强迫症的抗多巴胺能药物治疗

脑干缝际核群发出5-羟色胺(5-HT) 能纤维投射至基底节，抑制多巴胺(DA)能活性；当5-HT能纤维投射不足时, 基底节DA 能脱抑制性兴奋,引起强迫症。 5-羟色胺回收抑制剂（SRIs）增加5-HT能,不典型抗精神病药阻断DA D₂受体,均抗强迫^【1】。南京脑科医院精神科喻东山南京脑科医院精神科喻东山

SRIs为强迫症的一线治疗^【2】，可使50%的强迫症病人改善一半症状。两种SRIs无效的强迫症称为难治性强迫症，难治性强迫症加用不典型抗精神病药治疗，又有1/3的病人有效，以利培酮为二线治疗，奥氮平和喹硫平为三线治疗。Choi复习了SRIs难治性强迫症病人用不典型抗精神病药强化治疗，治疗前后Yale-Brown强迫量表（Y-BOCS）的减分值分别为利培酮（0.5～6mg/d，6～12周）9.0～8.7分，奥氮平（5～10mg/d，12～52周）11.3～7.0分,喹硫平（150～450mg/d， 6～16周）10.7～3.4分^【3】。经上述主流治疗后，仍有25%的病人无效，无效病人可尝试其他抗DA能药物治疗。

一．强迫症病人DA能增加

⒈ DA受体低敏：Brambilla等报告，强迫症病人用阿朴吗啡诱发的生长素反应迟钝，提示强迫症病人的突触后膜DA受体低敏^【4】。

⒉DA受体向下调节：Olver等（2009）给7例不服药的强迫症病人和健康对照者做正电子发射计算机扫描，测定尾状核和苍白球D₁受体拮抗剂【¹¹C】-SCH 23390与D₁受体的结合力，结果发现，强迫症病人比健康对照者的结合力显著为低。其他研究表明，强迫症病人的纹状体【¹²³I】-〕-(S)-(一)-3-碘-2-羟基-6-甲氧基-N-〔(1-乙基-2-吡咯烷基)〕苯酰胺与D₂受体结合力显著降低，【¹¹C】-雷氯必利与D₂受体结合力也显著降低，D₁和D₂受体结合力降低是黑质-纹状体DA通路功能亢进的结果^【5】。

⒊D₁受体激动：中脑腹侧被盖部发出中脑-皮质DA通路，其中部分投射至扣带皮质前部。当高频刺激啮齿动物中脑腹侧被盖部时，可增强扣带皮质前部的燃烧，而用D₁受体拮抗剂SCH 23390则衰减这种燃烧，提示是DA激动D₁受体增加扣带皮质前部的燃烧^【6】。不服药强迫症病人的双侧扣带皮质前部【¹¹C】-SCH 23390与D₁受体的结合力比对照组低下，这种低下是中脑-皮质DA通路功能亢进的结果【3149】，低下程度与强迫症状较重相关联^【6】。

⒋D₄受体功能不足：基因研究发现，D₂、D₃和DA转运体与强迫症无关。而D₄受体等位基因对强迫症有保护性作用，D₄受体等位基因变异与强迫症状有关^【4】。氯氮平高度阻断D₄受体可引起强迫症状。

⒌DA转运蛋白增加：van der Wee 等（2004）报告，从未服药的非抑郁性强迫症病人甲基-3β-(4-碘苯基)托烷-2β-羧酸盐与纹状体DA转运体的结合力比健康对照者增加，可能是黑质-纹状体DA通路功能亢进的结果^【5】。可卡因阻断DA转运体，增加突触间隙DA浓度，长期使用可引起刻板性检查和整理^【4】。

⒍儿茶酚-O-甲基转移酶活性降低：儿茶酚-O-甲基转移酶用以清除DA。Karayiorgou等发现，强迫症病人的儿茶酚-O-甲基转移酶等位基因活性降低^【4】。这就导致DA清除困难，含量增加。

⒎磺基转移酶水平增加：Marazziti等（1992）报告，强迫症病人的血小板磺基转移酶水平增加，该酶涉及DA代谢，提示强迫症的DA代谢增加。Oades等（1994）测定不服药强迫症病人的24小时尿液，发现尿液多巴胺代谢物高香草酸水平增加^【5】。

⒏拟DA药物致强迫：⑴可卡因：Ross等（1993）报告，41例可卡因滥用者一半以上有强迫性搜索行为。Crum等（1993）发现，可卡因使用者在1年内患强迫症的危险增加；⑵安非他酮：Vulink等（2005）给12例用SRIs 联合D₂ 受体拮抗剂改善了强迫症的病人开放标签服安非他酮，8例强迫症状恶化^【5】；⑶左旋多巴：用左旋多巴恶化强迫症状^【4】。

