剂量。强迫症最终通常要用到高治疗量(帕罗西汀50mg/早、艾司西酞普兰20mg/早、舍曲林200mg/早、氟西汀60mg/早、西酞普兰60mg/早、氟伏沙明300mg/早、氯丙咪嗪200mg/d、文拉法辛225mg/早、度洛西汀60mg/早），国外推荐的剂量还要高，国内一些医生也尝试用比上述更高的剂量，我们认为，既然药物说明书上标出了最高推荐剂量，强行超量不值得。

 

⒉起效：文献认为，强迫症的起效时间（8～12周）比抑郁症的（4～6周）慢，可是，按照这一起效时间，病人通常没耐心等， 4周无效病人就要换医生了。故我们认为，8～12周是充分起效，而早在2周时，就已有部分疗效。例如，强迫时间没有缩短，但痛苦程度减轻；或自己还不停强迫，但不再强迫家人做强迫动作，都是部分疗效。如果治疗2周能改善15%，继续增量，到治疗8～12周时，可能改善35%（强迫症的有效定义为改善25%～35%以上），如果治疗2周一点好转都没有，则不大可能到8～12周突然有效，此时还是换药为宜。

 

⒊维持：强迫症能完全缓解的较少，但确实有。在完全缓解后，激进派认为，治疗量要持续用3～6个月，保守派认为，治疗量要持续用1～2年，才可逐渐减药，我们认为，如用的是高治疗量，则很难说服病人长期维持，也怕3～6个月就倾向减药，如用的是中等剂量，较易说服病人维持1～2年再减药，在减药过程中，每个月减1/4～1/10，帕罗西汀的减幅往1/4靠，氯丙咪嗪的减幅往1/10靠。减药过程中强迫复发，再将药物恢复到前一次药量。50%的强迫症病人强迫症状能持续30年以上^【1】，故50%的病人要维持用药30年以上。

 

二．多巴胺（DA）学说

 

⒈阻断D₁受体抗强迫：如5-HT 学说所述，5-HT↓→激动DA神经元突触前膜上的5-HT_2A受体↓→DA释放↑→激动D₁受体↑→强迫↑，故治疗方法除增加5-HT能以外，还可阻断D₁受体。

 

⒉阻断D₁受体的强度：不典型抗精神病药阻断D₁受体的强度（由D₁受体占领率计算）依次为奥氮平＞氯氮平＞阿立哌唑＞利培酮＞齐拉西酮＞喹硫平。

 

⒊抗强迫的强度：阻断D₁受体越强，抗强迫越强，但还有其他致强迫因素抵消这种抗强迫效应，例如，奥氮平和氯氮平增加谷氨酸能，致强迫；氯氮平高度阻断D₄受体，致强迫率高达46%，已成为致强迫药；阿立哌唑的D₁受体占领率虽比利培酮高，但阿立哌唑是部分激动/部分阻断剂，阻断D₁受体的强度可能比利培酮弱；齐拉西酮在不典型抗精神病药中阻断5-HT_2A受体效应最强，而阻断5-HT_2A受体→DA释放↑→激动D₁受体↑→强迫↑，由于这些因素的干扰，阻断D₁受体的强度对指导临床抗强迫的意义不大。在临床研究中，只有利培酮是双盲对照研究能证实其辅助抗强迫有效，而喹硫平、奥氮平、阿立哌唑都是临床研究或病例系列有阳性结果^【4,5】。故辅助抗强迫利培酮为二线药物，喹硫平和奥氮平为三线药物，目前看来，阿立哌唑的抗强迫效应与喹硫平雷同，而药物的镇静效应应与抗强迫之间似无明确关系。另外，不典型抗精神病药都阻断5-HT_2A受体→DA释放↑→激动D₁受体↑→强迫↑，这一点应让病人知情。

 

⒋座次：强迫症的选药顺序是：两种SSRIs无效→氯丙咪嗪无效→没有用过的另4种SSRIs无效→辅助利培酮无效→辅助喹硫平无效→辅助阿立哌唑无效→辅助奥氮平。

 

三．谷氨酸学说

 

㈠机制

 

⒈生理：正常情况下，丘脑前部经谷氨酸能纤维激动前额皮质眶部，前额皮质眶部又经谷氨酸能纤维激动纹状体内侧^【3】，纹状体内侧经γ-氨基丁酸能纤维抑制丘脑前部，形成一个负反馈环路。

 

⒉病理：强迫症病人纹状体内侧的γ-氨基丁酸能减弱，导致丘脑前部脱抑制性兴奋，谷氨酸能纤维激动前额皮质眶部，引起负性情感（通常是焦虑）过强和时间过长，前额皮质眶部经谷氨酸能纤维激动纹状体内侧，引起强迫性检查、强迫性清洗、强迫性仪式动作和强迫性穷思竭虑^【6】。

 

⒊治疗：按理说，γ-氨基丁酸能纤维不足引起强迫症，用阿普唑仑增加γ-氨基丁酸能，治疗强迫症应有效，但实际无效，氯硝西泮治疗强迫症有效还是增加5-HT能引起的；故剩下的治疗就是抑制谷氨酸能了，抑制谷氨酸能有三种方法，一是拟5-HT能^【2,7】，二是激动D₁受体^【2】，三是抗谷氨酸药，前两者上面已讲过，下面只叙述抗谷氨酸药的抗强迫效应。

 

㈡抗谷氨酸药

 

⒈拉莫三嗪：拉莫三嗪辅助治疗强迫症，有效率40%^【8,9】，我们在临床应用中也得到证实，该药可用于辅助不典型抗精神病药治疗无效时，即两种SSRIs无效→氯丙咪嗪无效→没有用过的另4种SSRIs无效→辅助利培酮无效→辅助喹硫平无效→辅助阿立哌唑无效→辅助奥氮平无效→辅助拉莫三嗪。

 

用法：拉莫三嗪起始量25mg/早，用前应交代：⑴该药有10%的皮疹率，一旦出现，立即停药；⑵该药有拟DA能，可恶化强迫，一旦恶化，立即停药。2周后拉莫三嗪增至25mg,早、中，再2周后增至75mg，早、中，再2周增至100mg，早、中。

 

⒉丙戊酸钠：偶有病例报告，丙戊酸钠辅助抗强迫有效^【10,11】，通常是对两类病人有效：⑴伴颞叶癫痫的强迫症：颞叶接近前额皮质眶部和杏仁核，颞叶癫痫放电易波及这两处，引起强迫症，丙戊酸钠能抑制癫痫放电，发挥治疗作用^【12,13】；⑵伴双相障碍的强迫症：这种病人有三高：高度害怕，高度愤怒，高度控制^【11】，丙戊酸钠是心境稳定剂，抑制这种强烈情绪^【10】。

 

因为丙戊酸钠能增加拉莫三嗪血浓度100%，故当丙戊酸钠与拉莫三嗪合用时，拉莫三嗪的起始量、每次增幅和治疗量均应折半。

 

⒊托吡酯：一临床研究发现，托吡酯辅助治疗强迫症的有效率达10/12^【14】，但我们试过两例，均恶化强迫，故应慎用。

 

⒋美金刚：美金刚为抗痴呆药，有研究用它辅助治疗强迫症，有效率40%^【14】。用法是5mg/早；一周后5mg早、下午；再一周后10mg早，5mg下午；再一周后10mg早、下午。可是，美金刚的价格昂贵（10mg/片，28片/盒/468元），故尝试时有经济顾虑。

 

⒌利鲁唑：利鲁唑为抗肌萎缩侧索硬化药物，有研究用它辅助治疗强迫症，有效率达50%以上^【6,14】，用法是50mg早、晚，但利鲁唑价格高的离奇（50mg/片，56片/盒/3420元），难以尝试。

 

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