二．强迫症的病理部位

⒈基底节：基底节包括纹状体、丘脑和杏仁核^【4】。多动抽动综合征、昏睡性脑炎和特发性帕金森氏病的发病部位都在基底节，可引起强迫症状^【4】。涉及基底节的内科疾病也表现类强迫症状，例如，A组β-溶血性链球菌感染的风湿热病人可共患席登汉氏舞蹈病和类强迫症状。Swedo等（1998）检查了50例儿童强迫症与A组β溶血性链球菌感染相关联，相信A组β-溶血性链球菌感染后产生的自身抗体与基底节的蛋白相互作用，从而触发强迫症^【7】。同样，Giedd等注意到，强迫症病人因A组β溶血性链球菌感染导致基底节肥大，可突然恶化强迫症状^【4】。基底节涉及代偿和学习^【4】，当过度激动时，可因不完美感而过度代偿，表现强迫性检查、强迫性仪式动作、强迫性清洗，可因过度学习引起强迫性穷思竭虑。

⒉皮质：⑴额叶皮质：强迫症的前额皮质DA能亢进^【4】，多动抽动综合征易引起强迫症状，其发病部位,也涉及额叶皮质；⑵扣带皮质前部：强迫症在激发症状后，功能成像一致显示，扣带皮质前部激活，给予抗强迫治疗后，这种激活开始下降，其下降程度与强迫减轻相平行^【6】。扣带皮质前部能检出错误，强迫症病人扣带皮质前部的活性亢进，能夸大检出的错误信号，成为强迫性疑虑的基础，驱使病人反复检查^【6】。扣带皮质前部能检出矛盾，强迫症病人的扣带皮质前部激活增强，当面临矛盾的两个方面时，需要抑制其中一个方面，这时病人就感到事物不完整或不正确，从而产生强迫观念^【6】。

三．抗DA 能药物

早期研究提示，抗精神病药只对共患抽动的强迫症病人有效，但最近研究显示，抗精神病药对伴和不伴抽动的难治性强迫症病人都有效^【8】。利培酮、喹硫平、奥氮平的抗强迫效应以及氯氮平的致强迫效应已为大家所熟知，这里略过不提，只讲其他不典型抗精神病药的抗强迫效应。

㈠齐拉西酮

⒈  病例报告有效：Iqlesias等（2006）报告1例严重强迫症病人，对各种抗抑郁药和抗精神病药（包括氯氮平）无效，由氯氮平换成齐拉西酮4周，Y-BOCS和临床大体印象评定量表（CGI-I）分显著改善，并一直维持这种改善^【9】。

⒉  总效果比喹硫平差：Savas等（2008）回顾性评价了9例服齐拉西酮强化高剂量SRI的强迫症病人，以及15例服喹硫平强化高剂量SRI的强迫症病人，治疗6个月发现，齐拉西酮组改善强迫的程度比喹硫平组弱（44%∶80%），提示齐拉西酮治疗难治性强迫症的效果比喹硫平差^【10】。

㈡阿立哌唑

⒈  强迫症：不同研究表明，强迫症成人加服阿立哌唑5～20mg/d，治疗10～12周，有效率30%～43%。Masi给39例SRIs治疗无效的青少年强迫症（14.6±1.1岁）加服阿立哌唑（12±3.4mg/d），随访6个月，有效率59%^【3】。

⒉  伴双相障碍的强迫症：这种病人的首要治疗目标是稳定心境，其次才考虑抗强迫，加服SRIs抗强迫则担心发躁狂，而加服阿立哌唑则两者都抗^【11】。Uguz（2010）报告3例双相障碍病人加服阿立哌唑治疗，改善伴发的强迫症，Y-BOCS平均改善57%^【11】。

⒊  伴精神分裂症的强迫症：Glick等给7例精神分裂症伴发强迫症病人单服阿立哌唑治疗， 6例有效（Y-BOCS改善≥35%），理想剂量15～25mg/d^[11]。

㈢帕利哌酮

Anqelucci等（2009）报告，1例精神分裂症伴发难治性强迫症病人用帕利哌酮治疗有效。但Paparriqopoulos等（2011）报告，1例精神分裂症病人服帕利哌酮反而引起强迫症状。

㈣氨磺必利

⒈  治疗难治性强迫症有效：Metin等（2003）收集20例SRIs难治性强迫症病人，用氨磺必利200mg/d强化SRIs治疗，按需渐增至目标剂量600mg/d，平均（325±106）mg/d，治疗12周时，Y-BOCS分比疗前显著降低（P=0.0001），最常见不良反应为体重增加（14例，70%），轻度镇静（13例，65%）和虚弱（7例，35%）。

⒉  引起强迫效应轻：不典型抗精神病药通过抗5-HT_2A受体引起强迫症状，处理方法：一是减量或停药；二是加服一种选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）；三是改服一种抗5-HT_2A受体较弱的抗精神病药，氨磺必利是选择性D₂和D₃受体拮抗剂，抗5-HT_2A受体水平最弱，致强迫效应最轻。Kim等（2009）报告1例精神分裂症病人，服利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮都引起强迫观念，换成氨磺必利后强迫改善^【12】。

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